Kostní metabolismus u idiopatických střevních zánětů 1

Overview

Idiopatické střevní záněty (IBD) zahrnují Crohnovu chorobu (CD), která je schopna ovlivnit celý gastrointestinální (GI) trakt, i když obvykle upřednostňuje ileokolickou a perianální lokalizaci, a ulcerózní kolitidu, která je omezena na tlusté střevo. Patofyziologie není zcela známa, ale předpokládá se, že je způsobena složitou souhrou střevní mikroflóry, dysregulací imunitního systému hostitele, genetickou citlivostí a faktory prostředí. Osteopenie a osteoporóza jsou považovány za extraintestinální projevy IBD. Osteoporóza je obvykle diagnostikována kostní denzitometrií. Včasné intervence při léčbě aktivních CD a preventivní léčebné postupy ke snížení nadměrného úbytku kostní hmoty mohou být prevencí dlouhodobých následků úbytku kostní hmoty, včetně zlomenin. Imunitní odpověď u IBD zahrnuje zvýšenou produkci různých prozánětlivých cytokinů, jako IL1β, TNFα, IL6 a IL1 z T-lymfocytů a makrofágů. Ty mají přímé i nepřímé účinky na obrat kostí. Vitamin D je důležitý při udržování pevnosti kostí, mineralizaci a prevenci zlomenin. Vitamin D se také podílí na řadě zánětlivých onemocnění, zejména astmatu, ateroskleróze a autoimunitních onemocněních.

Klíčová slova:

idiopatický střevní zánět – kostní minerální denzita (BDM) – osteoporóza – vitamín D

Idiopatické střevní záněty (IBD) zahrnují hlavně Crohnovu chorobu (CD), která je schopna ovlivnit celý gastrointestinální (GI) trakt, i když obvykle upřednostňuje ileokolickou a perianální lokalizaci, a ulcerózní kolitidu (UC), která je omezena na tlusté střevo. Postihuje přibližně 1,6 milionu lidí ve Spojených státech a 2,2 milionu v Evropě (1) s celosvětovým nárůstem výskytu a prevalence (2). Patofyziologie není zcela známa, ale předpokládá se, že je způsobena složitou souhrou střevní mikroflóry, dysregulací imunitního systému hostitele, genetickou citlivostí a faktory prostředí (3). Diagnóza je založena na kritériích endoskopických, bioptických, zobrazovacích a sérologických vyšetření (4). Četné studie ukazují, že pacienti s IBD, zejména s Crohnovou chorobou, mají zvýšené riziko osteoporózy a osteopenie. Některé odhady založené na populačních studiích naznačují, že osteoporóza se může vyskytnout u jednoho ze 7 pacientů s CD, zatímco osteopenie se může objevit až u 45%. Nic nevysvětluje, proč je IBD rizikovým faktorem pro osteoporózu (5). Integrita kosti trpí kumulativním dopadem více procesů včetně chronického zánětlivého procesu uvolňujícího cytokiny destruující kostní tkáň, nedostatku vitaminu D, malabsorpce vápníku a jiných živin a nepříznivých účinků mnoha léčiv, jako jsou glukokortikoidy (6). U kortikosteroidů je již řadu let známé, že mají silný vliv na metabolismus kostí. Studie prokázaly, že snížená hustota kostí a zvýšené riziko zlomenin se může objevit během několika měsíců po zahájení podávání steroidů. Dokonce i nízké dávkování prednisonu (5 mg denně) bylo spojeno se zvýšeným rizikem zlomenin. Rizikovým faktorem může být samotné zánětlivé onemocnění střev, zejména CD. Nízká hustota kostí byla zaznamenána u nově diagnostikovaných pacientů ještě předtím, než dostali kortikosteroidy. Předpokládá se, že zvýšené hladiny cirkulujících zánětlivých cytokinů mají negativní vliv na tvorbu a resorpci kostí (5).

Osteopenie a osteoporóza jsou považovány za extraintestinální projevy IBD (7). Odhaduje se, že relativní riziko zlomeniny u pacientů s IBD je o 40% vyšší než u běžné populace (8). Stále však neexistuje všeobecně uznávaný konsenzus ohledně nejlepší metody pro stanovení osteoporózy u pacientů s IBD. Podobně neexistuje žádná zavedená strategie prevence nebo léčby osteoporózy u pacientů s IBD (9). Obecně se má za to, že systémový zánět IBD vede ke ztrátě kostní hmoty stimulací aktivity osteoklastů (zvýšení kostní resorpce) a inhibici aktivity osteoblastů (snížení tvorby kostí) (10).

V současné době však není jasné, zda je za zvýšení rizika zlomenin a ztráty kostní minerální denzity (BMD) přímo zodpovědný střevní zánět (11) nebo zda jsou primárně odpovědné jiné faktory, které jsou obvykle pozorovány u IBD, včetně snížení tělesné hmotnosti, užívání kortikosteroidů a špatný příjem kalcia a/nebo vitaminu D (12). Výskyt snížené kostní minerální denzity u pacientů s IBD se v současné době odhaduje na 31–59% (13).

Osteoporóza je obvykle diagnostikována kostní denzitometrií (dual- -energy X-ray absorptiometry – DEXA), pomocí které zjistíme minerální hustotu kostí (BMD) (14). Výsledky BMD jsou vyjádřeny jako standardní odchylka (SD) nad nebo pod průměrnou hodnotou pro mladou dospělou populaci (T-skóre) nebo dle věku (Z-skóre) (15). Pacient se považuje za pacienta s osteoporózou, pokud je T-skóre v bederní páteři, kyčli nebo zápěstí pod -2,5, zatímco osteopenie je definována jako T-skóre mezi -1 a -2,5. DEXA je vhodnou neinvazivní metodou pro hodnocení osteoporózy, ale u těhotných žen je nevhodná pro vyšší riziko výskytu vrozených vad. Kromě BMD je však možné posoudit stav metabolismu kostí pomocí biochemických markerů. Kostní specifická alkalická fosfatáza (BAP) je markerem tvorby kostí (16), zatímco N-terminální telopeptid kolagenu typu I (NTx) je biochemickým markerem kostní resorpce (17). Dále bylo prokázáno, že podkarboxylovaný osteokalcin (undercarboxylated osteocalcin – ucOC) je citlivým biomarkerem nedostatku vitaminu K (18), zatímco koncentrace 1,25-(OH)2 D, který je aktivní formou vitaminu D, u pacientů s Crohnovou chorobou (CD) nepřímo korelovala s BMD (19). Úloha těchto markerů metabolismu kostí při udržování zdraví kostí u pacientů s IBD však není zcela objasněna. Zdá se, že osteoporóza u pacientů s CD je multifaktoriální proces. Větší riziko osteoporózy u CD než u UC může být způsobeno přítomností CD lézí tenkého střeva způsobujících malnutrici a zhoršenou absorpci vitaminu D nebo kalcia u pacientů s CD (20). Vliv kortikosteroidů na osteoporózu pozorovaný u pacientů s IBD je složitý. Zatímco některé studie ukázaly jasný vztah mezi celoživotní dávkou kortikosteroidů a poměrem vertebrálních fraktur nebo nízkou BMD (21), jiné studie naznačují, že BMD s léčbou kortikosteroidy nesouvisí (22).

Včasné intervence při léčbě aktivních CD a preventivní léčebné postupy ke snížení nadměrného úbytku kostní hmoty mohou být prevencí dlouhodobých následků úbytku kostní hmoty, včetně zlomenin (23). Nedávná metaanalýza ukazuje, že bisfosfonáty jsou účinné pro léčbu pacientů s IBD s nízkým BMD a snižují riziko vertebrálních fraktur (24). Rizikové faktory pro sníženou kostní hmotu obecně zahrnují genetické faktory vedoucí k nízké vrcholné kostní hmotě, nízký body mass index (BMI), hypogonadismus, další hormonální faktory, imobilitu a kouření. U IBD se předpokládá, že k nadměrnému úbytku kostní hmoty přispívají další faktory – malabsorpce a deficit vitaminu D, resekce (terminálního) ilea, poruchy homeostázy vápníku, užívání léků, zejména glukokortikoidů, ale především probíhající chronický (střevní) zánět (25).

Nízká minerální denzita kostní hmoty nekoreluje přesně s rizikem zlomenin, proto je důležité určit, zda pacienti s IBD mají zvýšené riziko zlomenin. Většina studií hodnotících riziko zlomenin u IBD naznačuje, že u pacientů s IBD je pravděpodobnost vzniku osteoporotické fraktury (kyčle, páteře, zápěstí nebo žeber) o 15–45% vyšší než u běžné populace. Ve většině – ale ne ve všech – studiích se riziko zlomenin zdá být u CD mírně vyšší. Je zajímavé poznamenat, že menší studie (tj. několik set pacientů) neprokázaly zvýšené riziko zlomenin, zatímco větší studie (tj. několik tisíc pacientů) ano. Pacienti s IBD, kteří jsou nejvíce ohroženi zlomeninou, jsou postmenopauzální ženy, pacienti s nízkým BMI a pacienti užívající steroidy. Směrnice několika gastroenterologických společností doporučují, aby bylo prováděno skenování kostní denzitometrie (DXA) u pacientů s IBD s jedním nebo více z následujících rizikových faktorů: starší než 60 let; nízké BMI; kouření v anamnéze; postmenopauza; léčba steroidy po dobu nejméně 3 měsíců; opakované pulzy steroidů; a dřívější zlomeniny (5).

Prevalence osteoporózy u pacientů s IBD lze definovat buď procentem pacientů s nízkou kostní hmotou, nebo frekvencí zlomenin. Epidemiologické studie lze obtížně shrnout z důvodu variabilních charakteristik pacientů, včetně doby trvání a závažnosti onemocnění a vystavení účinkům léků. Riziko kostního onemocnění ve většině případů koreluje s aktivitou onemocnění, věkem, dobou trvání onemocnění, dřívější resekcí střev a dávkou GCS terapie (26).

Imunitní odpověď u IBD zahrnuje zvýšenou produkci různých prozánětlivých cytokinů, jako IL1β, TNFα, IL6 a IL1 z T-lymfocytů a makrofágů. Ty mají přímé i nepřímé účinky na obrat kostí (27). Jedním z důkazů je, že samotný stav nemoci, a to nejen chronické účinky malabsorpce nebo terapie, je natolik závažný, že osteoporóza může představovat problém u dětí s CD, dokonce ještě před zahájením léčby (28). Pacienti se symptomy trvajícími déle než 6 měsíců mají nižší kostní hustotu než kontrolní skupina stejného věku. Prozánětlivé cytokiny mají komplexní účinky na kosti. TNFα inhibuje diferenciaci osteoblastů z pluripotentních progenitorových buněk a inhibuje expresi kritického transkripčního faktoru nezbytného pro diferenciaci osteoblastů (29). TNFα také indukuje diferenciaci osteoklastů a zvyšuje osteoklastickou kostní resorpci (30). Zralé osteoklasty jsou buňky s relativně krátkým životem, ale TNFα dramaticky zvyšuje jejich dobu přežití a chrání je před apoptózou (31).

TNFα a IL1β přispívají ke kostní resorpci (32). TNFα a IL1β senzitizují osteoblasty k apoptóze, což snižuje tvorbu kostní hmoty (33). Konečně TNFα inhibuje působení 1,25 (OH) vitaminu D aktivací jaderného inhibitoru, který antagonizuje účinek vitaminu D (34). Naopak bylo prokázáno, že IL12 a IL18 inhibují tvorbu osteoklastů (35). I když lokální produkce cytokinů má největší vliv na metabolismus kostí, systémové IL12 a IL18 mohou také chránit před negativní rovnováhou kostí. Exprese IL18 je zvýšena u pacientů s CD (36). TGFβ má pozitivní i negativní účinky na diferenciaci osteoklastů (37).

Zvýšil se význam řady cytokinů, zejména těch, které jsou součástí systému osteoprotegerin (OPG) – s-RANKL, který může být modulován IL13, IL4, IL17 a IL1β (38). Zdá se tedy, že neustálá aktivace kaskády zánětlivých procesů může mít přímý vliv na funkce buněk regulujících metabolismus kostí. Studie v této oblasti však stále chybějí a výsledky některých předchozích analýz jsou nekonzistentní. Kromě toho, co se týče studií týkajících se cytokinového pozadí poruch BMD u IBD, důležitým aspektem, který je třeba vzít v úvahu, je charakteristika a zvláštnosti dané populace. V tomto bodě je třeba zdůraznit, že analýz zaměřených na obyvatele střední a východní Evropy je málo. Celková prevalence osteopenie a osteoporózy u pacientů s IBD se podle různých autorů liší v rozmezí 22–77% a 5–41% (39). Co je důležité z praktického hlediska, četnost změn BMD se zvyšuje při déletrvajícím onemocnění CD a u pacientů častěji hospitalizovaných. Z molekulárního hlediska jsou za klíčové procesy podporující metabolické poruchy kostí považovány abnormality v koncentraci jednotlivých prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů, zejména cytokinů zapojených do regulace dráhy RANKL/ RANK/OPG (40). RANKL (receptorový aktivátor ligandu jaderného faktoru κB) je protein, který se podílí na metabolismu kostí, aktivuje osteoklasty patřící do rodiny TNF. OPG je na druhé straně protein z rodiny receptorů TNF. OPG se váže s RANKL, působí jako jeho solubilní receptor, čímž zabraňuje další vazbě RANKL s RANK. Tímto způsobem je inhibováno zrání osteoklastů. Exprese genu OPG je zvýšena jednotlivými cytokiny (TNFα, IL1a, IL18, TNFβ), kostními morfogenetickými proteiny, 17β-estradiolem a mechanickým stresem kostí a je redukována léky (glukokortikoidy, imunosupresiva), parathormonem (PTH), prostaglandinem PGE2 a růstovým faktorem fibroblastů (FGF) (41).

Systémové zvýšení cirkulujících prozánětlivých cytokinů probíhá i u IBD (42), zejména během relapsů. Ačkoli IL10 byl původně popsán jako protizánětlivý cytokin, nedávné studie ukázaly, že jeho imunomodulační účinky jsou komplexní a závislé na tkáni a závislé na kontextu (43). Protože IL10 inhibuje osteoklastogenezi (44), předpokládá se, že zvýšený sérový IL10 může být kompenzační mechanismus, aby se zabránilo nadměrné resorpci kosti. Dalším navrženým mechanismem pro zvýšení kostní resorpce u IBD jsou změny aktivátoru receptoru ligandu jaderného faktoru κB (RANKL) a osteoprotegerinu (OPG); oba jsou posledním regulačním krokem při osteoklastogenezi. Je zajímavé, že koncentrace OPG na rozdíl od koncentrace RANKL jsou v séru pacientů s IBD zvýšeny a nepřímo korelují s nízkým BMD (41). Výzkum za poslední desetiletí ukázal, jak osteocyty, kostní buňky vložené do kostní matrix, jsou kritickými regulátory faktorů uvolňujících kostní metabolismus ovlivňujících vývoj a působení osteoblastů i osteoklastů (45). Sklerostin, protein osteocytu, který inhibuje signální dráhu Wnt/β-kateninu v osteoblastech, je upregulován TNFα (46), což naznačuje potenciálně významnou vazbu mezi zánětem a funkcí osteocytů.

U aktivních pacientů s IBD jsou běžné nutriční nedostatky. Na zhoršení kostního onemocnění u IBD se podílejí 3 specifické živiny: vápník, vitamin D a vitamin K. Dále sem můžeme zařadit fosfor, hořčík a dokonce i celkový příjem proteinů (47). K udržení normálního zdraví kostí je potřeba adekvátního příjmu a vstřebávání vápníku a fosforu ve stravě. Změny v příjmu nebo absorpci mohou vést k minerálním deficitům a sekundárním hormonálním reakcím, jako sekundární hyperparatyreóza a zvýšená kostní ztráta. Pacienti s IBD mohou mít nižší příjem mléčných potravin z důvodu laktózové intolerance (48). Snížení absorpce vápníku může být způsobeno nedostatkem vitaminu D, abnormalitami sliznice nebo z důvodu krátkého střeva po předchozí chirurgické operaci. Mohou se objevit dva procesy: pasivní absorpce, která je důležitější při vysokém příjmu vápníku ve stravě, a aktivní proces závislý na vitaminu D, který je významnější u sníženého příjmu. Aktivní transport vápníku probíhá většinou proximálně, v duodenu a proximálním jejunu. Pasivní difuze paracelulární cestou probíhá v celém tenkém střevě. Tato anatomická lokalizace může pomoci vysvětlit interindividuální variabilitu absorpce vápníku závisící na příjmu vápníku, stavu vitaminu D a lokalizaci onemocnění (26).

Sérové hladiny fosforu jsou obvykle u pacientů s IBD v normě. Novější porozumění roli FGF-23 na absorpci fosforu ve střevě, renální regulace zacházení s fosforem a produkce 1,25 (OH)2 D může umožnit sofistikovanější analýzu vlivu fosforu na zdraví kostí u pacientů s IBD (49).

Vitamin K zahrnující skupinu sloučenin včetně fylochinonu (vitamin K1) a menachinonu (vitamin K2) je potřebný k odpovídající γ-karboxylaci cílových proteinů, nazývané Gla proteiny (50). Nejznámější jsou faktory srážení, ale kost obsahuje 3 potenciální cíle vitaminu K: osteokalcin, matrix Gla proteinu a periostin. Osteokalcin, který je produkován osteoblasty, je prostudován nejlépe. γ-karboxylace osteokalcinu zlepšuje mineralizaci kosti. U pacientů s CD byla zaznamenána nízká hladina vitaminu K a zvýšená hladina subkarboxylovaného osteokalcinu (51). Nedostatek vitaminu K může být způsoben malabsorpcí nebo v důsledku změny střevní flóry. Existuje několik prospektivních studií vlivu suplementace vitaminu K na kostní denzitě (BMD) nebo riziku zlomenin (52), ale neexistují žádné publikované kontrolované studie u pacientů s IBD.

Léky běžně používané u gastroenterologických pacientů, které mohou ovlivnit zdraví kostí, jsou GCS a inhibitory protonové pumpy (53). GCS má mnoho účinků, přímých i nepřímých, na zdraví kostí (54). Nejdůležitějším se zdá být přímý účinek na remodelaci kostí zvýšením RANKL a snížením OPG (55). To lze pozorovat i při nízkých dávkách (< 10 mg prednisonu za den), což vede k akcelerované osteoklastické aktivitě, která je dále zvyšována supresí osteoblastů s následnou celkovou ztrátou kostní denzitou (26). Navíc kortikoidy inhibují absorpci vápníku ze střeva, zvyšují vylučování vápníku močí, což má za následek zvýšení hladiny parathormonu. Glukokortikoidy také mohou snižovat sekreci hypofyzárních gonadotropinů a pohlavních hormonů, čímž podporují kostní resorpci (56). Vyšší dávka a delší trvání užívání GCS zvyšuje riziko úbytku kostní hmoty a zlomenin. Dobrou zprávou je, že omezení GCS na maximálně 3 měsíce může umožnit obnovu hustoty kostí do normálu. Delší užívání vede k ireverzibilnímu úbytku kostí.

Nedávné studie poukázaly na asociaci mezi použitím inhibitorů protonové pumpy a zlomeninami kyčle. I když ne všechny studie ukazují jasné spojení (57), většina důkazů ukazuje mírné zvýšení prevalence osteoporózy a zlomenin u dlouhodobých uživatelů inhibitorů protonové pumpy (58). Běžně předpokládaný mechanismus, tedy snížená absorpce vápníku v důsledku nedostatečné tvorby žaludeční kyseliny, pravděpodobně není správný (59) a mechanismus tak zůstává nejasný.

Zdá se, že anti-TNF zlepšuje BMD u pacientů s IBD jak přímým příznivým účinkem na kostní metabolismus, tak zlepšením základního zánětlivého procesu ve střevě. Je potřeba určit, zda jiné přípravky biologické léčby, které jsou nyní k dispozici pro léčbu IBD, jako je vedolizumab nebo ustekinumab, mají nějaký vliv na metabolismus kostí (60).

Práce byla podpořena grantem LF OU SGS02/LF/2018-2019

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

MUDr. Tomáš Kupka, Ph.D.,

tomas.kupka@fno.cz

Oddělení gastroenterologie Interní kliniky LF OU a FN

Tř. 17. listopadu 1 790,

708 52 Ostrava-Poruba

Cit. zkr: Vnitř Lék 2020; 66(7): e3–e7

Článek přijat redakcí: 7. 12. 2019

Článek přijat po recenzích k publikaci: 12. 1. 2020