Analoga amylinu, inhibitory α-glukosidáz a trávicí systém v regulaci homeostázy

Overview

Trávicí trakt se významně podílí na homeostáze glukózy. Důležitá je skutečnost, že buňky trávicího traktu jsou také místem produkce řady regulačních peptidů. Jejich využití v terapii diabetu je zkoumáno již řadu let. V práci je věnována pozornost syntetickému analogu lidského hormonu amylinu, jehož sekrece probíhá současně se sekrecí inzulinu. Syntetický analog pramlintid je používán v terapii DM1T i DM2T. Stejně tak byla již před lety do klinické praxe uvedena skupina inhibitorů střevních α-glukosidáz – u nás akarbóza. Oba léky mají společné hypoglykemizující účinky, ale především ovlivňují postprandiální hyperglykemii, stejně jako další antidiabetika této velké skupiny ovlivňující PPG, jako jsou inkretinová mimetika, DPP-4 aj. Jak pramlintid, tak akarbóza mají výhradní použití v terapii postprandiální glykemie.

Klíčová slova:
analoga amylinu – pramlintid – inhibitory α-glukosidáz – akarbóza – miglitol

Úvod

Regulace příjmu potravy a nutričního stavu organizmu je komplexní děj, který se odehrává na úrovni několika orgánových systémů. Orgány trávicího systému hrají významnou roli v kontrole energetické homeostázy. Enterický nervový systém je propojen prostřednictvím parasympatických i sympatických vláken se základním centrem nervové regulace hypotalamem, kde se nachází jak centrum hladu, tak centrum sytosti. Mezi hypotalamickým centrem a ostatními oblastmi centrálního nervového systému je vzájemné propojení. Celý systém je pak ovlivňován především neuronální produkcí jak orexigenních, tak anorexigenních peptidů. Prostřednictvím nervus vagus je ovládána vegetativní složka trávicího traktu, zejména motilita a sekrece. Zažívací systém reaguje mnoha způsoby na příjem potravy, na mechanické i chemické stimuly ze střevního lumen a parakrinně i na lokální regulační hormony [1].

Příjem potravy a nutriční stav organizmu je regulován několika systémy:

• centrálním nervovým systémem (CNS),
• gastrointestinálním traktem (GIT),
• tukovou tkání.

Základním centrem je hypotalamus:

• centrum hladu,
• centrum sytosti.

Neurony produkují orexigenní a anorexigenní peptidy. Do regulací je zapojena také štítná žláza, kosterní svaly a gonády [2].

Z hlediska příjmu potravy můžeme odlišit skupinu peptidů, které způsobují zvýšení příjmu potravy – orexigenních, a skupinu peptidů, které reagují na příjem potravy opačným způsobem – anorexigenních. V hypotalamu se nacházejí jak orexigenní hormony – neuropeptid Y, orexiny, melanin-koncentrující hormon aj., tak anorexigenní hormony, proopiomelanokortin a další [1,3].

Jedním z přelomových objevů na cestě za pochopením funkcí metabolizmu byl význam hormonů tukové tkáně. Prvním objevem byla identifikace leptinu jako hormonu produkovaného prakticky výlučně adipocyty. A to postupně vedlo k poznání, že tuková tkáň je velmi aktivním endokrinním orgánem, který se prostřednictvím svých hormonů zásadním způsobem podílí na metabolických regulacích [4]. Adipocyty produkují řadu hormonálně aktivních látek, které se podílejí na regulaci hmotnosti a regulaci příjmu potravin. Cytokiny tukové tkáně se ale účastní i řady imunologických a dalších procesů. Na regulaci tělesné hmotnosti se podílí leptin, na inzulinové rezistenci především adiponektin a rezistin.

Gastrointestinální trakt se na regulaci příjmu potravy a nutričním stavu podílí především produkcí anorexigenních regulačních hormonů, které zpětně ovlivňují hypotalamická centra prostřednictvím cirkulace a vagových zakončení. Jedná se především o cholecystokinin (CCK), glukagon-like peptid 1 (GLP-1), bombesin, peptid YY, obestatin, glukózo-dependentní inzulinotropní peptid (GIP). Jediným orexigenním peptidem tvořeným v trávicím traktu je ghrelin, který má mimo jiné také pankreatické funkce a ovlivňuje metabolizmus glukózy [3,5].

Nutričně regulační funkce endokrinního pankreatu a produkce hormonů ovlivňujících glukózový metabolizmus jsou léta v centru zájmu diabetologického výzkumu. Není nutné zde rozebírat funkce inzulinu. Významný pokrok však nastal ve výzkumu pankreatického polypeptidu – PP, který snižuje příjem potravy i tělesnou hmotnost [6]. Největší pozornost z hlediska praktického si však zaslouží amylin, který je tvořen spolu s inzulinem v β buňkách pan­kreatu. Počet všech zmíněných hormonů i význam jejich role v metabolizmu neustále vzrůstá.

Amylin

Amylin (IAPP – islet amyloid polypeptide) je polypeptidový hormon složený z 37 aminokyselinových zbytků. Poprvé byl izolován v roce 1987 z pankreatu diabetiků 2. typu, následně byl prokázán i v plicní tkáni, endokrinních buňkách žaludku a střeva, v řadě struktur CNS včetně hypotalamu. Je strukturálně příbuzný s calcitonin gene-related peptidem (CGRP), kalcitoninem a adrenomedulinem [7,8].

Amylin a inzulin jsou společně tvořeny v sekrečních granulech pan­kreatických β buněk, jsou společně vylučovány do cirkulace a mají obdobný denní profil plazmatických hladin. Sekreční poměr inzulin : amylin se komparativně nemění, ale dlouhodobá hyperglykemie může vést k preferenční indukci syntézy amylinu nad inzulinem. Během stárnutí lidského organizmu dochází postupně k paralelnímu snižování sekrece amylinu a inzulinu [1,9]. Nemocní s diabetem 2. typu, ale i nemocní s 1. typem diabetu, jsou nejen inzulinodeficientní, ale také amylinodeficientní [10].

Amylin je z organizmu odstraňován především proteolytickou degradací a ledvinami. Amylin působí jako agonista na receptorech pro CGRP, kalcitonin a adrenomedulin, které jsou vázány na G-protein a působí prostřednictvím zvýšení koncentrace cAMP [7].

Amylin u DM1T zcela chybí, stejně jako u něj nacházíme absolutní deficienci inzulinu na základně destrukcí β buněk pankreatu. U diabetiků 2. typu zjišťujeme sníženou sekreci jak inzulinu, tak amylinu úměrně k progresivní dysfunkci, resp. pokračující apoptóze β buněk pankreatu [11,12].

Homeostáza glukózy je udržována multifaktoriálním systémem, ve kterém hrají klíčovou roli pankreatické a intestinální hormony, především inzulin, glukagon, amylin a GLP-1 [13]. Glukagon, který vzniká z prekurzoru – proglukagonu – v α buňkách pan­kreatických ostrůvků, působí primárně v játrech, kde podporuje glykogenolýzu a glukoneogenezi s následným zvýšením endogenní produkce glukózy. Amylin se podílí na inhibici jídlem stimulované glukagonové sekrece a bylo prokázáno, že amylin a jeho agonisté redukují velikost sekrece glukagonu po podání aminokyselin až o 70 %. Inzulin i amylin jsou secernovány po příjmu potravy β buňkou. Po přijetí potravy inzulin suprimuje produkci hepatální glukózy, zvyšuje odsun do všech tkání metabolizujících glukózu, především do svalové tkáně (70–90 %), a rovněž zvyšuje inzulinem stimulovanou utilizaci glukózy [13–15].

Amylin ovlivňuje odsun glukózy do tkání 3 mechanizmy:

• amylin je synergistickým partnerem inzulinu a synchronně s inzulinem snižuje glykemii, nejúčinněji v postprandiálním období. Zpomaluje gastrické vyprazdňování a inhibuje sekreci žaludeční kyseliny, pankreatických enzymů i žluče.
• suprimuje postprandiální sekreci glukagonu, což vede k potlačení exacerbace postprandiální hyperglykemie.
• kromě toho, že reguluje vyprazdňování žaludku, snižuje i apetit, a tedy, obdobně jako GLP-1, snižuje i příjem potravy [16].

Všechny tyto účinky amylinu jsou většinou zprostředkovány přes glukózosenzitivní část mozkového kmene hypotalamu a mohou být během hypoglykemie potlačeny. Amylin je amidový peptid, a tím se vysvětluje jako u jiných neuropeptidů jeho anorektický efekt. Amylin, nejen prostřednictvím CNS, inhibuje příjem potravy, ale snižuje i motorickou aktivitu gastrointestinálního traktu, pravděpodobně vlivem na metabolizmus serotoninu [17]. Intraperitoneálně podaný amylin snižuje příjem potravy o 60 %. Tento efekt je částečně blokován antagonisty dopaminového receptoru typu 2 [1].

Amylin je z organizmu odstraňován proteolytickou degradací a ledvinami. Poločas endogenního amylinu u experimentálních zvířat je kolem 13 min, pramlintidu u lidí přibližně 20–45 min [18].

Pro klinické používání však lidský amylin nebylo možno uplatnit vzhledem k jeho nepříznivým vlastnostem, obtížné rozpustnosti, nestabilitě roztoku a jeho velké tendenci k agregaci a adhezi. Pokud jde o zmíněné vlastnosti, byla však snaha vyvinout syntetická analoga lidského amylinu, která by mohla rozšířit paletu léčebných možností u diabetiků [19] (obr. 1).

Pramlintid – analog amylinu

Záměnou dvou serinových a jednoho alaninového zbytku v pozicích 25, 28 a 29 za 3 prolinové zbytky byl vyvinut syntetický analog – pramlintid, který má obdobné vlastnosti jako endogenní amylin, postrádá nevýhody a po interakci s jeho receptorem si zachovává vlastnosti amylinu, které jsou pro léčbu diabetu výhodné. Pramlintid byl v roce 2006 povolen k léčebnému užívání v USA [20].

Pramlintid reguluje hladinu glukózy v krvi řadou mechanizmů:

• potlačuje sekreci glukagonu,
• moduluje žaludeční funkce (vy-prazdňování),
• snižuje absorpci sacharidů,
• zvyšuje pocit nasycení (snižuje příjem potravy),
• vede k redukci hmotnosti (má potenciál antiobezitika),
• snižuje hladiny PPG (redukuje dávky inzulinu),
• snižuje hepatální produkci glukózy – snižuje ranní glykemii.

Tyto vlastnosti mají pozitivní vliv na kompenzaci diabetu 1. i 2. typu, jak bylo prokázáno řadou studií [21].

Nevýhodou je injekční podávání pramlintidu.

Indikace pramlintidu:

• adjuvantní terapie DM1T i DM2T,
• korekce PPG při terapii inzulinem,
• redukce hmotnosti.

Pramlintid, pokud je podáván dlouhodobě, snižuje HbA_1c o 0,5–0,7 %. Nevede k hmotnostnímu přírůstku, u diabetiků 2. typu je naopak spojen s hmotnostní redukcí o 1–1,5 kg za 6 měsíců [22].

Pramlintid je běžně připraven k použití v předem naplněných aplikátorech pro diabetiky 1. typu po 60 μg v jednotlivé dávce, pro diabetiky 2. typu v aplikátorech v jednotlivé dávce 120 μg. Podává se odděleně s inzulinem, aplikuje se rovněž do jiného místa. Před započetím terapie pramlintidem má být pacient podrobně edukován.

Jeho používání je povoleno pouze v kombinační léčbě s krátce působícím inzulinem nebo krátce působícími inzuliny [22,23]. Při současném podávání pramlintidu s inzulinem je nutno věnovat zvláštní pozornost hypoglykemii indukované inzulinem a dodržovat doporučená schémata dávkování pramlintidu i redukci dávky inzulinu (tab. 1).

Vedlejší účinky: Po zahájení léčby pramlintidem se běžně objevuje nauzea, zvracení či nechutenství. Nauzea obvykle mizí po 6–8 týdnech terapie pramlintidem. Zvláštní pozornost je nutno věnovat hypoglykemii, zvláště při současně podávaném inzulinu. Je nutno dodržovat doporučená schémata dávkování pramlintidu i redukci dávky inzulinu při současném podávání pramlintidu s inzulinem [22].

Kontraindikace pramlintidu jsou hypersenzitivita na amylin-metakresol, diabetická gastroparéza, syndrom poruchy vnímání hypoglykemie (tzv. hypo­glycemia unawarness) nebo vyvíjející se příznaky anorexie.

Ve vývoji jsou i jiné preparáty, které jsou zkoušeny v kombinaci s pramlintidem, např. kombinace pramlintidu a analogu lidského leptinu nebo léku, který je zkoušen u obézních diabetiků – davalintide, vyvinutého jako amylinmimetikum.

Agonista amylinu (pramlintid) je v USA již řadu let používán jako pramlintide acetate (SYMLIN) – Amylin Pharma­ceuticals, v diabetologické praxi k léčbě diabetu 1. i 2. typu a dle citovaných pramenů přináší výhodné rozšíření možností terapie diabetu [24,25].

Inhibitory střevních α-glukosidáz

Inhibitory α-glukosidázy (akarbóza, miglitol, volglibóza, quar a další) zpomalují štěpení sacharidů, snižují množství vstřebaných monosacharidů (glukózy) a prodlužují dobu jejich absorpce. U nás máme zkušenosti především s akarbózou, s miglitolem (na některých pracovištích) a s quarem, který se v terapii diabetu 2. typu používá jen výjimečně [26,27].

Akarbóza

Mechanizmus účinku: Akarbóza je strukturou pseudotetrasacharid, který je reverzibilním inhibitorem enzymů α-glukosidáz. Akarbóza se po podání nevstřebává, váže se však dočasně na enzymy α-glukosidázy. Vzhledem k odlišné struktuře nepodléhá na rozdíl od sacharidů enzymatickému působení a díky své vyšší afinitě ke střevním glukosidázám blokuje navazování polysacharidů z potravy a ty odcházejí pak dále střevním lumen. Vstřebání čisté glukózy jako monosacharidu akarbóza neovlivňuje [28]. Výsledkem kompetitivní inhibice α-glukosidáz (amylázy, sacharázy, maltózy) v epitelu tenkého střeva, která štěpí polysacharidy (škrob, maltodextriny) i disacharidy na monosacharidy, je zpomalené štěpení sacharidů, snížené množství vstřebané glukózy i prodloužená doba absorpce, což vede ke snížení postprandiální hyperglykemie i ke snížení glukózou indukované sekrece inzulinu. Účinek akarbózy závisí na podání léku spolu s jídlem obsahujícím komplexní sacharidy. Akarbóza tak ovlivňuje primárně glykemii po jídle, fluktuaci glykemie po jídle, příznivě ovlivňuje hmotnost nemocného a vede ke snížení inzulinové rezistence, což se projevuje i v redukci incidence kardiovaskulárních komplikací u DM2T. Popsány jsou i příznivé účinky na diabetickou dyslipidemii a snížení jak systolického, tak diastolického krevního tlaku. Studie s akarbózou také ukázaly, že terapie akarbózou může být slibnou terapeutickou strategií ke snížení rizika rozvoje diabetu 2. typu [29–32] (obr. 2).

Farmakokinetika: Akarbóza nepůsobí systémově, nevstřebává se, metabolizuje se střevní bakteriální flórou, vylučuje se stolicí a jen malá část jejích degradačních produktů je vylučována močí. Poločas akarbózy je kolem 2 hod, a musí být tedy užívána před všemi hlavními denními jídly, obvykle 3krát denně. Tím také odpadají jakékoli nepříznivé účinky z akumulace léků [33,34].

Indikace: Akarbóza je podávána při diabetu 2. typu léčeným dietou či perorálními antidiabetiky, se kterými lze akarbózu dobře kombinovat. Stejně tak lze akarbózu kombinovat s léčbou inzulinem, a to i u diabetiků bez vlastní sekrece inzulinu. Opatrnosti je třeba při kombinaci s metforminem, kdy hrozí vyšší riziko gastrointestinálních nežádoucích účinků [20,35,36].

Indikace akarbózy:

• kontrola hyperglykemie po jídle a omezení glukotoxicity,
• zvýšení citlivosti na inzulin,
• nízké riziko hypoglykemie,
• zlepšení lipidového profilu,
• snížení hmotnosti,
• snížení kardiovaskulárního rizika diabetika,
• vhodná do kombinační terapie (komplementární účinek, nízká toxicita).

Nežádoucí účinky: Místem působení je zažívací trakt – tenké střevo – a někdy je třeba snížit dávku nebo přerušit léčbu, protože nemocní udávají přechodné zažívací potíže – nadýmání, bolesti břicha, flatulenci a průjmy. Většina těchto potíží se však objevuje při zahájení terapie, proto je nutno začít nižším dávkováním akarbózy, nebo se objevují jenom přechodně a odeznívají, pokud se omezí dieta s vyšším obsahem sacharidů. Důvodem potíží je osmotické působení nenatrávených sacharidů ve střevě a jejich bakteriální rozklad. Řidší stolice je stejně tak způsobena osmotickými vlivy nebo zvýšenou bakteriální fermentací. Zde je nutno připomenout, že pokud není akarbóza užívána v kombinaci s jinými antidiabetiky způsobujícími hypoglykemii, tak k ní nedochází. Ale pokud se při kombinační léčbě vyskytuje, je nutno použít v léčbě hypoglykemie výhradně glukózu, např. glukopur, nebo alternativně podat glukózu i.v. V terapii hypoglykemie nelze použít akarbózu sacharózy, tj. řepného nebo třtinového cukru (běžný kostkový cukr) [37,38].

Kontraindikacemi podávání inhibitorů α-glukosidázy – akarbózy – jsou především střevní onemocnění, gastrointestinální onemocnění a gastroparéza. Dalšími kontraindikacemi jsou závažná jaterní a ledvinová onemocnění a alergická reakce.

Interakce: Účinnost akarbózy mohou ovlivnit střevní absorbencia a různé enzymatické přípravky nebo substituční léčba digestivy [34].

Dávkování: Dávkování akarbózy záleží na toleranci nemocného a obecně je přijímáno, že se má začít nízkými dávkami při hlavních jídlech, což závisí na stravovacím režimu nemocného. Počáteční dávkování je 50 mg 2–4krát denně podle stravovacích zvyklostí, obvykle 50 mg 3krát denně. Po 4–8 týdnech je při dobré snášenlivosti možné dávku zvyšovat na 3krát 100 mg denně – tablety se podávají 15 min před jídlem, ale mohou se podávat i s prvními sousty hlavního jídla. Při dobré snášenlivosti je možné dávku zvyšovat až na 3krát 300 mg denně. V ČR je registrován přípravek Glucobay firmy Bayer, 50 a 100 mg [38] (obr. 3).

Klinické studie: Pozitivní vliv na snížení glykemií byl prokázán ve všech studiích posledních let. Průměrné snížení glykemie nalačno bylo 1,1 mmol/ l, (1,4–0,9), postprandiální hyperglykemie byly redukovány o 2,3 mmol/ l (2,7–0,9) a došlo ke snížení hladin HbA_1c v průměru o 0,8 %. V některých z těchto studií byla prokázána nižší hladina inzulinu v krvi nalačno i postprandiálně [39,40]. Ve všech pracích bylo také prokázáno snížení postprandiálních hladin glykemie. Postpran­diální glykemie je přitom podstatně více ovlivněna než glykemie nalačno [41]. Akarbóza byla v řadě studií kombinována se všemi skupinami perorálních antidiabetik i s inzulinem. Poten­cia­ce účinku byla prokázána ve studiích se sulfonylureou [42]. Snížení variability glykemií bylo prokázáno s glipizidem [43]. Významně pozitivních výsledků bylo dosaženo s repaglinidem [44] i s inzulinem (kombinace akarbózy s glarginem) [45] (obr. 4).

Kardiovaskulární riziko bylo sledováno již v prvních studiích s akarbózou a pozitivní výsledky vedoucí k redukci rizika kardiovaskulárních komplikací jsou vysvětlovány především snížením postprandiální hyperglykemie a snížením fluktuace glykemií při léčbě aka­rbózou [45,46]. Ovlivněny jsou pozitivně i známky zánětu při léčbě akarbózou, které přispívají k vyššímu výskytu kardiovaskulárních komplikací [47].

Také zlepšení inzulinové rezistence i dysfunkce β-buněk byly v některých studiích popsány [48] (obr. 5).

Ve studii STOP – NIDDM 2002 [49], která byla zaměřena na prevenci diabetu u vysoce rizikových pacientů s poruchou glukózové tolerance, vedla akarbóza ke snížení rizika přechodu do manifestního diabetu o 25 %. Analýzou post hoc se zjistilo neočekávané snížení relativního rizika kardiovaskulárních komplikací o 49 %. Taktéž bylo sníženo relativní riziko infarktu myokardu, a dokonce zmenšení velikosti srdečního infarktu [50]. Průměrné snížení HbA_1c bylo v těchto studiích o 0,57 % a postprandiální glykemie ve 2. hodině průměrně poklesla o 26 %.

Při studiu prediktorů aterosklerózy – hladiny lipoproteinové lipázy nebo tloušťky intima-media – ale i jiných rizik rozvoje aterosklerózy – snížení obezity nebo steatózy – bylo po terapii akarbózou popsáno snížení rizika rozvoje akcelerace aterosklerózy [51].

Na základě dlouhodobých výsledků klinických studií, podpořených výsledky terapií v praxi, lze považovat akarbózu za účinné a bezpečné antidia­betikum, se kterým máme také u nás velmi dobré zkušenosti. Dlouhodobé užívání akarbózy je bez závažnějších komplikací a vedlejších účinků a nevykazuje slábnutí hypoglykemického vlivu. Léky ze skupiny inhibitorů α-glukosidáz jsou stále nezastupitelnou skupinou léků v terapii i prevenci diabetu 2. typu.

Závěr

Trávicí systém významně ovlivňuje homeostázu glukózy a na nutričním stavu organizmu se podílí také velká řada regulačních hormonů. Využití těchto potenciálních terapeutických možností je věnováno v posledních letech mnoho úsilí. V terapii diabetu i v běžné klinické praxi je z této skupiny regulačních hormonů ovlivňujících homeostázu glukózy věnována zvláštní pozornost analogu lidského hormonu amylinu. Amylin je produkován β buňkami pankreatu a jeho sekrece probíhá současně se sekrecí inzulinu. Amylin snižuje, podobně jako inzulin, hladinu krevního cukru a v tomto smyslu je jeho působení synergické s inzulinem. Syntetický analog pramlintid je používán v terapii DM1T i DM2T. Dále je věnována pozornost inhibitorům střevních α-glukosidáz , které byly uvedeny do terapie dia­betu již před lety. Inhibitory střevních α-glukosidáz – např. akarbóza – zpomalují štěpení sacharidů, snižují množství vstřebaných monosacharidů a prodlužují jejich absorpci. Akarbóza byla použita také v prevenci diabetu 2. typu a jsou známy i příznivé výsledky v souvislosti s kardiovaskulárním rizikem. Oba léky, jak pramlintid, tak akarbóza, jsou hypoglykemizující léky, po jejich užívání dochází k významnému snížení HbA_1c a oba mají i další příznivé účinky. Především však patří pramlintid i akarbóza mezi léky ovlivňující postprandiální glykemii, tzn. mezi léky, jako jsou inkretinová mimetika, inhibitory DPP-4, glinidy a další. Oba však mají v terapii postprandiální glykemie mimořádné postavení.

prof. MUDr. Jaroslav Rybka, DrSc.
www.kntb.cz
e-mail: rybka@bnzlin.cz

Doručeno do redakce: 24. 3. 2011