Úspěšná léčba angiomatózy thalidomidem a interferonem α. Popis pěti případů a přehled léčby angiomatózy a proliferujících hemangiomů

Overview

V našem sdělení popisuje celkem 5 pacientů s cévními malformacemi – angiomatózou. V prvním případě mladého muže postihovala angiomatóza žaludek, střevo, oblast mezenteria i retroperitonea a také mediastinum. Angiomatózní masy invadovaly do kostí pánve a obratlů. Léčba byla zahájena interferonem α v maximální tolerovatelné dávce 3 miliony jednotek 3krát týdně. Pro malou účinnost interferonu α byl přidán thalidomid v dávce 100 mg denně. Bolesti v kostech při osteolýze způsobené angiomatózní infiltrací vymizely po několika aplikacích zoledronátu, který je aplikován v pravidelných měsíčních intervalech. Po 3 letech současného podávání interferonu αa thalidomidu jsme pro nežádoucí účinky přešli na střídání thalidomidu a interferonu α ve 4měsíčních intervalech. Výsledkem léčby je 50% zmenšení angiomatózních hmot dle zobrazovacích vyšetření, snížení intenzity diseminované intravaskulární koagulace a vymizení klinických příznaků. V druhém případě mnohočetné angiomatózy postihující pouze střevo (mnohočetných střevních angiodysplazií) jsme použili monoterapii thalidomidem. Tato léčba omezila krevní ztráty, takže koncentrace hemoglobinu vzestoupila na normální hodnoty. Před nasazením thalidomidu tento muž spotřeboval za rok 120 transfuzních jednotek. V třetím případě se jednalo o postupně progredující cévní malformaci obličeje. Tato cévní malformace svého nositele obtěžovala spontánním krácením, které pro fragilitu útvaru nebylo řešitelné operačně. Po dvou letech kombinované léčby interferon α 3krát 6 milionů jednotek týdně a thalidomid 100 mg denně došlo ke zmenšení, oploštění útvaru, vyblednutí jeho barvy a hlavně ustalo spontánní krvácení. Tato změna umožnila drobný chirurgický zákrok, excizi části této velké cévní malformace. Histologické vyšetření prokázalo absenci zřetelné novotvorby kapilár. Takže i histologické vyšetření potvrdilo účinnost léčby. Ve čtvrtém případě velké cévní malformace postihující nadklíčkovou oblast krku a šíje byla aplikována radioterapie (54 Gy), po které během jednoho roku po ozáření došlo ke zmenšení objemu ložiska minimálně o 50 %. V pátém případě se jednalo o rozsáhlý periorbitální lymfangiom, který se zmenšil při léčbě interferonem α. Uvedené případy dokumentují přínos kombinované léčby obsahující thalidomid a interferon α pro případy mnohočetné angiomatózy či velkého proliferujícího hemangiomu (cévní malformace). Pokud není možná kombinovaná léčba thalidomidem s interferonem α, je přínosné použít thalidomid v monoterapii. Radioterapie je další alternativa, je však zapotřebí použít dávky přesahující 50 Gy, což není ve všech lokalizacích možné.

Klíčová slova:
cévní malformace – angiomatóza – hemangiomatóza – hemangiom – angiodysplazie – lymfangiom – thalidomid – lenalidomid – interferon α – zoledronát – bevacizumab – antiangiogenní léčba – radioterapie – monoklonální gammapatie

Klinické formy cévních neoplazií, hemangiomy a angiomatóza

Vaskulární neoplazie tvoří heterogenní skupinu cévních proliferací, skládajících se z endoteliálních buněk, hladké svaloviny a pericytů, které dohromady vytvářejí ložiska arteriálních, kapilárních, venózních nebo lymfatických cest. Jejich histologickou klasifikaci lze najít v učebnicích patologie [1].

Hemangiomy jsou časté v dětském věku, kdy mají tendenci ke spontánní regresi. V dospělosti nejsou výjimečným nálezem, jsou často diagnostikovány náhodně při vyšetřování orgánů či tkání metodou sonografie, CT či MR zobrazením. Většina hemangiomů diagnostikovaných v dospělosti je stabilní, dále se nezvětšuje a nezpůsobuje svému nositeli problémy.

Zcela výjimečně se však vyskytne hemangiom, který pomalu, ale jistě zvětšuje svůj objem a svým růstem činí svému nositeli potíže. Hemangiomy je možné dělit z více různých pohledů. Z pohledu vývoje lze rozlišovat:

• hemangiomy neprogredující (většina)
• hemangiomy progredující (výjimečné případy)

Pro hemangiomy, které se vyskytují v organizmu mnohočetně a obvykle mají tendenci k neustálému růstu, se používá termín angiomatóza (synonymem hem­angiomatóza). Tyto vaskulární neoplazie jsou agresivnější než obvyklé solitární neproliferující hemangiomy. Angiomatóza je klinicko‑patologicko-anatomický termín pro velké, neohraničené a někdy i vícečetné hemangiomy, tvořící cévní tumory, které prorůstají orgány a tkáněmi a postupně progredují. V kapitole WHO klasifikace tumorů měkkých tkání nazvané „Hemangiomas and angiomatosis“ se uvádí, že dříve se pro tyto velké útvary používaly jako synonyma názvy vaskulární malformace (arteriovenózní či venózní malformace). Angiomatóza nesplňuje kritéria maligního tumoru, přesto může díky pomalé progresi, útlaku orgánů či krvácení způsobit smrt postiženého člověka.

Angiomatóza může postihovat celý organizmus, jak popisujeme v případě prvním, tak může postihovat třeba jen jeden systém, např. část trávicí trubice jak ve formě rozsáhlé angiomatózy, tak ve formě na střevní stěnu limitovaných angiodysplazií, jak popisujeme v případě třetím.

Cílem následujícího textu je:

• upozornit na možnost postižení skeletu angiomatózou, která může osteolytickými změnami připomínat mnohočetný myelom či jiné onemocnění vedoucí k osteolytické destrukci kostí
• upozornit na nejčastější formu angiomatózy – střevní angiodysplazie –, které se obvykle manifestují hyposideremickou anémií a krví ve stolici
• informovat o výsledcích naší léčby
• podat přehled publikovaných zkušeností s léčbou těchto vzácných chorob

Popisy případů

Popis případu mnohočetné angiomatózy postihující skelet, hrudní a břišní dutinu

S mnohočetnou angiomatózou jsme se poprvé setkali v roce 2005 u mladého muže, narozeného 1977. Podrobně jsme o příznacích a diagnostice referovali [2]. V tomto článku se soustředíme na hodnocení dlouhodobé léčby.

Potíže mladého muže se zintenzivňovaly v průběhu posledních 4 let před stanovením diagnózy. V době stanovení diagnózy (jaro roku 2005) měl silné bolesti v oblasti hrudní a bederní páteře a pánve, měl otoky nohou z hypoproteinemie, hypochromní hyposideremickou anémii (ztráty krve a plazmy angiomatózou zažívacího traktu).

Při CT zobrazení břišní dutiny a hrud-níku měl nejasnou měkkotkáňovou expanzi v oblasti retroperitonea a mezenteria a v oblasti mediastina (obr. 1–3). CT a MR vyšetření odhalilo vícečetná osteolytická projasnění v páteři a v pánvi (obr. 4, 5).

Diagnózu zcela objasnila probatorní laparotomie, která odhalila mnohočetné angiomatózní hmoty v celé dutiny břišní, v retroperitoneu, v oblasti střev i žaludku.

Histologické hodnocení drobného vzorku tkáně z žaludeční stěny prokázalo vaskulární proliferaci, postihující stěnu žaludku a přiléhající měkké tkáně. Ložisko bylo tvořeno spletí krevních cév různého charakteru a kalibru: cévy byly venózního nebo kapilárního typu, přítomny byly i kavernózní prostory, vše náhodně roztroušené. Ojediněle byly zřetelné také typické klastry malých cév, radiálně vycházejících z centrálně lokalizované větší žíly.

Stejná vaskulární proliferace byla zjištěna i v oblasti intertrabekulárních prostorů spongiózní kosti, získané bio­psií lopaty levé kosti kyčelní. V této lokalizaci byla proliferace provázena sekundární myelofibrózou. V tříselné uzlině byla nalezena jako následek cirkulačních změn tzv. vaskulární transformace sinů, morfologicky neodlišitelná od angiomatózy.

Na základně zobrazovacích metod, operačního nálezu v dutině břišní a histologického hodnocení byla diagnóza uzavřena jako angiomatóza.

Léčba

Dne 23. června 2005 byla zahájena léčba interferonem a (Introna) a zoledronátem (Zometa). Interferon a byl zpočátku podáván v dávce 6 milionů jednotek 3krát týdně. Tato dávka však byla spojena s výraznými nežádoucími účinky, které nemocný nebyl schopen dlouhodobě tolerovat, a proto byly dávky interferonu α postupně sníženy na 3 miliony jednotek 3krát týdně. V této dávce toleroval interferon a dlouhodobě.

Zoledronát byl po celou dobu podáván ve standardní dávce 4 mg nitrožilní infuzí v intervalech 28 týdnů, bez jakýchkoliv průvodních nežádoucích projevů.

Ve 4. měsíci léčby (září roku 2005) se objevila život ohrožující hemateméza. Mladý muž byl přijat na jednotku intenzivní péče. Konzervativní léčba nevedla k zastavení krvácení, proto bylo přistoupeno k angiografii a embolizaci žaludeční tepny.

Vzhledem k malému účinku výše uvedené 4měsíční léčby interferonem α v dávce 3 miliony jednotek 3krát týdně jsme přidali do kombinace další antiangiogenní lék – thalidomid (Myrin) –v dávce 100 mg denně.

Výsledky léčby

Při opakovaném CT a MR vyšetření v letech 2005, 2006 a 2007 bylo konstatováno, že objem angiomatózní tkáně v oblasti mediastina a břišní dutiny po roční léčbě částečně regredoval, přibližně na 50 % původního rozsahu. V osovém skeletu došlo k částečné sklerotizaci osteolytických destrukcí. Při dalších zobrazovacích vyšetřeních v letech 2008 a 2009 již zůstávala ložiska angiomatózy bez dalších změn ve srovnání s jejich velikostí v roce 2006. Neboli po počáteční regresi velikosti angiomatózních útvarů po prvním roce léčby se při pokračování léčby ložiska již dále nezmenšovala, ale také nezvětšovala. Z hlediska rozsahu choroby lze stav hodnotit jako parciální remisi, zmenšení angiomatózních hmot o 50 % jejich původní velikosti spojené s úplným vymizením klinických příznaků angiomatózy.

Na velmi dobrý léčebný efekt bylo možné usuzovat také z vyšetření koagulace. Při zahájení léčby byly zřetelné známky diseminované intravaskulární koagulace (nízká koncentrace fibrinogenu, pohybující se v rozmezí 1,3–1,5 g/l, a vysoké hodnoty D‑dimerů, pohybující se mezi hodnotami 15–20 µg/l). Při úspěšné léčbě se intenzita diseminované intravaskulární koagulace zmenšila, takže došlo k vzestupu fibrinogenu na hodnotu nad 2,0 g/l a také poklesla hodnota D‑dimerů na hodnotu pod 10 µg/l, což je však stále ještě v pásmu zvýšených hodnot (tab. 1).

Nežádoucí účinky léčby

Dlouhodobá aplikace interferonu je však spojena s postupně narůstající únavou a nechutí k jídlu a s úbytkem hmotnosti. Léčba thalidomidem (Myrinem) je opět spojená s narůstající neuropatií. Takže po 3 letech téměř kontinuální léčby interferonem, zoledronátem a thalidomidem jsme ve 4. a 5. roce léčby museli přistoupit ke snížení intenzity léčby. Pacient střídá interferon α a thalidomid přibližně ve 4měsíčních intervalech. V této 4měsíční pauze poleví nežádoucí účinky předchozího léku, takže je možno se k němu opět navrátit.

Popis případu agresivně progredujícího hemangiomu v oblasti tváře

Muž, narozen roku 1970, se na naše pracoviště dostal v roce 2008, ve věku 38 let. Vyjma hemangiomu na tváři byl zcela zdráv. Pacient udává, že hemangiom na tváři se objevil mezi 5. a 8. rokem života a primární lokalizace byla omezená pouze na horní víčko vpravo a později se objevily první náznaky hemangiomu v oblasti horního rtu vpravo.

Hemangiom se však postupně zvětšoval směrem dolů na tvář a zaujal oba rty. Muž byl opakovaně ošetřován plastickými chirurgy a v předchozích letech podstoupil 2 parciální embolizace přívodných tepen.

V době návštěvy ambulance Interní hematoonkologické kliniky již postihovala malformace víčko, celou tvář a oba dolní rty, jak zobrazují obr. 6–9. Hemangiom byl červenofialové barvy. Někdy spontánně a často při slabém doteku krvácel, nejčastěji z oblasti horního rtu. Opakované krvácení z hemangiomu bylo důvodem, proč mladý muž často docházel na ambulanci plastické chirurgie, kde se chirurgové snažili zastavit krvácení opichy. Krvácení z nosu postiženého léčili ORL lékaři. Koagulační hodnoty byly však v normě.

Operační léčba nebyla při křehkosti tohoto útvaru možná, a tak byl tento muž odeslán na naši ambulanci ke zvážení medikamentózní léčby.

Léčba

Od února roku 2008 byla zahájena léčba interferonem α (Introna) v počáteční dávce 3 miliony jednotek 3krát týdně. Tato dávka byla po 6 měsících při výjimečně dobré toleranci navýšena na 6 milionů jednotek 3krát týdně.

Asi měsíc po zahájení interferonové léčby byl přidán do kombinace thalidomid (Myrin) v celkové dávce 100 mg večer. Zoledronát jsme v tomto případě do kombinace nepoužili, protože při CT a MR zobrazení nebyla zřetelná osteolýza.

Výsledky léčby

Rozsah, plošná velikost hemangiomu se nezměnila. Změnila se však barva tohoto útvaru. Původní barva byla tmavě fialová. Při dlouhodobé léčbě se hemangiom stal světlejší a také celý útvar se stal plošším. Zásadním přínosem bylo, že přestalo spontánní krvácení a krvácení při minimálním traumatu tohoto útvaru (obr. 10).

Vzhledem k těmto pozitivním změnám se operatérka rozhodla pro provedení drobného zákroku – úpravu malformace rtu a odeslání vzorku na histologii. Operace byla provedena v říjnu roku 2008, tedy 7 měsíců od zahájení léčby.

Patolog dodaný materiál hodnotí jako rozsáhlou cévní malformaci, skládající se z cév různých kalibrů, arteriálního i venózního typu. Proliferace kapilár byla ve vyšetřeném vzorku minimální. Absenci proliferace kapilár lze považovat také za průkaz pozitivního účinku léčby, zastavení další angiogeneze.

Nežádoucí účinky léčby

Subjektivní tolerance kombinované léčby interferonem α a thalidomidem (Myrinem) byla překvapivě excelentní. Fatigue, depresi či jiné subjektivní potíže a další nežádoucí účinky způsobované interferonem α tento muž neměl. Neměl ani potíže běžně způsobované thalidomidem – obstipaci, neuropatii, spavost, fatigue. Stejně tak laboratorní kon­troly v průběhu této léčby neukázaly patologické změny. Krevní obraz po dobu léčby je stále ve fyziologických hodnotách a v bio­chemickém vyšetření nedošlo k žádným výchylkám v oblasti kyseliny močové, triglyceridů a hormonů štítné žlázy, jejichž hladinu může interferon a posouvat do patologických hodnot.

I v tomto případně byla kombinovaná léčba thalidomid a interferon úspěšná.

Popis případu mnohočetné angiomatózy (angiodysplazií) postihující trávicí trubici u muže s monoklonální gamapatií

U muže narozeného roku 1931 byla mírná anémie zjištěna již v roce 2002. Substituce však nebyla nutná.

V roce 2006 se však prohloubila anémie, proto se dostal na spádové interní oddělení. Při základním vyšetření byla zjištěna anémie, ale i monoklonální gamapatie. K upřesnění diagnózy monoklonální gamapatie byl v roce 2006 odeslán na myelomovou ambulanci našeho pracoviště. Při přešetření obvyklém při podezření na mnohočetný myelom jsme dospěli k závěru, že se jedná pouze o monoklonální gamapatii nejistého významu (Monoclonal Gammopathy of Unknown Significance – MGUS). Zobrazení PET‑CT bylo bez patologického nálezu, nebyla prokázána recidiva Grawitzova tumoru ani karcinomu prostaty. Oba tyto tumory byly léčeny v minulosti radikální operací.

Nicméně anémie byla v roce 2006 již klinicky závažná a vyžadovala substituci.

Vzhledem k tomu, že se jednalo o hypochromní anémii, provedli na Interním oddělení nemocnice Vyškov kompletní endoskopické vyšetření trávicího traktu. V žaludku byla nalezena antrální folikulární gastropatie, bez jednoznačného zdroje krvácení. Pro časté krvácení do stolice a nález černé stolice s průkazem natrávené krve (melény) byla opakovaně prováděna endoskopie trávicího traktu, včetně vyšetření enterální kapslí. Nález byl vždy podobný, bylo popsáno difuzní krvácení, na ně­kte­rých místech byly zřetelné angiektazie a angiodysplazie. Pokud to bylo možné, krvácivé angiektazie byly endoskopicky ošetřeny. Přes tyto opakované endoskopicky prováděné zákroky s cílem zastavit či omezit krevní ztráty zejména na horním úseku trávicího traktu krvácení neustále recidivovalo. Pro klinicky závažnou animizaci byly nutné četné transfuze. Od listopadu roku 2006 do listopadu roku 2008 bylo aplikováno celkem 120 jednotek erytrocytární masy. Intervaly mezi substitucí se postupně zkracovaly a v listopadu roku 2008 bylo nutné podávat průměrně 4 erytrocytární masy týdně.

Kontrolní vyšetření monoklonální gamapatie (MGUS) bylo na naši ambulanci provedeno v listopadu roku 2008. Při hodnocení kostní dřeně byla zřetelná těžká sideropenie bez zmnožení plazmocytů či jiné patologie. Stav byl i nadále hodnocen jako MGUS. Příčinou anémie bylo krvácení z angiodysplazií trávicího traktu. Uvedený endoskopický popis zcela koreloval s popisy mnohočetné angiomatózy trávicího traktu.

Léčba

Vzhledem k předchozím výborným zkušenostem s thalidomidem u prvního popisovaného pacienta a četným literárním údajům o přínosu thalidomidu v této indikaci jsme zahájili v listopadu roku 2008 léčbu thalidomidem v dávce 100 mg denně. Následný pokus o zvýšení dávky na 200 mg nebyl pacientem tolerován.

Výsledky léčby

Od listopadu roku 2008 do října roku 2009 pacient vyžadoval aplikaci pouze 4 erytrocytárních mas, 2krát v prosinci roku 2008, kdy zřejmě nebyl ještě efekt thalidomidu dostatečný, a 2krát v červnu roku 2009, kdy bylo též endoskopicky ošetřeno izolované ložisko krvácení v pyloru. Na kontrolním endoskopickém vyšetření nebyly krvácení ani angiodysplazie popsány: od prosince roku 2008 do června roku 2009 se hodnota hemoglobinu pohybovala mezi 90 a 108 g/l. Po krvácení z pyloru v červnu roku 2009 došlo k poklesu. Nicméně po ošetření a trvající léčbě thalidomidem hodnota hemoglobinu v červenci roku 2009 stoupla do normálního rozmezí a toto trvá. Pacient neguje melénu a pociťuje výrazné zvýšení duševní i fyzické výkonnosti.

Nežádoucí účinky léčby

Přechodné zvýšení thalidomidu na dávku 200 mg denně vedlo k výraznému zhoršení psoriázy, únavě a neutropenii II. stupně dle NCI (klasifikace nežádoucích účinků dle National Cancer Institute). Proto byla léčba redukována na 100 mg thalidomidu denně. Nyní trvá léčba rok, tolerance je uspokojivá, jediným nežádoucím účinkem je občasné zhoršení psoriázy, které je dermatologickou léčbou dobře ovlivnitelné. Subjektivně pacient hodnotí svůj stav výborně s ohromným zvýšením kvality života oproti stavu před léčbou.

Muž s monoklonální gamapatií a velkými lymfangiomy kolem očí

Muž s monoklonální gamapatií a nejasným nálezem kolem očí byl na naši ambulanci odeslán v roce 1998 ve věku 58 let (obr. 11). Bylo provedeno základní vyšetření a mnohočetný myelom nebyl potvrzen. Histologické vyšetření periokulárních změn potvrdilo lymfangiomatózu. U pacienta byla doporučena léčba interferonem α v místě bydliště. Při první kontrole bylo zřetelné mírné zmenšení. Dlouhodobou účinnost léčby u tohoto nemocného nemůžeme vyhodnotit, na další kontrolu k nám již nepřišel, chodil na kontroly jen v místě bydliště. Tímto případem a jeho zobrazením chceme jen obrazem ilustrovat, jak vypadá lymfangiomatóza.

Muž s vaskulární malformací v oblasti klíční kosti

Muž narozen roku 1982 (26 let v době návštěvy naší ambulance) přišel s rezistencí v oblasti nadklíčku vpravo. Měl za sebou 5krát prováděnou embolizaci. Ale i přes tuto léčbu cévní malformace dle zobrazovacích vyšetření dále rostla. Angiograficky byla hodnocena jako objemná ateriovenózní malformace (synonymem angiomatóza) v oblasti šíje a krku; aspekcí a palpačně prominovala a vyplňovala oblast celého pravého nadklíčku a pravé strany krku (v nejdelším rozměru takřka 18–20 cm). Pro riziko krvácení nebyla provedena histologie. U tohoto pacienta byla malformace léčena konformní radioterapií brzdným svazkem lineárního urychlovače (6 MV) a za použití 3D plánování. Akcelerovanou frakcionací 5krát 3,0 Gy/týden byla celkově aplikována dávka 54 Gy. Při ukončení léčby zářením byl v místě vstupních polí sytý erytém a pigmentace (radiodermatitida 1. st. RTOG/EORTC klasifikace); průběh léčby byl bez komplikací. Po ukončení léčby došlo už v průběhu následujících 3–4 měsíců k výrazné regresi útvaru a po 6–9 měsících od ukončení léčby k zmenšení minimálně o 50–60 % (hodnoceno aspekcí a palpačně; výraznou regresi prokázalo i kontrolní MR vyšetření).

Diskuze

Hemangiomy a angiomatóza

Hemangiomy mohou v dospělosti být náhodně diagnostikovány v kterémkoliv orgánu. Obvykle jde o hemangiomy neprogredující, které nezpůsobují žádné klinické příznaky, a nevyžadují tedy žádnou léčbu. Výjimečný je však progredující hemangiom, který vyžaduje léčbu. Postihnout může kterýkoliv orgán a projevit se v kterémkoliv věku, obvykle však ve věku do 40 let.

Progredující a expandující hemangiomy mohou způsobit lokální destrukci tkáně a komprimovat okolní tkáně. Mohou být zjevné jako viditelný či hmatný patologický útvar, pokud jsou na povrchu těla či znázornitelné zobrazovacím vyšetřením (sonografickým, CT či MR zobrazením), pokud postihují vnitřní tkáně, orgány či kosti [1,3]. V našem popisu uvádíme případ progredujícího hemangiomu pravého víčka, kterého si maminka našeho pacienta všimla asi v 5 letech a který se postupně rozšířil na celou tvář a zaujal i nos a ret. To je tedy typický případ progredujícího hemangiomu (angiomatózy). V literatuře lze nalézt popisy dalších podobných případů [4,5].

Progredující hemangiom však nemusí být solitární, může mít podobnu mnohočetných vaskulárních neoplazií. Pro tyto případy, mnohočetné nemaligní vaskulární neoplazie postihující buď jen ně­kte­ré orgány, nebo současně více orgánů a tkání se používá termín angiomatóza či hemangiomatóza [1,6]. Angiomatóza je difuzní forma hemangiomu, postihuje velkou část těla, tvoří jednolitou masu nebo mnohočetná ložiska. Dříve se pro tyto velké útvary používaly jako synonyma názvy vaskulární malformace (arteriovenózní či venózní malformace). V současnosti platná klasifikace tumorů měkkých tkání řadí arteriovenózní či venózní malformace pod společný termín angiomatóza. Přibližně 2/3 těchto případů je diagnostikováno do 20 let a skoro všechny do věku 40 let [1]. Ale i lymfatické cévy mohou dát vznik lymfangiodysplaziím, jak znázorňujeme na obr. 11. V ně­kte­rých případech ohlašuje solitární kožní hemangiomy viscerální angiomatózu (synonymem hemangiomatózu) [7]. Velmi nebezpečnou situaci představují mozkové hemangiomy.

Projevy angiomatózy v oblasti hrudníku

V oblasti hrudníku postihuje angiomatóza nejčastěji plíce. Mnohočetné cévní malformace v plicích způsobují krvácení a hemoptýzu, případně i plicní hypertenzi [8–12].

Projevy angiomatózy v dutině břišní

V dutině břišní bývají v ně­kte­rých případech ložiska angiomatózy omezena na trávicí trubici bez postižení dalších struktur [13,14]. Tento typ angiomatózy (střevní angiodysplazie) se nejčastěji projevuje jako hypochromní anémie způsobená chronickými krevními ztrátami, a to jak v dětském, tak i v dospělém věku [15–25].

V dalších případech je popisováno postižení nejen trávicí trubice, ale i sousedních struktur, mezenteria a vůbec všech orgánů a tkání dutiny břišní [26–28]. Angiomatóza v dutině břišní může postihnout ale také např. jen játra a slezinu [29–34]. V ojedinělých případech bylo popsáno postižení jak měkkých částí dutiny břišní, tak i pánve [35,36].

Život ohrožující komplikací je krvácení, nejen do trávicí trubice, ale také spontánní ruptury a krvácení do dutiny břišní [37].

Hemangiomy a angiomatózy kostí

Ve skeletu jsou hemangiomy často jen vedlejšími nálezy, nicméně výjimečně jsou popsány případy, kdy nemocní měli kostní bolesti způsobené proliferujícími kostními hemangiomy a vyžadovali léčbu [36,38]. Ve výjimečných případech způsobily i spinální kompresi [24,39–41]. Popisovaný první pacient měl také projevy bolesti kostí a osteolýzu způsobenou angiomatózou.

Koagulační poruchy způsobené hemangiomy

Je‑li hemangiom dostatečně velký, můžebýt příčinou stabilní lokalizované intravaskulární koagulace s konzumpcí koagulačních faktorů, snížením fibrinogenu a trvalým zvýšením D‑dimerů. Někdy dochází i k sekvestraci destiček a ke trombocytopenii. Klasický Kasabachův-Merittové syndrom je popisován jako hypokoagulace s deficitem trombocytů [21,42].

Oběhové problémy způsobené hemangiomy

Pokud ve vaskulární neoplazii vzniknou významné arteriovenózní zkraty, způsobí to hyperkinetický oběh a výjimečně i srdeční selhání [43].

Základní poznámky k patofyziologii vzniku hemangiomů a angiodysplazií

Zásadní roli při rozvoji a progresi hemangiomů a angiodysplazií má vaskulární endoteliální růstový faktor (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF), který je hlavním mediátorem časné fáze angiogeneze. Jeho zásadní role byla prokázána právě při rozvoji Oslerovy nemoci a vzniku nehereditárních střevních angiodysplazií. Zvýšená lokální produkce VEGF (odpovídající proliferativní fázi angiogeneze) byla prokázána v resekovaných částech střeva, obsahujících krvácivé angiodysplazie [44,45]. Výše koncentrace VEGF zřejmě odpovídá za to, zda proces má charakter normální či abnormální angiogeneze [46].

Experimentálně bylo prokázáno, že v prostředí velmi vysoké koncentrace VEGF vzniká chaotická struktura novotvořených cév, podobná struktuře cév v hemangiomu či angiodysplazii. Novotvořené cévy v prostředí vysoké koncentrace VEGF mají tenké stěny, chybí jim hladká svalovina, jsou křehké, mají zvýšenou permeabilitu a snadno spontánně praskají. Díky těmto samovolným rupturám dochází ke krvácení. V případě, že nejsou přítomny další cytokiny, nutné k vývoji normální cévy, zůstávají cévy vytvořené pod vlivem vysoké koncentrace VEGF v tomto stadiu [46,47].

Přepokládá se tedy, že hemangiomy a angiodysplazie a angiomatóza vznikají v přítomnosti vysoké lokální koncentrace VEGF z masivně aktivované časné fáze angiogeneze. Tím vznikne primitivní endoteliální komplex cév. Vývoj těchto cév se však zastaví v tomto primitivním stadiu cévního labyrintu. Pokud je takto vytvořený hemangiom (angiodysplazie) obklopen parenchymem orgánu, nedochází v případě, že se zastaví proliferace útvaru, ke krvácení. Pokud je však hemangiom (angiodysplazie) lokalizován v oblasti mukózních stěn či kůže, dochází ke krvácení z fragilního útvaru. Proto také u našich pacientů docházelo ke krvácení v oblasti trávicího traktu a také z velkého hematomu na obličeji [47,48].

Léčba hemangiomů a angiomatózy

Léčba na těchto cévních malformacích by měla být multioborová. Dle lokalizace a možnosti lze použít operační léčbu, radioterapii, cévní embolizaci a medikamentózní léčbu. Proto je vhodné, aby tyto případy řešil po domluvě:

• cévní či plastický chirurg
• intervenční radiolog provádějící embolizace cév
• radioterapeut
• a lékař poskytující medikamentózní léčbu

V předchozích letech se pro případy angiodysplazií v oblasti střevní stěny testovaly estrogeny, ale nezdá se, že by přinesly zásadní prospěch [48–50].

Klasickými léky používanými již po mnoho let, dominantně pediatry, jsou cytostatika, vinkristin a cyklofosfamid a pak také glukokortikoidy, vše v opakovaných dlouhodobých dávkách (tab. 2). Sami s cytostatickou ani kortikoidní léčbou hemangiomů a angiomatózy vlastní zkušenosti nemáme.

Dalšími doporučovanými léky byly koxiby, jenže ty byly bohužel z trhu staženy, protože jejich dlouhodobé podávání zvyšovalo mortalitu, zřejmě díky inhibici kardiální neovaskularizace. Škoda, že tyto léky byly staženy z trhu globálně a že nebyly ponechány alespoň pro podávání v indikaci antiangiogenní léčby. A poslední koxiby, které jsou na trhu, mají omezenou preskripci na revmatology, takže je na naší ambulanci nemůžeme předepsat.

Z necytostatických preparátů je klasickým lékem pro hemangiomy, lymfangiomy, ale i mnohočetnou angiomatózu interferon α, a to již od 90. let minulého století.

V posledním desetiletí minulého stolení došlo ke znovuobjevení thalidomidu pro léčbu mnohočetného myelomu a ně­kte­rých dalších maligních chorob. Na jeho protinádorovém účinku má výrazný podíl antiangiogenní efekt tohoto léku.

Méně častou indikací thalidomidu jsou ale také progredující hemangiomy, angiomatóza a krvácející střevní angiodysplazie. Jsou popsány četné případy, kdy thalidomid pomohl právě pacientům s krvácivými střevními hemangiomy a angiodysplaziemi, ale také při krvácivých komplikacích Crohnovy choroby a rovněž u pacientů s heretidárními hemoragickými teleangiektaziemi [51,52]. Úspěchy thalidomidu vedly ke hledání podobného, ale méně toxického léku. První z této skupiny je lenalidomid, který je používán pro léčbu mnohočetného myelomu. Míra antiangiogenetického účinku je však nižší než u thalidomidu.

Interferon i thalidomid jsem zvyklí podávat pacientům s mnohočetným myelomem jako udržovací léčbu a na základně citovaných informací jsme se rozhodli pro použití uvedených léků i u našich nemocných.

V prvních dvou případech byla dlouhodobě podávána kombinace uvedených léků. V prvním případě angiomatózy je pacient již po 5 let v parciální remisi onemocnění a dobrém klinickém stavu, mladý muž je schopen práce i sportu. Rozsah a velikost angiomatózních útvarů po původním zmenšení se stabilizovala asi na 50 % původního rozsahu a vymizely klinické příznaky. Ve druhém případě progredujícího hemangiomu obličeje vedla tato kombinovaná léčba k oploštění útvaru, jeho zbělení a hlavně ustalo spontánní krvácení či krvácení z tváře po nepatrném traumatu. Tato změna umožnila první zákrok na dolním rtu, který byl dříve pro krvácení nemyslitelný s odběrem histologie. Při histologickém vyšetření byla potvrzena účinnost této léčby – ve vyšetřovaném preparátu chyběla proliferace kapilár. Histologické vyšetření tedy potvrdilo zastavení progrese této cévní neoplazie. Tč. je muž po rozsáhlém rekonstrukčním plastickém výkonu provedeném na Klinice plastické chirurgie a popálenin v Brně‑Bohunicích.

V třetím případě nebyla možná pro netoleranci interferonu kombinovaná léčba. Popisovaný muž toleruje naště­stí dobře monoterapii thalidomidem. Díky jeho podávání ustalo život ohrožující krvácení ze střeva.

V posledních letech se dostala do standardní léčby u metastatického karcinomu tlustého střeva, ledvin, prsu a nemalobuněčného plicního karcinomu protilátka proti vaskulárnímu endoteliálním růstovému faktoru (VEGF), s jehož pomocí si nádorové buňky zajišťují neovaskularizaci nádoru, potřebnou pro jeho růst. Tato monoklonální protilátka se jmenuje bevacizumab. Zastavením neovaskularizace se zastaví růst nádoru.

Prvními neonkologickými indikaci tohoto léku byly oční angiodysplazie. Dnes lze v literatuře najít kvanta publikací věnovaných aplikaci bevacizumabu v oftalmologii. Popisovány jsou jak lokální aplikace, tak nitrožilní aplikace. Z popisu účinku tohoto léku se jeví naděje, že by mohl být lékem volby pro mnohočetnou angiomatózu. Zatím však není mnoho literárních údajů o účinku a toleranci tohoto léku u pacientů s mnohočetnou angiomatózou.

Mezi nežádoucími účinky bevacizumabu se popisuje krvácení z nosu. Dále při kombinované chemoterapii obsahující bevacizumab bylo popsáno krvácení z plicních metastáz i krvácení ze střeva a vznik perforací a píštělí. Bevacizumab také komplikuje hojení ran. Krvácení se vysvětluje náhlým poklesem VEGF, který způsobí nestabilitu pod vlivem VEGF proliferujících endoteliálních cévních sítí, a to může způsobit krvácení. Dalšími nežádoucími účinky jsou hypertenze a proteinurie. Epistaxe je poměrně častá, ale nebývá závažného stupně. Frekvence epistaxe dle ně­kte­rých autorů koreluje s použitou dávkou. Proto není jasné, zda je tato monoklonální protilátka vhodná pro léčbu krvácejících hemangiomů a angiomatózy [53,54].

Krvácivé komplikace však nejsou popisovány pouze u bevacizumabu, ale také u dalších nových blokátorů angiogenezy – sorafenibu, sunitinibu, angiostatinu, endostatinu a látce s označením KRN951. Sice většina popisových krvácení je velmi lehkých, ale byly zaznamenány v 1–4 % i závažná krvácení, nesouvisející s tumorem.

Výjimkou jsou tyrozinkinázové inhibitory, inhibitor tyrozinové kinázy 2-VEGF vatalanib a semaxanib, které byly použity pro léčbu Hippelovy‑Lindauovy nemoci a hemagnioblastomu [55]. Vývoj semaxanibu však neopustil experimentální použití a byl zastaven, protože nepřinesl očekávaný antitumorózní efekt. Přehled existujících inhibitorů angiogeneze přináší tab. 3.

Jednou z prvních zpráv popisujících účinek bevacizumab na hemangiom je popis pacienta, kterému byl podán bevacizumab po operaci kolorektálního karcinomu pro velké ložisko v játrech, u něhož se předpokládal metastatický původ. V průběhu chemoterapie obsahující bevacizumab došlo k výraznému zmenšení ložiska na takové rozměry, že útvar bylo možné operačně odstranit. Překvapením však byla histologie tohoto ložiska – nejednalo se o metastázu, ale o velký hemangiom, který se v průběhu aplikace bevacizumabu výrazně zmenšil [56].

V současnosti zatím zůstává nezodpovězenou otázkou, proč ně­kte­ré antiangiogenní substance (jako je bevacizumab) mohou způsobovat krvácení ze sliznic, zatímco jiné (jako je thalidomid) je nezpůsobují. Tato fakta jsou důvodem, proč jsme u našich pacientů bevacizumab v této indikaci zatím nepodali.

Doufáme, že v následujících letech se objeví další léky pro tyto nemocné, anebo informace o možnosti použít bevacizumab i v této indikaci.

Další důležitou léčbou alternativou je radioterapie. Využívá se jejího fibrotizujícího účinku na cévy, který se v případě radioterapie maligních nádorů zařazuje do chronických a ireverzibilních nežádoucích účinků léčby zářením. Nelze však vyloučit i další, zatím neznámý mechanizmus účinku záření na angiomatózy. Základní radiobio­logické znalosti popisují zvýšení rizika obliterace cév po ozáření akcelerovanou a hypofrakcionovanou radioterapií, tzn. jednotlivé dávky vyšší než 2 Gy/den (např. 4–5 Gy 2–3krát týdně). Maximálně účinné je pak ozáření vysokou dávkou jednorázově, které se provádí u arteriovenózních malformací mozku radiochirurgickou technikou (gamanůž, X‑nůž), např. 1krát 20–25 Gy. Obliterační efekt po ozáření se objevuje asi od 3. měsíce po ozáření, plně svého účinku dosahuje 12–24 měsíců po ukončení radioterapie. Výhodou radioterapie proti chirurgickým metodám a endovaskulárním embolizacím je protrahovaný nástup účinku a možnost vytvoření kolaterálního cévního řečiště [57].

Tato léčba byla použita pouze v jednom z našich případů. Jak vidět z uváděné dávky, je zřejmé, že v ozářené oblasti nemohou být radiosenzitivní orgány a uvedená dávka záření není vhodná pro velké objemy. Nicméně radioterapie je důležitou alternativou volby pro vhodné lokalizace solitárních hemangiomů.

Publikované zkušenosti s léčbou hemangiomů a angiomatózy shrnuje tab. 2.

Závěr pro praxi

• Thalidomid v kombinaci s interferonem α, ale i thalidomid v monoterapii jsou úspěšnými léky pro léčbu mnohočetné angiomatózy, angiodys-plazií či progredujícího hemangiomu.Thalidomid se používá v dávce, která je dlouhodobě tolerovatelná, obvykle100–200 mg, zcela výjimečně 300 mg denně.
• Uvedené léky zastaví neovaskularizaci, což způsobí částečnou regresi velikosti cévní malformace. Nevedou však k vymizení této malformace. Pokud tato malformace není odstraněna chirurgicky či zářením, je nutná trvalá medikace, která blokuje progresi angiogeneze v této cévní malformaci, jinak hrozí obnovení symptomů nemoci.
• V případě postižení kostí je vhodná pravidelná aplikace zoledronátu pro jeho antiangiogenní působení a inhibici osteoklastů.
• Nové antiangiogenní léky představují nové potenciální léky pro cévní dysplazie a angiomatózu, mnohé z těchto léků však způsobují krvácení ze sliznic, a proto je nutné být velmi pozorný při podávání těchto nových inhibitorů angiogeneze pacientům s velkými hemangiomy či angiomatózou. Zatím jsou klinické zkušenosti s těmito léky u hemangiomů a angiomatózy velmi, ale opravdu velmi omezené [143,144].
• Protože všechny antiangiogenní léky jsou potenciálně teratogenní, je nutná velká opatrnost při jejich podávání fertilním ženám.
• Léčba musí být multioborová, mimo medikamentózní léčbu je vždy nutno zvažovat možnosti operační, možnosti cévní embolizace a možnosti radioterapie.

Text byl připraven v rámci projektu MŠMT: LC 06027 a VZ 0021622434 VZ, MSMT 0021622434.

Doručeno do redakce: 20. 11. 2009

Přijato po recenzi: 4. 1. 2010

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.

www.fnbrno.cz

e‑mail: z.adam@fnbrno.cz