Aktivita osi hypotalamus- hypofýza- nadoblička u pacientov s reumatoidnou artritídou

Doposiaľ získané údaje naznačujú iba mierne zmeny vo funkcii osi hypotalamus‑ hypofýza‑ nadoblička (HPA os) u pacientov s reumatoidnou artritídou (RA) na úrovni nadobličky, a to hlavne u pacientiek s premenopauzaálnym vznikom ochorenia. Dôsledky týchto zmien HPA osi pre rozvoj RA nie sú úplne jasné. Zo širšieho pohľadu je možné zníženú odpoveď HPA osi počas chronického zápalu u RA považovať za istý adaptačný mechanizmus na chronické ochorenie.

Kľúčové slová:
osa hypotalamus- hypofýza-nadoblička –  reumatoidná artritída –  chronický zápal

Úvod

Os hypotalamus-hypofýza-nadoblička (HPA os) je významným neuroendokrinným kontrolným mechanizmom, ktorý zasahuje do fungovania množstva základných funkcií predovšetkým do metabolickej a energetickej homeostázy organizmu. HPA os je považovaná aj za významný modulátor imunitného systému vzhľadom k silným imunomodulačným účinkom glukokortikoidov. Význam zmien v koncentrácii kortizolu v rámci normálneho fyziologického rozsahu na imunitné funkcie je však nejasný. Na druhej strane mediátory zápalu sú schopné aktivovať HPA os predovšetkým po ich akútnom podaní alebo vyplavení z miesta zápalu [1]. Menej je preskúmaný vplyv chronického účinku zápalových mediátorov na funkciu HPA osi, čo má veľký význam pri chronických zápalových ochoreniach, ako je napr. reumatoidná artritída (RA). Nadobličkové glukokortikoidy, ktoré sú vylučované ako odpoveď na ACTH, sú považované za kľúčový hormonálny regulátor imunity. Preto dysfunkcia HPA osi by mohla byť dôležitá pre vznik a udržiavanie chronického zápalu u RA. Niektorí autori preto uvažujú, že vrodená alebo získaná znížená funkcia HPA osi by mohla byť predisponujúcim faktorom pre vývoj autoimunitných ochorení vrátane RA [2].

Porucha HPA osi u RA dôsledok chronického zápalu?

V minulosti boli zistené špecifické varianty génov asociované so zmenou vo funkcii HPA osi, ktoré viedli k suboptimálnemu vylučovaniu kortizolu na podnet [3]. Všeobecne však možno konštatovať, že gény HPA osi boli iba veľmi málo študované u pacientov s RA. Polymorfizmus v promótore génu pre kortikoliberín (CRH) bol jedným s prvých génov sledovaných u RA [4,5]. Avšak veľké asociačné štúdie neskôr nepotvrdili tieto staršie výsledky. Podobne ako u CRH, aj v prípade polymorfizmu glukokortikoidného receptoru nebola potvrdená asociácia s RA [6]. V kontexte chronického zápalu by bolo možné očakávať zvýšenú funkciu HPA osi u pacientov s RA. Preto relatívne normálna koncentrácia kortizolu, ktorá je však nižšia ako by bolo možné očakávať vzhľadom k prebiehajúcemu zápalu u RA, bola vysvetľovaná v súlade koncepciou relatívnej adrenálnej hypofunkcie [7,8]. Zápalové cytokíny ako také však majú modulačný účinok na funkciu všetkých etáží HPA osi. Preto časť miernych zmien pozorovaných u RA možno pripísať chronickému účinku cytokínov [9].

Klinické dôkazy o dysfunkcii HPA osi

Klinické štúdie ukazujú, že pacienti s RA majú síce normálnu funkciu HPA osi, ale vzhľadom k prebiehajúcemu zápalu je relatívne znížená [8]. Hoci drobné zmeny v endokrinných parametroch boli zistené u týchto pacientov, ich význam pre moduláciu imunitného systému je nejasný [2,7,9]. Počas ostatných 2 dekád bolo venované veľké úsilie hľadaniu dôkazov nedostatočnej funkcie HPA osi, ktorá bola pred tým dokázaná u experimentálnych zvierat v modely artritídy [10]. Prvé štúdie neukázali významné rozdiely v metabolitoch steroidov v moči ani v cirkadiánnej koncentrácii kortizolu v plazme [11]. Zvýšený kortizol bol zistený u premenopauzálnych žien s RA, ktoré neboli liečené glukokortikoidmi [12]. Na druhej strane iná štúdia zistila porovnateľné koncentrácie kortizolu v sére pri zvýšených koncentráciách ACTH v porovnaní so zdravými kontrolami. V skupine 15 pacientov s klinickými symptómami kratšími ako 1 rok bola dokázaná zvýšená koncentrácia C-reaktívneho proteínu, sedimentácie, avšak normálny kortizol, ACTH a dehydroepiandrosterón (DHEA) v porovnaní s kontrolnou skupinou [13]. Autori tento nález interpretovali ako defekt funkcie HPA osi v skorých štádiách ochorenia vo vzťahu k prebiehajúcemu zápalu. Iná štúdia nenašla rozdiely v bazálnych koncentráciách kortizolu a DHEA, ale bola zistená znížená koncentrácia jeho sulfátu (DHEAS) [14].

Hodnotenie odpovedi HPA osi na podnety ukazujú nejednoznačné výsledky. Chikanza et al ukázali, že diurnálna koncentrácia kortizolu je nižšia u RA pacientov po operácii v porovnaní s pacientmi s osteoartrózou a osteomyelitídou [15]. CRH stimulačný test u týchto pacientov však bol porovnateľný s kontrolnou skupinou, čo naznačuje normálnu funkciu samotnej osi na úrovni hypofýzy a nadobličky a poruchu na úrovni hypotalamu [15,16]. Neskôr však podobná štúdia neukázala významnejšie rozdiely v kortizole počas operácie u RA v porovnaní s osteoratrózou [17].

Inzulínová hypoglykémia ako „zlatý štandard“ dynamických testov funkcie HPA osi bola použitá vo viacerých štúdiách. V jednej z nich bol zistená mierne znížená intervalovo špecifická odpoveď kortizolu [18]. Ďalšia štúdia našla mierne zníženú odpoveď kortizolu v tomto teste [17]. Naopak naša skupina pozorovala tendenciu k zvýšenej odpovedi kortizolu počas hypoglykémie, pričom odpovede ACTH neboli rozdielne medzi skupinou s RA a zdravými kontrolami [19]. Sledovanie bazálnej koncentrácie ACTH a kortizolu s následným podaním CRH u novodiagnostikovaných pacientov v inej štúdii nepotvrdilo predpokladané rozdiely medzi RA pacientmi a zdravými kontrolami [20]. Znížená odpoveď DHEA, avšak normálna odpoveď kortizolu po podaní ACTH naznačila, že porucha u pacientov s RA je na úrovni nadobličky [21]. Použitie fyziologických podnetov (bicyklová ergometria a psychologické testy) HPA osi ukázalo, že pacienti s RA majú tendenciu k nižšej odpovedi kortizolu v porovnaní so zdravými probandami [22].

Nadobličkové androgény u RA

V minulosti sa v literatúre objavil názor, že pacienti s RA by mohli mať mierne zníženú funkciu nadobličiek nezávisle od ochorenia, a táto hypofunkcia by mohla byť predisponujúcim faktorom k vzniku ochorenia. Zníženie tvorby steroidov by sa mal týkať predovšetkým zona reticularis, v ktorej sa tvoria androgény [23]. Mechanizmus, ktorým by dochádzalo k disociácii medzi tvorbou glukokortikoidov a nadobličkových androgénov, je však nejasný. Mohlo by ísť o funkčnú, ale aj anatomickú zmenu v zona reticularis.

Hodnotenie koncentrácií androgénov u RA pacientov viedlo k nálezu zníženého DHEAS predovšetkým u žien s premenopauzálnym vznikom ochorenia. U mužov s RA boli zistené znížené hladiny testosterónu [7]. Práca, v ktorej bola sledovaná hladina DHEAS v súrodeneckých pároch HLA identických dvojčiat, zistila nižšie DHEAS u súrodencov s RA v porovnaní so súrodencami bez tohto ochorenia [24]. Americká prospektívna štúdia zistila nižšie DHEAS u 35 žien, u ktorých sa neskôr vyvinula RA [7]. Avšak podobná štúdia vykonaná vo Fínsku tento nález nepotvrdila [25]. Je treba zdôrazniť, že zníženie nadobličkových androgénov bolo pozorované aj u pacientov s inými chronickými ochoreniami. V našej nedávnej štúdii sme sledovali, či kombinované zníženie bazálnych koncentrácii kortizolu a DHEAS je prítomné častejšie u pacientov s RA. Naše výsledky ukazujú, že tento kombinovaný pokles bazálnych produktov nadobličky je asi 3- krát častejší u žien s RA ako u zdravých žien. To naznačuje, že istý deficit na úrovni nadobličky postihuje iba časť pacientov, a teda by nemuselo ísť čisto o dôsledok chronického zápalu na steroidogenézu [26,27].

Záver

Napriek intenzívnemu výskumu údaje o funkcii HPA osi neukazujú jednoznačný obraz z hľadiska tvorby kortizolu. Avšak klinické dáta jednoznačne potvrdili pokles tvorby nadobličkových androgénov hlavne u žien s premenopauzálnym vznikom RA. Dôsledky týchto zmien pre funkciu imunitného systému nie sú úplne jasné, a preto je potrebné v budúcnosti venovať väčšie úsilie objasneniu vplyvu androgénov na vznik a udržiavanie chronického zápalu v RA. Zistená relatívna hypofunkcia HPA osi u pacientov s RA je pravdepodobne fyziologická adaptácia na prebiehajúci zápalový proces, avšak časť pacientov môže byť priamo predisponovaná k vzniku ochorenia miernym znížením funkcie HPA osi nezávisle od ochorenia samotného.

Poďakovanie

Autor by chcel poďakovať prof. MU Dr. RNDr. Luboslavovi Stárkovi, DrSc., za množstvo podnetných impulzov, ktoré priamo alebo nepriamo ovplyvnili prácu autora v oblasti neuroendokrinnej regulácie HPA osi.

Táto práca bola podporená grantmi VEGA2/ 0187/ 09, RASGENAS N00024, NFM/ EEAgrant SK0095 a CENDO SAV.

MU Dr. Richard Imrich, PhD.
www.mmc.sav.sk
e mail: richard.imrich@savba.sk

Doručeno do redakce: 1. 10. 2010