Empagliflozín u pacientov s chronickou chorobou obličiek: výsledky štúdie EMPA-KIDNEY a ich význam pre klinickú prax

Overview

Chronická obličková choroba (CKD – Chronic Kidney Disease) je definovaná poklesom glomerulárnej filtrácie (eGFR – estimated Glomerular Filtration Rate), albuminúriou, alebo obomi z uvedených príznakov. CKD celosvetovo postihuje viac ako 850 miliónov pacientov. Diabetes mellitus (DM) predstavuje jeden z hlavných etiologických agens CKD, ale tiež platí, že u väčšiny pacientov s CKD nie je prítomná diagnóza DM. Empagliflozín je inhibítor sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i), ktorého kardiovaskulárne (KV) benefity boli potvrdené vo viacerých veľkých klinických štúdiách. Štúdia EMPA-KIDNEY skúmala efekt empagliflozínu v dávke 10 mg/deň vs placebo na primárny kompozitný ukazovateľ progresie CKD (definovaný ako rozvoj terminálneho štádia CKD s trvalou potrebou dialýzy alebo transplantáciou obličky, trvalé zníženie eGFR < 10 ml/min/1,73 m², trvalé zníženie eGFR o ≥ 40 % oproti východiskovým hodnotám, alebo smrť z renálnych príčin) a úmrtia z KV-príčin. Do štúdie boli zaradení pacienti so širokou škálou hodnôt eGFR (≥ 20 až < 90 ml/min/1,73 m²) a albuminúrie (normoalbuminúria až makroakroalbuminúria), ako aj rôznorodej etiológie CKD. V článku diskutujem hlavné aspekty a výsledky štúdie EMPA-KIDNEY a jej význam pre klinickú prax.

Klíčová slova:

diabetes mellitus 2. typu – empagliflozín – chronická obličková choroba – inhibítory sodíkovo- glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i)

Úvod

Chronická obličková choroba (CKD – Chronic Kidney Disease) je definovaná poklesom glomerulárnej filtrácie, albuminúriou, alebo obomi z uvedených príznakov [1]. CKD postihuje približne každého 10. dospelého človeka, čo globálne predstavuje viac ako 850 miliónov pacientov. Jedná sa teda o ochorenie s vysokou prevalenciou a globálnym spoločenským významom [2]. CKD je považovaná za marker kardiovaskulárneho (KV) rizika a celkového zdravotného stavu pacienta a častokrát sa vyskytuje u polymorbídnych pacientov s prítomným KV-ochorením (KVO), obezitou alebo diabetes mellitus (DM). Celosvetová mortalita priamo asociovaná s CKD je odhadovaná na 5–10 miliónov úmrtí za rok [3]. Najčastejším etiologickým faktorom CKD sú v rozvinutých krajinách sveta DM a artériová hypertenzia. V iných častiach sveta, ako Ázia alebo Afrika, prevládajú glomerulonefritídy, chronické intersticiálne nefritídy a iné alebo neznáme príčiny [1]. K epidemiologickým charakteristikám CKD je z pohľadu diabetológa ešte potrebné uviesť, že CKD je prítomná u približne polovice dospelej populácie ľudí s DM 2. typu (DM2T) [4]. Tiež ale platí, že u väčšiny (50–70 %) pacientov s CKD nie je prítomná diagnóza DM [1]. Z uvedených dát vyplýva, že prevencia progresie CKD spojená z redukciou KV-rizika a mortality má globálny medicínsky význam a potenciál výrazne ovplyvniť prognózu a kvalitu života ľudí s DM.

Empagliflozín je inhibítor sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i – Sodium-GLucose co-Transporter 2 inhibitor), ktorý bol primárne vyvinutý ako perorálne antidiabetikum, ktoré znižuje glykémiu pomocou mechanizmu blokácie spätného vychytávania glukózy z primárneho moču v obličkovom nefróne [5]. Neskôr sa ukázalo, že benefity empagliflozínu výrazne presahujú jeho glykémiu znižujúci efekt. Štúdia EMPA-REG OUTCOME poukázala na KV-benefit empagliflozínu u pacientov s DM2T a prítomným KVO [6]. Pozitívny účinok empagliflozínu na KV-mortalitu a prognózu srdcového zlyhávania (SZ) u pacientov s redukovanou ejekčnou frakciou ľavej komory (EF ĽK) aj bez redukovanej EF ĽK bez ohľadu na prítomnosť diagnózy DM bol následne preukázaný v klinických štúdiach EMPEROR-Reduced [7] a EMPEROR-Preserved [8]. Tieto dáta viedli k zmene SPC (Summary of Product Characteristics) pre empagliflozín, ktorý je okrem manažmentu DM2T od marca 2022 indikovaný aj pre manažment symptomatického chronického SZ bez ohľadu na hodnotu EF ĽK a bez ohľadu na prítomnosť DM. Následne sa od augusta 2022 rošírili aj slovenské indikačné obmedzenia pre empagliflozín, zatiaľ len pre SZ s redukovanou EF ĽK [9].

EMPA-KIDNEY – racionále pre uskutočnenie štúdie

Analýza dát z EMPA-REG OUTCOME ukázala, že empagliflozín v tejto štúdii, okrem KV-benefitu, tiež znížil výskyt kompozitného renálneho endpointu (zdvojnásobenie sérového kreatinínu, progresia do makroalbuminúrie, potreba dialýzy alebo smrť z renálných príčin) o 39 % (výskyt u 18,8 % účastníkov štúdie na placebe a u 12,7% pacientov na empagliflozíne: HR 0,61; 95% CI 0,53–0,70; p < 0,001). Z hľadiska jednotlivých komponentov došlo k redukcii progresie do makroalbuminúrie o 38 %, k redukcii zdvojnásobenia sérového kreatinínu o 44 % a k redukcii potreby dialýzy o 55 % [10]. Nefroprotektívny efekt SGLT2i kanagliflozínu u pacientov s DM2T a CKD (eGFR > 30 ml/min/1,73 m²) s makroalbuminúriou (UACR/ pomer močového albumínu a kreatinínu > 300 mg/g) bol preukázaný v štúdii CREDENCE [11]. Ďalší z SGLT2i, dapagliflozín, preukázal v štúdii DAPA-CKD nefroprotektivitu už na širšom spektre pacientov s CKD (eGFR 25–75 ml/min/1,73m², pričom eGFR < 30 ml/min/1,73m² bolo prítomné u 624/4 304, resp. 14,5 % pacientov), s rôznou mierou albuminúrie (UACR > 200 mg/g) a prítomnosťou DM2T u približne dvoch tretín účastníkov štúdie (2 906/4 304, resp. 67,5 %) [12].

Aj na základe týchto dát si štúdia EMPA-KIDNEY dala za cieľ vyhodnotiť efekt empagliflozínu na renálne ukazovatele v širokom spektre pacientov s rôznymi štádiami CKD podľa odhadovanej miery glomerulárnej filtrácie (eGFR) a výšky albuminúrie (tab), ako aj s ohľadom na prítomnosť alebo absenciu diagnózy diabetu tak, aby charakteristiky štúdijnej populácie reflektovali epidemiológiu CKD. Pre detailnú charakteristiku dizajnu štúdie, inklúznych a exklúznych kritérií, študijnej populácie ako aj samotných výsledkov štúdie odkazujem čitateľa na príslušné originálne publikácie [13–15]. V nasledujúcich riadkoch ponúkam zhrnutie najdôležitejších informácií ohľadom štúdie EMPA-KIDNEY a diskutujem jej význam pre klinickú prax.

Dizajn, inklúzne a exklúzne kritéria a endpointy štúdie

Jednalo sa o medzinárodnú (8 krajín, 241 centier), dvojito zaslepenú, randomizovanú klinickú štúdiú (RCT – Randomized Clinical Trial) za účelom zistenia efektu empagliflozínu na progresiu CKD a KVO. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1 pre podávanie empagliflozínu v dávke 10 mg/deň alebo podávanie placeba. Do štúdie boli zaradení pacienti s aj bez diagnózy DM a so širokým spektrom závažnosti CKD, a to konkrétne s eGFR ≥ 20 až < 45 ml/min/1,73 m² bez ohľadu na prítomnosť alebo mieru albuminúrie, alebo pacienti s eGFR ≥ 45 až < 90 ml/min/1,73 m² a prítomnou albuminúriou definovanou hodnotou UACR ≥ 2 00 mg/g ( tab). Pacienti museli užívať klinicky relevantnú dávku inhibítorov renín- angiotenzínového systému, okrem prípadov ich intolerancie alebo kontraindikácie. Do štúdie nemohli byť zaradení pacienti po transplantácii obličiek a pacienti s polycystickou chorobou obličiek. Primárnym endpointom bol kompozitný ukazovateľ progresie CKD (definovaný ako rozvoj terminálneho štádia CKD s trvalou potrebou dialýzy alebo transplantáciou obličky, trvalé zníženie eGFR < 10 ml/min/1,73 m², trvalé zníženie eGFR o ≥ 40 % oproti východzím hodnotám, alebo smrť z renálnych príčin) a úmrtia z KV-príčin [14]. Medzi hlavné sekundárne endpointy patrili kompozitný ukazovateľ zložený z hospitalizácie pre SZ a smrti z KV-príčin, ďalej hospitalizácia z akýchkoľvek príčin a smrť z akýchkoľvek príčin. Ďaľšími sekundárnymi endpointami boli progresia CKD, smrť z KV-príčin a kompozitný ukazovateľ rozvoja terminálneho štádia CKD a smrti z KV-príčin. Sledovali sa tiež bezpečnostné ukazovatele. Predom špecifikované analýzy primárneho endpointu podľa podskupín zahŕňali analýzy podľa prítomnosti diabetu, hodnoty eGFR a hodnoty UACR.

Základné charakteristiky populácie

Celkovo bolo analyzovaných 6 609 účastníkov. Základné charakteristiky boli uvedené pre obe ramená štúdie oddelene a pochopiteľne sa od seba výrazne neodlišovali. Priemerný ± SD vek bol 63,9 ± 13,9 (empagliflozín), resp. 63,8 ± 13,9 (placebo) rokov a ženy tvorili 33,2 % (empagliflozín), resp. 33,1% (placebo) účastníkov. DM2T bol prítomný u približne 46 % pacientov v oboch ramenách štúdie a anamnézu KVO mala približne štvrtina účastníkov – 26,1 % v empagliflozínovom ramene a 27,4 % v placebovom ramene štúdie. Z hľadiska etiológie bol DM príčinou CKD približne u tretiny, glomerulopatie (vrátane IgA nefropatie) u približne štvrtiny a hypertenzné a vaskulárne nefropatie u približne 20 % účastníkov štúdie. Je ešte potrebné uviesť distribúciu účastníkov podľa hodnoty eGFR a UACR. U približne tretiny účastníkov bola eGFR < 30 ml/min/1,73 m² a u ďalších približne 45 % to bolo medzi 30–45 ml/min/1,73m², zvyšok tvorili účastníci s eGFR > 45 ml/min/1,73 m². Čo sa albuminúrie týka, normoalbuminúria (UACR < 30 mg/g) bola prítomná u približne 20 %, mikroalbuminúria (UACR 30–300 mg/g) u 30 % a makroalbuminúria (UACR > 300 mg/g) u približne 50 % účastníkov štúdie.

Výsledky

Štúdia EMPA-KIDNEY bola po mediánovom sledovaní 2,0 rokov na základe preukázateľného benefitu empagliflozínu predčasne ukončená. Výskyt primárneho kompozitného endpointu bol zaregistrovaný u 432 z 3 304 (13,1 %) účastníkov na empagliflozíne a u 558 z 3 305 (16,9 %) účastníkov na placebe (graf). Empagliflozín tak redukoval výskyt primárneho kompozitného endpointu o 28 % (HR 0,72; 95% CI 0,64–0,82; p < 0,001) [15]. Podstatné je tiež konštatovanie, že efekt empagliflozínu na výskyt primárneho kompozitného endpointu bol signifikantný bez ohľadu na etiológiu CKD (teda aj bez ohľadu na prítomnosť alebo absenciu diagnózy DM) a v celom spektre sledovaných hodnôt eGFR. Efekt empagliflozínu na redukciu výskytu primárneho kompozitného endpointu bol signifikantný u pacientov s makroalbuminúriou, ale nebol signifikantný u mikroalbuminurických a normoalbuminurických pacientov. Keď sa ale hodnotila rýchlosť progresie CKD (rýchlosť poklesu eGFR), po iniciálnom poklese eGFR bol už efekt empagliflozínu signifikantný bez ohľadu na prítomnosť alebo hodnotu albuminúrie. Zo sekundárnych cieľových ukazovateľov empagliflozín signifikantne znížil riziko hospitalizácie z akejkoľvek príčiny o 14 % (HR 0,86; 95% CI 0,78–0,95; p = 0,003), progresie CKD o 29 % (HR 0,71; 95% CI 0,62–0,81) a kompozitného endpointu rozvoja terminálneho štádia CKD a smrti z KV-príčin o 27 % (HR 0,73; 95% CI 0,59–0,89).

Výskyt väčšiny závažných nežiaducich účinkov, vrátane urogenitálnych infekcií a dehydratácie bol v oboch ramenách štúdie porovnateľný, pri empagliflozíne bol zaregistrovaný numericky vyšší výskyt diabetickej ketoacidózy a amputácií dolných končatín.

Súhrn a význam pre klinickú prax

Štúdia EMPA-KIDNEY ukázala, že podávanie empagliflozínu viedlo u pacientov so širokou škálou hodnôt eGFR (≥ 20 až < 90 ml/min/1,73 m²) a albuminúrie, ako aj rôznorodej etiológie CKD k redukcii primárneho kompozitného ukazovateľa progresie CKD alebo úmrtia z KV-príčin o 28 %. Efekt empagliflozínu nebol závislý od prítomnosti diagnózy DM, ktorý bol prítomný len u menej ako polovice účastníkov štúdie. EMPA-KIDNEY bola prvá „renálna“ štúdia SGLT2i, ktorá zahrnula aj pacientov s hodnotami UACR < 200 mg/g, približne pätina účastníkov štúdie bola dokonca normoalbuminurická (UACR < 30 mg/g). Táto štúdia tiež zahrnula významné množstvo pacientov s hodnotou eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Populácia EMPA-KIDNEY tak mala oproti štúdiám podobného charakteru v dôsledku nižšej prevalencie diabetu a KVO, a naopak výraznejšieho zastúpenia pacientov s nízkou mierou albuminúrie celkovo nižšie absolútne riziko progresie CKD ako aj riziko KV-morbidity a mortality. Výrazne pozitívne výsledky empagliflozínu (s ohľadom na primárny kompozitný ukazovateľ) v tejto populácii tak majú silnú výpovednú hodnotu a značne rozširujú „evidence base“ pre renoprotektívny efekt empagliflozínu pre širokú škálu pacientov s CKD. V blízkej budúcnosti tak môžeme očakávať jeho širšie klinické použitie v týchto indikáciách.

MUDr. Peter Novodvorský, PhD., MRCP 

p.novodvorsky@sheffield.ac.uk 

www.sheffield.ac.uk

Doručené do redakcie | Received 00. 00. 2023

Prijaté po recenzii | Accepted 23. 3. 2023