Od adultného typu cez NIDDM a diabetes 2. typu – a čo potom?

Overview

Kritická analýza návrhu delenia diabetes mellitus na nové typy. V návrhu súčasný 1. typ (a neskorý autoimunitný typ) je premenovaný na ťažký autoimunitný diabetes (Severe AutoImmune Diabetes – SAID) a súčasný 2. typ sa delí na 4 podtypy: ťažký inzulín-deficientný diabetes, ťažký inzulín-rezistentný diabetes, mierny diabetes súvisiaci s obezitou a mierny diabetes súvisiaci s vekom (Severe Insulin-Deficient Diabetes – SIDD, Severe Insulin- Resistant Diabetes – SIRD, Moderate Obesity-related Diabetes – MOD, Mild Age-Related Diabetes – MARD). Z hľadiska patologickej fyziológie je nový návrh významným krokom ku klasifikácii rôznych foriem choroby s prihliadnutím na komplexnú a heterogénnu patogenézu diabetes mellitus. Zavedenie nových typov bude prínosom pre diabetologickú prax z hľadiska precíznej a personalizovanej medicíny.

Klíčová slova:

inzulínová rezistencia – diabetes mellitus – mendelovská randomizácia – inzulínový deficit – podtypy diabetes mellitus – zhluková analýza

Úvod

Predpokladom úspešnej liečby (a možnej prevencie) každej choroby je objasnenie jej patogenézy. Na to sa majú viazať aj ďalšie atribúty, ako je definícia danej nozologickej jednotky a adekvátne kritériá a metódy jej diagnostiky.

Ako mladý odborník v oblasti patologickej fyziológie a klinickej biochémie som bol spokojný, keď pred 25 rokmi pojmy „inzulín dependentný“ a „non-inzulín dependentný“ boli nahradené „prvým“ a „druhým“ typom diabetes mellitus (DM) a boli zavedené jednotné kritériá pre diagnostiku DM [1]. Moja spokojnosť ani vtedy nebola úplná, pretože dve čísla nehovoria nič o patogenéze choroby, ale bolo jasné, že prvý typ je vo väčšine prípadov autoimunitná choroba a druhý typ úzko súvisí s obezitou. Nie každého chorého je možné zaradiť do dvoch základných skupín a podskupina „ostatné formy DM“ tvorí heterogénnu, etiologicky veľmi rozdielnu skupinu ochorení a niektoré z nich (napr. LADA a MODY) nie sú veľmi zriedkavé. Z dnes platnej definície a klasifikácie vyplýva, že DM nie je nozologická jednotka, ale syndróm. Je to uvedené v druhej vete dnes platnej definície:

Diabetes mellitus je súbor metabolických chorôb, ktoré sú charakterizované hyperglykémiou. Diabetes mellitus je zapríčinený poruchou sekrécie inzulínu, a/alebo poruchou účinku inzulínu.

Od doby súčasne platnej klasifikácie DM uplynulo štvrť storočie a dozrel čas, aby sme sa pripravili na skutočné patogenetické delenie (predovšetkým druhého typu) diabetes mellitus (DM2T). To, že druhý typ je heterogénny, sa vedelo už dávno, a o tom, že čo je dôležitejšie z dvoch možností uvedených v definícii – porucha sekrécie inzulínu alebo inzulínová rezistencia niektorých tkanív, sa viedla dlhá diskusia [2–4].

Dozrel čas na skutočne patofyziologické delenie jednotlivých foriem diabetes mellitus

Za uplynulé obdobie došlo k významnému pokroku v objasnení detailov metabolizmu sacharidov na bunkovej a molekulovej úrovni a na úrovni genetického a epigenetického pozadia týchto pochodov. Dnes je jasné, že vyššie uvedené dva pochody vedúce k manifestácii DM2T sú len odrazom nesmierne zložitej viacúrovňovej siete interakcií [5–10]. Z hľadiska pochopenia patogenézy druhého typu je dôležitý aj opačný aspekt: to, že obézni ľudia majú vysoké riziko manifestácie diabetu, je logické, ale dôležitou otázkou je to, že diabetes u časti dlhodobo obéznych ľudí nevzniká.

Základné predpoklady neporušeného metabolizmu sacharidov sme zhrnuli v tab. 1, v ktorej sú uvedené aj niektoré činitele, ktoré narušením jednotlivých komponentov môžu viesť k manifestácii DM. Podobne pestrý obraz poskytuje aj výskyt rizikových faktorov DM2T analyzovaný mendelovskou randomizáciou. Štúdia bola urobená na základe údajov konzorcia DIAGRAM (Diabetes Genetics Replication and Meta-analysis) [11] na vzorke 824 tisíc kontrolných subjektov a 74 tisíc diabetikov 2. typu európskeho pôvodu. Výsledky poukázali na signifikantný vzťah 19 pozitívnych a 14 ochranných rizikových faktorov a DM2T. Po korekcii výpočtov na BMI z nich ostalo 8 vysoko signifikantných (tab. 2).

Nové podskupiny diabetes mellitus

Príkladom konkrétnej iniciatívy deliť DM na nové podskupiny je štúdia All new diabetics in Scandinavia (ANDIS) [12–14], v ktorom na základe zhlukovej (klasterovej) analýzy šiestich údajov (vek, BMI, HbA_1c, Homa-B a Homa-IR a autoprotilátky GAD) skoro 10 000 novozistených diabetikov a viac ako 2 000 ďalších, ktorí slúžili na validáciu, sa definovalo 5 podskupín: štyri typy 2. typu a jeden 1. typu DM spojený s LADA (tab. 3). Nálezy škandinávskej štúdie boli potvrdené a validované inými autormi, z ktorých mnohé sa zaoberali aj rizikom komplikácií jednotlivých foriem [15–19]. Alternatívou rôzneho počtu podskupín je návrh McCarhthyho et al [20], podľa ktorého by sme nemali ísť „škatuľkovaním“ jednotlivých foriem DM, ale analýzou váhy jednotlivých komponentov vzniku poruchy metabolizmu sacharidov, čo autori porovnávajú s maliarskou paletou, na ktorej je zmes rôznych farieb. Tento návrh je z hľadiska patogenézy DM správny, ale je ťažko realizovateľný v každodennej praxi (nehovoriac o tom, že nie všetky komponenty patogenézy sú známe a u známych nie je vždy určená ich váha).

Táto klasifikácia sa týka len prvého a druhého typu. Z hľadiska praktickej diabetológie to nie je chyba, pretože diagnóza sekundárnych a monogénových foriem diabetes mellitus by v praxi nemala byť problém.

Napriek pomerne krátkemu času od publikovania prvého návrhu novej klasifikácie už došlo k hodnoteniu vzťahu nových podskupín z genetického a epigenetického aspektu a aj k hodnoteniu ich prognózy vzhľadom k cievnym a nervovým komplikáciám DM [16,18]. Ucelený pohľad na súčasný stav novej klasifikácie DM2T vrátane rozboru možných problémov pri jej zavedení do praxe je v práci [21].

Perspektíva zavedenia nových podskupín do každodennej diabetologickej činnosti

Cesta od súčasného stavu po oficiálne nové delenie (a definíciu, diagnostické kritériá a pod) bude ešte dlhá, pretože už v tomto štádiu je možné vysloviť nedoriešené otázky, ako napríklad:

• Nie je delenie chorých do podtypov pri diagnóze DM už neskoro?

• Ideálna klasifikácia by sa mala začať hodnotením prediabetických patologických pochodov, a nie vtedy, keď sa u probanda zistí hyperglykémia. Platí to zvlášť pre druhý typ, pretože aj dnes je časová medzera medzi manifestáciou choroby a jej diagnózou často dlhá.

• Sú podskupiny od seba striktne oddelené?

• Pravdepodobne nie, a naviac nie je vylúčené, že medzi jednotlivými podtypmi sú aj prechody dané vekom, stupňom obezity a inými činiteľmi.

• Aké metódy máme k dispozícii na zaradenie jednotlivých probandov do podskupín?

• Delenie do podskupín v štúdii ANDIS bolo na základe 6 údajov, z ktorých boli dve klinické (vek a BMI) a štyri laboratórne (autoprotilátky GAD, glykémia nalačno, HbA_1c, C-peptid na lačno). Z hodnoty C-peptidu a glykémie sa počítali ukazovatele inzulínovej sekrécie a inzulínovej rezistencie (HOMA-B a HOMA2-IR) a delenie probandov do podskupín sa uskutočnilo sofistikovanou metódou klasterovej analýzy.

• Aké sú rozdiely v prognóze rozvoja mikroangiopatie, neuropatie a makroangiopatie u jednotlivých podtypov?

Záver

Lekári a patofyziológovia už dávno vedeli, že medzi jednotlivými chorými s DM2T sú veľké rozdiely. Návrh delenia na podtypy pomocou aplikácie adekvátnych ukazovateľov a sofistikovanej štatistickej metódy tomu dáva vedecký podklad v zmysle „precíznej medicíny“ (precision medicine). Tento trend znamená, že každý chorý človek má dostať liečbu „ušitú na mieru“. Precízna a personalizovaná medicína by mala integrovať vedecké výsledky s racionálnými postupmi praktickej preventívnej a liečebnej činnosti pre zdravie celej populácie a pre dobro chorého človeka.

Doručené do redakcie | Received 18. 4. 2022

Prijaté po recenzii | Accepted 30. 4. 2022

doc. MUDr. Oliver Rácz, CSc. 

olliracz@gmail.com 

www.patfyz.medic.upjs.sk