Akantolytický variant skvamózneho karcinómu prsnej žľazy. Kazuistika a prehľad literatúry

Overview

Akantolytický variant skvamózneho karcinómu (ASC) je zriedkavá forma metaplastického nádoru prsníka, ktorý je charakterizovaný výskytom pseudoglandulárnych a pseudovaskulárnych štruktúr spôsobených stratou kohezivity medzi bunkami. Doteraz bolo opísaných len 10 prípadov mamárneho ASC.

Autori prezentujú prípad 57- ročnej ženy s ASC pravého prsníka, pre ktorý pacientka podstúpila mastektómiu s disekciou axilárnych lymfatických uzlín. Dodatočnými vyšetreniami pomocou počítačovej tomografie sa dokázali metastázy v ľavých pľúcach a pacientka následne podstúpila chemoterapiu. Šesť mesiacov od stanovenia diagnózy je pacientka v remisii s parciálnou liečebnou odpoveďou.

V diferenciálnej diagnostike ASC je nutné odlíšiť angiosarkóm, phyllodes tumor a metastatické sarkómy v prsníku, pričom nástrojmi na oddiferencovanie sú starostlivé a extenzívne bioptické vyšetrenie a cielený imunohistochemický panel na vylúčenie endoteliálnej diferenciácie, napr. CD31 a CD34 a potvrdenie epitelového pôvodu dôkazom široko-spektrálnych a vysoko-molekulových cytokeratínov. ASC sa vyznačuje aj expresiou markerov myoepiteliálnej diferenciácie, napr. cytokeratínu 14, CD10 a p63, čo svedčí pre nezrelú bunkovú populáciu s bazaloidnými črtami.

ASC predstavuje agresívny podtyp karcinómu prsníka so zlou prognózou, a preto jeho poznanie má význam pre následný terapeutický manažment.

Kľúčové slová:
karcinóm prsníka – metaplastický karcinóm – skvamózny karcinóm – akantolytický karcinóm

---

Akantolytický variant skvamózneho karcinómu (ASC) je zriedkavý histomorfologický podtyp metaplastického karcinómu prsnej žľazy, ktorý sa vyznačuje značnou akantolýzou. Jej výsledkom je tvorba charakteristických pseudoglandulárnych a pseudovaskulárnych formácií imitujúcich žľazový alebo cievny pôvod lézie (1). Najčastejším miestom vzniku ASC je koža (2,3–5), avšak sporadické prípady ASC boli opísané aj na niektorých slizničných membránach a v orgánoch, ako sú ústna dutina, pľúca, cervix, penis a slepé črevo (2,6–11). V prsníku bolo doteraz zaznamenaných len 10 prípadov ASC (1,12–14). Cieľom našej prezentácie je opísať ďalší prípad mamárneho ASC s jeho jedinečnými histomorfologickými a imunohistochemickými charakteristikami.

VLASTNÉ POZOROVANIE

Išlo o 57- ročnú ženu s manicko-depresívnou psychózou a s anamnézou pádu a udretia pravého prsníka pred troma mesiacmi, po čom mala prsník „celý modrý“ a ostala v ňom „hrča“. Pri ultrasonografickom vyšetrení išlo o tumor veľkosti 68 x 52 mm v dolnom laterálnom kvadrante. Nádor nesúvisel s kožným krytom a u pacientky nebol nájdený ďalší nádor na koži. Pacientka podstúpila pravostrannú mastektómiu s disekciou axilárnych lymfatických uzlín.

Makroskopicky išlo o nádor dosahujúci veľkosť 7 cm v najväčšom rozmere s centrálnou dutinou. V histologickom obraze tumor pozostával z rozsiahlych partií tvorených spleťou nepravidelných, vetvených a miestami navzájom komunikujúcich kanálov, ktoré boli lemované značne atypickými bunkami so zreteľnou eozinofilnou cytoplazmou a mitotickou aktivitou približne 20 až 30 mitóz na 10 HPF. Ojedinele sa v lúmene niektorých štrbín nachádzali voľné erytrocyty (obr. 1). Fokálne nádorové štruktúry pripomínali pseudoangiomatóznu stromálnu hyperpláziu (obr. 2) a prítomné boli aj rôzne rozsiahle okrsky s vretenobunkovou diferenciáciou (obr. 3), resp. so zhlukmi skvamoidných buniek. V centrálnej časti sa nachádzala dutina vystlaná neoplasticky transformovaným dlaždicovým epitelom, ktorý v podobe infiltratívnych čapov zabiehal do hlbších partií (obr. 4). Len v mikrookrskoch bola prítomná žľazová diferenciácia v podobe rudimentárnej tvorby nepravidelných glandulárnych štruktúr. Akantolytické zmeny tvorili približne 70 % z rozsahu vyšetreného nádorového tkaniva. Jednoznačná angioinvázia v rozsahu vyšetrených vzoriek nebola nájdená.

Zoznam použitých protilátok, základné charakteristiky imunohistochemicky sledovaných markerov a výsledok ich expresie sú uvedené v tabuľke 1. Nádorové bunky vykazovali expresiu cytokeratínového kokteilu (KL1) a ďalších markerov myoepiteliálnej diferenciácie, ako sú vysoko-molekulové cytokeratíny (HMW-CK), CK 14, p63 a CD10 (obr. 5). Fokálne bola dokázaná membránová expresia EGFR, pozitivita hladko-svalového aktínu a tiež slabá expresia CK8/18. Dôkaz p16, CK7, dezmínu, h-caldesmonu, estrogénových a progesterónových receptorov a HER2 (HercepTest, DAKO) bol negatívny. Taktiež E-cadherin nebol v miestach vystupňovaných akantolytických zmien prítomný. Nádorové bunky boli negatívne pri dôkaze markerov endoteliálnej diferenciácie, napr. CD31 a CD34 (obr. 6). Proliferačná aktivita bola vysoká a dosahovala pri farbení Ki-67 index 40 %. Vo vyšetrených axilárnych lymfatických uzlinách neboli dokázané metastázy.

U pacientky boli pomocou počítačovej tomografie po troch mesiacoch od operácie diagnostikované subpleurálne uložené ložiská do veľkosti 5 mm v ľavých pľúcach, ktoré boli rádiodiagnostikom opísané ako metastatické ložiská. Biopsia z týchto ložísk nebola realizovaná. V iných orgánoch neboli dokázané ďalšie metastázy. Hladina sérových onkomarkerov nebola zvýšená (CEA 0,95 ng/ml a CA 15-3 16,0 U/ml).

U pacientky bola následne indikovaná a v dvoch cykloch aplikovaná chemoterapia paklitaxelom s pridaním biologickej liečby bevacizumabom, ktorú tolerovala dobre a došlo k parciálnej odpovedi v pľúcnych metastatických ložiskách. Pre akutné zhoršenie manicko-depresívnej psychózy musela byť chemoterapia prerušená a pacientka nastúpila ústavnú psychiatrickú liečbu.

Po šiestich mesiacoch od operácie je pacientka z onkologického hľadiska v parciálnej remisii bez známok progresie a s pretrvávajúcimi metastázami v pľúcach.

DISKUSIA

Akantolytický variant skvamózneho karcinómu (ASC) prsnej žľazy bol prvýkrát opísaný v roku 1986 (12). Odvtedy pribudlo v literatúre len niekoľko záznamov o tomto podtype karcinómu väčšinou vo forme kazuistík (1,2,13,14) a bol tiež uvedený do WHO klasifikácie nádorov prsníka (15).

Charakteristickou diagnostickou črtou ASC sú nepravidelné kanály vystlané atypickými bunkami, pričom tvorba týchto pseudovaskulárnych štruktúr je spôsobená stratou bunkovej kohezivity. Pre tieto rastové charakteristiky býva niekedy ASC označovaný aj ako pseudoangiosarkomatózny karcinóm (2). Akantolýza vzniká na podklade genetickej inaktivácie CDH1 génu, kódujúceho E-cadherin. Aj v našom prípade sme zaznamenali stratu expresie E-cadherinu podobne ako aj iní autori (1), pričom táto strata expresie je tiež zodpovedná za zvýšenú motilitu nádorových buniek a skoré metastázovanie (16).

ASC sa vyznačuje zvláštnou imunohistochemickou expresiou zmiešaných typov cytokeratínov typických pre skvamózne aj žľazové druhy epitelu, napríklad cytokeratínov typ 5, 13, 8/18 (1), čo potvrdzujú aj výsledky našej imunohistochemickej analýzy. Navyše v našom prípade bola zreteľná aj expresia niektorých markerov myoepiteliálnej diferenciácie, ako sú cytokeratín typ 14, p63, CD10 a fokálne bol pozitívny aj EGFR. Tieto markery sú štatisticky významnejšie exprimované v nádoroch s bazaloidnými črtami a známky takejto fenotypovej plasticity sú charakteristické pre epitelovo-mezenchymálny prechod (17). Dôkaz CD10 býva v literatúre opisovaný najmä v stromálnych bunkách karcinómov, pričom jeho pozitivita koreluje so skráteným prežívaním, negativitou estrogénových receptorov a nízkym stupňom diferenciácie nádoru (18). Pri komparatívnej genomickej hybridizácii ASC vykazovali veľký počet chromozómových alterácií v zmysle straty na 3p11-p25, 5q21-q31, 8p, 9, 13p13-q21, 16q12-q21, a 17p a tiež zmnožení 1q31-qter, 7p, 18q12-qter, 19q, a 20. Podobne ako pri expresii cytokeratínov aj tieto zmeny sa vyskytujú tak v prsníkových adenokarcinómoch, ako aj skvamóznych karcinómoch v iných lokalitách (1). Doteraz opísané prípady ASC predstavovali karcinómy s metaplastickými zmenami v celom rozsahu tumoru, iba v dvoch prípadoch išlo o zle diferencované adenokarcinómy s fokálnou dlaždicovobunkovou diferenciáciou (2).

Vo všeobecnosti metaplastické karcinómy prsníka predstavujú problémové terapeutické ciele, pretože vo väčšine prípadov ich základný profil spadá do skupiny tzv. „triple“ negatívnych karcinómov, t.j. negatívnych pri dôkaze estrogénových a progesterónových receptorov a HER2 (1,19). Keďže vykazujú expresiu EGFR a vysoko-molekulových cytokeratínov predpokladalo sa, že by mohli patriť do kategórie bazaloidných karcinómov v rámci molekulovej klasifikácie (20). Stotožňujeme sa s názormi niektorých autorov, že veľká časť metaplastických karcinómov prsníka sa radí medzi bazaloidné karcinómy, pretože majú imunofenotypové črty tejto molekulovej skupiny (najmä negativita ER, PR a HER2, expresia CK5/6, CK14, CK17 a EGFR). Navyše sa imunofenotypovo prekrývajú s ostatnými známkami myoepitelovej diferenciácie, ako sú expresia hladko-svalového aktínu, p63, maspinu, hladko-svalového myozínu, CD29, 14-3 sigma a pod. (21–25).

Nedávno však bola objavená nová molekulová skupina, tzv. “claudin-low” karcinómov, ktoré sú charakterizované nízkou expresiou “claudin” génov 3, 4 a 7. Tieto gény zohrávajú úlohu pri zabezpečení medzibunkových adhézií a vykazujú molekulové odlišnosti voči bazaloidným karcinómom (26,27). Práve metaplastické karcinómy sa svojou molekulovou výbavou najviac približujú tejto novej skupine. Ide najmä o vysokú expresiu markerov epitelovo- mezenchymálneho prechodu a zvýšený pomer CD44/CD24 a CD29/CD24, ktorý svedčí pre vysoký podiel elementov s charakteristikami kmeňových buniek. Preto sa predpokladá, že „claudin-low“ tumory a metaplastické karcinómy by mohli vznikať z primitívnejších a chemorezistentnejších buniek s kmeňovými charakteristikami v porovnaní s luminálnymi alebo bazaloidnými nádormi (26). Metaplastické karcinómy taktiež vykazujú častejšie mutácie, amplifikáciu a aktiváciu zložiek PI3K/AKT signálnej cesty, čo by sa mohlo využiť ako možný terapeutický cieľ (28).

Metaplastické karcinómy všeobecne predstavujú značne heterogénnu skupinu tak z hľadiska morfológie, imunofenotypickej prezentácie, ako aj biologického správania. Súčasné poznatky o biologickom správaní ASC sú značne limitované počtom zaznamenaných prípadov. Z doteraz opísaných prípadov je však zrejmé, že ASC predstavuje veľmi agresívny typ karcinómu prsníka, aj keď nie je známe, aký podiel akantolytickej komponety ovplyvňuje prognózu, pretože väčšina prác to doteraz neuvádzala (13). Len v dvoch prácach je uvedené majoritné zastúpenie tejto zložky v rozsahu vyšetreného nádorového tkaniva (2,13). Už v pôvodnej práci (12) boli zaznamenané úmrtia po 5, 6 a 16 mesiacoch od jeho zachytenia. Vo všetkých troch prípadoch však išlo o pokročilé štádiá ochorenia. Ostatné štúdie zaznamenali prežívanie do 37 mesiacov (1,2,14) a jedna z posledných prác uvádza „follow-up“ 38 mesiacov s jednou lokálnou rekurenciou po 7 mesiacoch od primárnej diagnostiky ASC (13).

Ako z prehľadu viacerých štúdií vyplýva, metaplastické karcinómy prsníka sú spojené so zlou prognózou, pretože bývajú zachytené ako veľké nádory v pokročilejších štádiách a s častejšími rekurenciami v porovnaní s konvenčnými karcinómami prsníka (19).

Ako už bolo spomenuté, ASC imituje pri bioptickom vyšetrení najmä malígne vaskulárne lézie. Odlíšenie od angiosarkómov je relatívne jednoduché pri využití imunohistochemickej analýzy na dôkaz expresie cytokeratínov a chýbanie markerov endotelovej diferenciácie, napr. CD31, CD34, či faktoru VIII (2,12,14). Z ostatných diferenciálno-diagnostických lézií pripadajú do úvahy phyllodes tumor a metastatické sarkómy (13). Phyllodes tumor je možné vylúčiť starostlivým „samplingom“ za účelom nájdenia patognomickej epitelovej komponenty a metastatické sarkómy sú obvykle negatívne pri dôkaze antigénov epitelovej diferenciácie (cytokeratíny a EMA). Pomocným znakom pri odlíšení môže byť aj prítomnosť intraduktálnej zložky, aj keď táto bola doteraz zaznamenaná len v troch prípadoch ASC prsnej žľazy (1,2,13) a tiež v našom prípade nebola prítomná. Hypotetickou je aj možnosť prípadnej metastázy pľúcneho skvamózneho karcinómu do prsníka, ktorú by nebolo možné oddiferencovať bez klinicko – patologickej korelácie. U našej pacientky boli počítačovou tomografiou nájdené štyri subpleurálne ložiská v ľavých pľúcach, ktoré však boli relatívne malé. Navyše periférne typy skvamóznych pľúcnych nádorov menej často metastázujú v porovnaní s centrálne lokalizovanými karcinómami (29). Vzdialeným metastázam z pľúc obvykle predchádza symptomatológia respiračných obtiaží (30). Tiež charakter lézie v prsníku vykazoval typické črty primárnych metaplastických skvamóznych mamárnych karcinómov s centrálnou dutinou a fokálne bola dokázaná glandulárna diferenciácia. Nezodpovedanou ostáva otázka súvislosti medzi úrazom prsníka a ASC u pacientky. Aj keď mechanická trauma nebola všeobecne dlho považovaná za príčinný faktor pri vzniku karcinómu prsníka, niektoré novšie práce sa pokúšajú oživiť starú hypotézu o vplyve traumy na vznik karcinómu prsníka (31) alebo poukázať na jej možnú účasť pri progresii už pre- existujúceho nádoru. Negatívny efekt poškodenia tkaniva sa pravdepodobne uplatňuje už v zápalovej fáze, ktorá je sprevádzaná infiltráciou T-lymfocytmi a sekréciou cytokínov, čím môže vplyvom mikroprostredia dôjsť k akcelerácii predtým spusteného nádorového rastu (32). Tieto závery potvrdzujú aj práce zaoberajúce sa porovnaním génovej expresie medzi nádorom a susediacim poškodeným nenádorovým tkanivom, ktoré poukázali na podobnosti medzi procesom hojenia a nádorovým rastom (4,33). Oba procesy sú charakterizované bunkovou proliferáciou, zápalovou reakciou a angiogenézou. Aj keď v našom prípade nemožno jednoznačne potvrdiť ani vylúčiť účasť úrazu pri vzniku karcinómu, jeho nezvyčajná histomorfologická prezentácia vo forme ASC núti zvážiť vplyv reparačných pochodov na rastové charakteristiky tohto nádoru.

Záverom je možné konštatovať, že aj keď ASC predstavuje zriedkavý podtyp karcinómu prsnej žľazy, jeho poznanie je veľmi dôležité, pretože terapeutický manažment je odlišný oproti vyššie uvedeným léziám v diferenciálnej diagnostike ako aj konvenčným typom karcinómov v prsníku.

POĎAKOVANIE

Autori týmto ďakujú prim. MUDr. Cibíčkovi z PAO FORLIFE, n.o. Komárno za zaslanie prípadu ku konzultácii a prim. MUDr. Šebovi z Onkologického oddelenia FORLIFE, n.o. Komárno za poskytnutie klinických údajov.

Práca bola podporená projektom ITMS 26220120016 „Centrum excelentnosti pre perinatologický výskum“, ktorý je spolufinancovaný zo zdrojov EÚ a grantom VEGA MŠ 1/0069/09.

Adresa pro korespondenci:

Doc. MUDr. Karol Kajo, Ph.D.

ÚPA JLF UK a UNM

Kollárova 2, 036 59 Martin, Slovenská republika

tel: 00421-43-4203-874

e-mail: kajo@jfmed.uniba.sk