Aktuální acidita prostředí a účinnost pomocných látek používaných k protimikrobní stabilizaci léčivých přípravků připravovaných v lékárnách

Overview

Aktuální acidita prostředí a účinnost pomocných látek používaných k protimikrobní stabilizaci léčivých přípravků připravovaných v lékárnách

V příspěvku je diskutováno v kontextu údajů odborné literatury doporučení Státního ústavu pro kontrolu léčiv v Praze lékárnám a některé další problémy související s vlivem pH prostředí na protimikrobní účinnost methylparabenu, propylparabenu, kyseliny peroctové, benzalkonium-chloridu, karbethopendecinium-bromidu, thiomersalu, fenylhydrargyriumborátu a kyseliny sorbové v léčivých přípravcích připravovaných v lékárnách.

Klíčová slova:
příprava v lékárnách – protimikrobní stabilizace – vliv pH

Látky, které lze v České republice použít k protimikrobní stabilizaci léčivých přípravků připravovaných v lékárně, jsou uvedeny ve vyhlášce č. 85/2008 Sb. Z látek povolených touto vyhláškou jsou však v současnosti při přípravě v lékárnách v České republice používány pouze některé. V článcích Národní části Českého lékopisu (ČL) a jeho doplňků ¹⁾ to jsou karbethopendecinium-bromid, kyselina peroctová, methylparaben, propylparaben a thiomersal. V nabídce některých distributorů lékárnám lze nalézt dále fenylhydrargyriumborát, jehož zásobní vodné roztoky jsou stálejší než roztoky thiomersalu ²⁾ a kyselinu sorbovou. Protimikrobní účinek všech těchto látek závisí mimo jiné na pH prostředí, ve kterém se má uplatnit.

Klasickými protimikrobními látkami používanými při přípravě v lékárnách jsou v České republice methylparaben a propylparaben. Jsou to látky používané dlouhodobě i v zahraničí a v literatuře nacházíme četné, ne však vždy shodné údaje o rozmezí pH jejich účinnosti. Rámcově jsou methylparaben a propylparaben účinné v kyselém, neutrálním a mírně alkalickém prostředí, přičemž při pH vyšším než 8 probíhá jejich hydrolýza, která protimikrobní účinnost snižuje ^{3, 4)}. Z konkrétnějších údajů lze nalézt rozmezí pH 3–9 s optimem při pH 6–8 ⁵⁾, podle ⁶⁾ je oblast použití parabenů při pH 5–7 a při pH > 8 jejich účinnost klesá. Podle ⁷⁾ je optimální pH pro účinek parabenů 4–8, resp. 3–9,5. Další zdroj informací uvádí, že parabeny jsou účinné v rozmezí pH 4–8 ⁸⁾, resp. optimální pH je 4–8 ^{9, 10)}. V doporučení Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) ¹¹⁾ je uvedeno, že methylparaben a propylparaben působí do pH 8. Mimo tyto rozdíly ztěžující orientaci je s použitím parabenů jako protimikrobních látek při přípravě v lékárnách v České republice spojen další problém. Při použití parabenů při přípravě suspenzí k ošetření kůže podle doporučení SÚKL ¹¹⁾ a úpravě viskozity těchto suspenzí bentonitovou magmou, dochází podle ⁵⁾ k jejich masivní sorpci na bentonit v prostředí s aktuální aciditou pro protimikrobní účinek parabenů nepříznivou (pH hydrosolu bentonitu je 9,0–10,5 ¹²⁾). Přitom tekuté zásypy s bentonitovou magmou jsou kožními lékaři v České republice žádány a nezřídka i výslovně předepisovány. Protimikrobní stabilizaci těchto přípravků však může zajistit oxid zinečnatý ^{13, 14)}, který je jejich pravidelnou součástí. Zůstává proto otázkou, zda parabeny v tekutých zásypech nejsou za těchto okolností zbytečnou (a kožními lékaři nevítanou) složkou.

S problematikou tekutých zásypů obsahujících bentonit souvisí také otázka protimikrobního zajištění bentonitové magmy. Dříve doporučovaná příprava z konzervační vody obsahující parabeny nezaručuje z výše uvedených důvodů její dostatečnou mikrobiologickou čistotu. Totéž je nutno konstatovat o současném řešení přídavkem 35% kyseliny peroctové, zavedeném ČsL 4 ¹⁵⁾. Kyselina peroctová je protimikrobní látkou účinnou v rozmezí pH 3,0–7,5 ¹⁶⁾ s optimální účinností do pH 4,0 ⁹⁾. V alkalickém prostředí se rychle rozkládá s maximem rozkladu při pH 8,2 a vyšším ¹⁷⁾, takže při přípravě bentonitové magmy je možno počítat pouze s jejím krátkým protimikrobním účinkem následovaným rozkladem za ztráty účinnosti. V důsledku toho jde pravděpodobně po ukončení přípravy bentonitové magmy podle ČL 2005 ¹⁾ o produkt nechráněný a už i osídlený mikroorganismy v prostředí, jehož složení a pH jsou pro množení mikroorganismů příznivé. Proto lze tuto aplikaci kyseliny peroctové považovat za příklad volby protimikrobní látky nerespektující vliv pH prostředí na protimikrobní účinnost.

Další protimikrobní látkou používanou v České republice při přípravě léčivých přípravků v lékárnách je karbethopendecinium-bromid. Jde o látku zavedenou do praxe už v bývalém Československu, údaje o závislosti protimikrobní aktivity na pH prostředí však byly publikovány mimo doporučení SÚKL ¹¹⁾ spíše pro jiné protimikrobní látky ze skupiny kvarterních amoniových sloučenin, zejména benzalkonium-chlorid. Ten je podle ⁵⁾ účinný při pH 3–10, podle ⁶⁾ je účinnost benzalkonium-chloridu dobrá ve slabě kyselém až slabě alkalickém prostředí s optimem při pH 6,5–8,5 a není příliš závislá na pH. Při pH < 5 však protimikrobní účinnost výrazněji klesá ⁶⁾. Sledování protimikrobní účinnosti benzalkonium-chloridu v rozmezí pH 3–8 ukázalo, že účinnost látky se s narůstající hodnotou pH zvyšuje ¹⁸⁾. Podle ¹³⁾ je látka účinná v oblasti pH 4,5–8,0 a podle novějšího údaje téhož autora ⁹⁾ i podle ^{7, 10)} je optimální oblast pH 4–10 s tím, že při vyšším pH je účinnost větší ¹⁰⁾. Podle SÚKL ale působí benzalkonium-chlorid a karbethopendecinium-bromid až při pH vyšším než 7 ¹¹⁾.

Ze skupiny organokovových sloučenin rtuti je jako protimikrobní látka v lékárnách v České republice používán v současnosti především thiomersal. Podle ⁵⁾ je tato látka účinná v rozmezí pH 2–9 s optimem při pH 6–8. Protimikrobní účinek thiomersalu je silně závislý na pH ⁶⁾. V neutrálním a alkalickém prostředí působí bakteriostaticky, při pH < 6 baktericidně ⁶⁾. Přesto je pro jeho účinek považováno za optimální pH neutrální až mírně alkalické a dobrá účinnost je udávána pro pH mírně kyselé až mírně alkalické ⁶⁾. Na jiném místě ⁶⁾ je uváděno jako optimální pH 5,5–7,5. Novější údaje však potvrzují dříve publikované ⁵⁾ optimum účinnosti thiomersalu rozmezím pH 6–8 ¹⁰⁾, resp. 7–8 ^{7, 9)}. Podle doporučení SÚKL působí ale thiomersal při pH nižším než 6 ¹¹⁾. Dříve často a v současnosti již méně používaný fenylhydrargyriumborát je podle ⁵⁾ protimikrobně účinný při pH 6–10 s optimem při pH 7–9, nebo 7–10 ⁶⁾. Podle ⁷⁾ je optimální účinnost fenylhydrargyriumborátu při pH 6–8, resp. 4–7,5, podle ¹⁰⁾ při pH 5–8. Monografie ⁶⁾ uvádí, že látka je v alkalickém prostředí účinnější než v kyselém, podle jiných zdrojů citovaných ⁶⁾ ale účinnost fenylhydrargyriumborátu při pH > 7,2, resp. > 7,5 klesá. Současně ⁶⁾ uvádí, že byla opakovaně ověřena účinnost látky také v kyselém prostředí, a proto je vhodnou součástí očních kapek i v případě, že jejich pH leží v kyselé oblasti. Jako optimální oblast pH je uvedeno rozmezí 4–7,5, resp. 5,5–7,5 ⁶⁾. Výsledky zkoušení mikrobiologické čistoty vzorků oční vody s kyselinou boritou připravené v lékárnách před érou laminárních skříní a membránové filtrace a protimikrobně zajištěné fenylhydrargyriumborátem ¹⁹⁾ potvrzují dostatečnou účinnost této látky v kyselém prostředí. Zkoušené vzorky byly bez mikrobiálního nálezu, přičemž pH přípravku (střední hodnota) je 4,75 s nejnižší přípustnou hodnotou pH 4,0 ¹⁾. Podle doporučení SÚKL působí ale fenylhydrargyriumborát až při pH vyšším než 7 ¹¹⁾.

Kyselina sorbová je při přípravě léčivých přípravků v lékárnách v České republice používána jen ojediněle. Podle ⁸⁾ je protimikrobně účinná při pH < 5,5, při pH 6 účinek ztrácí ¹⁰⁾, optimální pH je 4,5 ^{9, 10)}, podle doporučení SÚKL ¹¹⁾ působí kyselina sorbová při pH < 4,5.

Vzhledem k tomu, že doporučení ¹¹⁾ bylo otištěno ve Věstníku SÚKL, který je již řadu let pro většinu lékáren v České republice hlavním zdrojem odborných informací, údaje uvedené v tomto doporučení mají pro lékárny největší váhu. Proto by neměly být v rozporu se závěry z údajů odborné literatury ani s články platného lékopisu. U parabenů se doporučení SÚKL údajem o působení do pH 8 od údajů publikovaných v odborné literatuře zřetelněji neodlišuje. Jinak tomu je u karbethopendecinium-bromidu při porovnání s údaji publikovanými pro benzalkonium-chlorid, u thiomersalu a u fenylhydrargyriumborátu. Pokud by karbethopendecinium-bromid působil protimikrobně skutečně až při pH vyšším než 7, nebylo by vhodné jeho použití k protimikrobnímu zajištění lékopisných přípravků s aktuální aciditou výrazně nižší. Týká se to například článku Ethylmorphini hydrochloridi oculoguttae ¹⁾, podle kterého se přípravek protimikrobně zajišťuje karbethopendecinium-bromidem přesto, že střední hodnota pH přípravku je rovna 5,0 a vyhovující aktuální acidita přípravku začíná hodnotou pH 4,0 (obdobně je tomu u článků ČL Atropini sulfatis oculoguttae, Homatropini hydrobromidi oculoguttae a Pilocarpini hydrochloridi oculoguttae ¹⁾). Pokud by thiomersal působil protimikrobně pouze při pH nižším než 6, nebyl by vhodnou protimikrobní látkou ve většině článků ČL, v nichž je předepsán. Hodnota pH příslušných přípravků je totiž většinou vyšší než pH 6,0. Např. Fluoresceini natrici oculoguttae mají pH 7,5–8,5 (střední hodnota 8,0) a Chloramphenicoli oculoguttae pH 6,6–7,2 (střední hodnota 6,9) ¹⁾. Podobně rozporný je výsledek porovnání článků starších vydání Českého lékopisu s údajem v doporučení SÚKL o působení fenylhydrargyriumborátu při pH vyšším než 7. Tato látka byla předepisována ve starších vydáních lékopisu k protimikrobnímu zajištění Acidi borici aqua ophthalmica (v té době Collyrium acidi borici) a plně se osvědčovala ¹⁹⁾, přestože aktuální acidita přípravku se od hodnot pH > 7 výrazně odlišuje. Mimo zmíněné lékopisné aplikace karbethopendecinium-bromidu, thiomersalu a fenylhydrargyriumborátu je však třeba konstatovat i nejednotnost údajů odborné literatury o vztahu pH prostředí a protimikrobní účinnosti benzalkonium-chloridu (jako analoga karbethopendecinium-bromidu) a dalších dvou látek. Zřejmě také proto některé novější zdroje informací, např. ²⁰⁾ u thiomersalu a fenylhydrargyriumborátu, číselné vymezení pH jejich účinnosti ani neuvádějí (zatímco u benzalkonium-chloridu zmiňuje ²⁰⁾ již dříve publikované rozmezí pH 4–10). Údaje o hodnotách pH vymezujících protimikrobní účinnost fenylhydrargyriumborátu, thiomersalu a benzalkonium-chloridu uvedené v doporučení SÚKL pro lékárny ¹¹⁾ se od většiny vymezení publikovaných v odborné literatuře liší natolik, že je nutno pokládat je za chybné.

Závěrem je třeba připomenout, že účinnost protimikrobních látek může ovlivnit také jejich chemická stabilita v daném prostředí. Stabilita methylparabenu a propylparabenu je v kyselém prostředí o pH 3–6 velmi dobrá ^3, 4). Jejich vodný roztok Aqua conservans ¹⁾ má sice podle pokynu SÚKL doporučenou dobu použitelnosti jen 3 měsíce ²¹⁾, stabilitní studie s použitím HPLC však z pohledu hydrolytické stability ukázala možnou dobu použitelnosti konzervační vody 3 roky ²²⁾.Velmi omezená je naproti tomu stabilita zředěné kyseliny peroctové, která se rozkládá až na kyselinu octovou, vodu a kyslík ¹⁷⁾. Zředěné vodné roztoky této kyseliny i bez ovlivnění jejich vlastního pH aktuální aciditou přípravku musí být proto spotřebovány nejpozději do 7 dní po jejich přípravě s podmínkou skladování při teplotě 5–15 °C ¹⁾, stabilita zředěných roztoků kyseliny peroctové uchovávaných za pokojové teploty je ještě nižší. Stabilita thiomersalu ve vodném roztoku také není vynikající, jeho rozkladné produkty však rovněž vykazují protimikrobní účinnost ^{23, 24)}. Protimikrobní účinek thiomersalu je totiž podle některých názorů ^{24, 25)} založen na uvolňování ethylrtuti, která je jedním z jeho rozkladných produktů.

Došlo: 12. května 2008 / Přijato: 15. června 2008

Adresa pro korespondenci:

doc. RNDr. Jozef Kolář, CSc.

Ústav aplikované farmacie FaF VFU

Palackého 1–3, 612 42 Brno

e-mail: kolarj@vfu.cz