Nové možnosti léčby srdečního selhání a hypertenze

Overview

Do léčby srdečního selhání a hypertenze se dostávají nové přípravky ovlivňující hlavně vazodilataci. Prvním přípravkem je duální antagonista receptorů pro angiotenzin II (ARB) a neprilysinu (NEP), který je nyní jak experimentálně, tak klinicky ověřován pro léčbu hypertenze a srdečního selhání. Vychází z příznivých klinických účinků ARB a inhibice rozpadů vazoaktivních natriuretických peptidů. První velká klinická studie v léčbě hypertenze ukázala dostatečný hypotenzní účinek LCZ 696 u srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí. LCZ 696 významně snížil koncentraci NT- proBNP. Dalším lékem je serelaxin (RLX030), první rekombinantní forma lidského hormonu relaxin‑2. Během gravidity relaxin moduluje kardiovaskulární odpověď s vazodilatací a zlepšením renálních funkcí. Jeho efekt byl sledován ve studiích u akutního srdečního selhání Pre‑RELAX- AHF a RELAX- AHF, které prokázaly příznivý hemodynamický účinek a také snížení 180denní úmrtnosti.

Klíčová slova:
hypertenze –  srdeční selhání –  LCZ 696 –  serelaxin

Úvod

Příznivý účinek inhibice systému renin‑angiotenzin pomocí inhibitorů ACE či blokátorů receptoru AT1 pro angiotenzin u hypertenze a srdečního selhání je jednoznačně potvrzen [1]. Vliv natriuretických peptidů na kardiovaskulární a renální systém představuje potenciální možnosti využít tyto působky v léčbě hypertenze a srdečního selhání, přesto že současné výsledky klinických studií nejsou povzbudivé [2]. Natriuretické peptidy jsou součástí velké skupiny podobných peptidů, i když geneticky rozdílných. Do této skupiny patří atriální natriuretický peptid, mozkový typ, C- typ a D- typ natriuretických peptidů (ANP, BNP, CNP, DNP) a urodilatin, vylučovaný v ledvinách. Fyziologické účinky ANP a BNP jsou způsobeny aktivací receptorů typu A (NPR- A) a typu B (NPR- B). Aktivuje se guanylátcykláza s následným zvýšením intracelulárního cyklického guanylát monofosfátu (cGMP), který zajišťuje vazodilataci, natriurézu, diurézu a inhibici renin‑angiotenzin‑aldosteronového systému, endothelinu, vazopresinu a mobilizaci lipidů. Samotné použití natriuretických peptidů v klinické praxi však neukázalo jejich příznivý vliv na kardiovaskulární systém u hypertenze či srdečního selhání a v současné době nejsou pro léčbu doporučeny [2].

První duální inhibitor omapatrilát blokuje neutrální endopeptidázu (neprilysin –  NEP) a angiotenzin konvertující enzym (ACE) a vykazuje výborné antihypertenzní účinky s protekcí endogenních vazodilatačních peptidů, včetně adrenomedulinu, natriuretických peptidů a bradykininu. První velká dvojitě slepá randomizovaná studie srovnávající omapatrilát a enalapril u nemocných s hypertenzí –  OCTAVE sice prokázala účinnější hypotenzní vliv omapatrilátu, ale s vyšším výskytem angioedému [3]. Další multicentrická srovnávací studie u srdečního selhání OVERTURE neprokázala rozdíl ve výskytu primárního cíle (úmrtí či hospitalizace pro srdeční selhání) mezi omapatrilátem a enalaprilem [4]. Zde byl sice výskyt angioedému nižší než ve studii OCTAVE, ale přesto nebyl omapatrilát FDA právě pro vyšší výskyt angioedému doporučen pro léčbu hypertenze a srdečního selhání.

V současné době je ve fázi farmakologických i klinických zkoušek nový duální inhibitor s pracovním názvem LCZ 696, který je prvním duálním inhibitorem neprilysinu a receptoru pro angiotenzin II (angiotensin receptor neprilysin inhibitor –  ARNI).

Po perorálním podání se LCZ 696 rychle metabolizuje na AHU 377, což je specifický NEP inhibitor a valsartan. Podání LCZ 696 je spojeno s na dávce závislým zvýšením plazmatického cGMP, reninové aktivity a angiotenzinu II, což je v souladu s duálním účinkem, dávka 200– 400 mg LCZ 696 dosáhne přibližně 90 % maximální NEP inhibice (obr. 1) [5,6].

Ve dvojitě slepé multicentrické mezinárodní studii, která byla publikována v Lancetu [7], bylo zařazeno 1 328 nemocných ze 134 center a 18 států. Zařazeni byli nemocní s mírnou až středně těžkou hypertenzí (průměrný diastolický krevní tlak (dTK) vsedě 90– 109 mmHg u již léčených před zařazením do studie, či 95– 109 mmHg u neléčených). Systolický TK (sTK) nesměl být vyšší než 180 mmHg. Diabetici nebyli zařazeni. Primárním cílem studie byl pokles průměrného dTK po osmi týdnech podávání LCZ 696. Po dvoutýdenní „vymývací“ periodě byli nemocní randomizováni do osmi větví k osmitýdenní léčbě: LCZ 696 v dávce 100, 200, 200/ 400 mg, valsartan v dávce 80, 160, 160/ 320 mg, AHU 377 v dávce 200 mg a skupina na placebu. Po osmi týdnech byla léčba ukončena a nemocní byli znovu randomizováni v poměru 1 : 1 k pokračovaní ve stejné léčbě jako předtím či k placebu. Tato druhá fáze trvala jeden týden. Kromě měření TK podstoupili nemocní řadu laboratorních odběrů, včetně vyšetření síňového natriuretického peptidu (atrial natriuretic peptide –  ANP), cGMP, plazmatické reninové aktivity (PRA), plazmatické koncentrace aldosteronu, hsCRP a poměru albumin/ kreatinin v moči. Studii dokončilo 1 215 pacientů. Průměrná vstupní hodnota TK byla 155,7/ 99,7 mmHg. Pokles krevního tlaku oproti vstupním hodnotám byl pozorován ve všech léčených skupinách, nicméně největší byl ve skupině s LCZ 696 v dávce 200/ 400 mg. Zde došlo u 51 % nemocných k poklesu sTK o více než 20 mmHg (což korespondovalo s průměrným poklesem o 12,5 mmHg). Všechny tři sily LCZ 696 v porovnání s valsartanem také významně více snižovaly jak sTK, tak dTK. Pokles dTK ve skupině LCZ 696 (všechny sily dohromady) byl v průměru o 2,17 mmHg větší než ve skupinách léčených valsartanem (p < 0,0001), v případě sTK byl pokles o 4,2 mmHg větší (p < 0,0001). Největší pokles obou hodnot TK byl ve skupině léčené LCZ 696 zaznamenán kolem 4.– 5. týdne po zahájení léčby, pak se již dostával do fáze plateau. Ve skupině s LCZ 696 také významně více nemocných dosáhlo po léčbě průměrných hodnot TK, než tomu bylo ve skupině valsartanové (při porovnání adekvátních dávek) (obr. 2).

U podskupiny nemocných, kteří podstoupili 24hodinovou monitoraci TK, se ukázalo, že účinek podávaného LCZ 696 přetrvává po celých 24 hod, tedy i během noci. Léčba byla obecně dobře tolerována, nebyl popsán výskyt angioedému. Léčbu nedokončilo 1 % nemocných. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny ve třech případech, a to po jednom nemocném ve skupině léčené valsartanem, AHU 377 a LCZ 696 [7].

V případě pilotní studie u chronického srdečního selhání (n = 27) po třech týdnech léčby LCZ 696 2krát 200 mg došlo ke zvýšení plazmatického cGMP, zatímco hladiny NT- proBNP a aldosteronu se významně snížily (vše p < 0,01) ve srovnání s hodnotami před léčbou [8].

Na sjezdu Evropské kardiologické společnosti (ESC) v Mnichově byla prezentována a současně v časopisu Lancet publikována studie PARAMOUNT u nemocných se srdečním selháním NYHA II– IV a zachovalou ejekční frakcí nad 45 % (HF NEF). Šlo o randomizovanou dvojitě slepou multicentrickou studii fáze 2, kdy koncen­trace NT- proBNP musela být vyšší než 400 pg/ mL. Nemocní byly randomizováni buď do větve s LCZ 696 s titrací do 2krát 200 mg, nebo s valsartanem 2krát 160 mg. Léčba trvala 36 týdnů. Primárním cílem byly změny koncentrace NT- proBNP po 12 týdnech léčby. Celkem bylo zařazeno 301 nemocných a studii dokončilo 266 nemocných (134 na LCZ 696 a 132 na valsartanu). NT- proBNP pokleslo významně ve skupině s LCZ 696 z 783 pg/ mL na 605 pg/ mL (p < 0,005) a po valsartanu z 862 pg/ mL na 835 pg/ mL (ns) (obr. 3).

Také došlo ke zmenšení objemu levé síně po LZC 696 po 36 týdnech o 4,6 ml (p < 0,003). Látka byla velmi dobře tolerovaná a opět nebyl hlášen jediný výskyt angioedému [9].

Zda bude tento příznivý účinek prokázán i v další klinické studii PARADIGM- HF, která sleduje nemocné s chronických srdečním selháním NYHA II– IV a EF pod 40 % a testuje, zda je LCZ 696 výhodnější než enalapril v oddálení prvního výskytu srdečního selhání či kardiovaskulární mortality, studie stále pokračuje v náběru nemocných [10].

Další novou látkou, která snižuje krevní tlak a zlepšuje hemodynamiku vazodilatací u srdečního selhání se zlepšením ledvinných funkcí, je serelaxin, rekombinantní forma lidského relaxin‑2 hormonu, který se přirozeně zvyšuje v graviditě a zajišťuje fyziologickou adaptaci kardiovaskulárního a ledvinného systému v těhotenství (obr. 4) [11].

Studie Pre‑RELAX- AHF byla dvojitě slepá, s paralelními skupinami rozdělenými dle velikosti dávky zkoumané látky nebo placeba (randomizace 2 : 2 : 2 : 2 : 3) u 234 nemocných s akutním srdečním selháním, dušností, městnáním prokázaným na RTG plic a zvýšenými natriuretickými peptidy (brain natriuretic peptide –  BNP nebo NT- proBNP), lehkou renální insuficiencí a systolickým TK nad 125 mmHg. Pacienti byli náhodně rozděleni do pěti skupin, v nichž kromě standardní léčby dostali během 48 hod nitrožilní infuzi placeba (n = 62) nebo relaxinu 10 µg/ kg (n = 40), 30 µg/ kg (n = 43), 100 µg/ kg (n = 39) či 250 µg/ kg (n = 50) za den. Bylo sledováno několik klinických ukazatelů: dušnost pomocí Likertovy škály (obr. 5), zlepšení srdečního selhání za hospitalizace, změny renálních funkcí, délka hospitalizace a přežití za 60 a 180 dní. Nejvíce ustoupila dušnost při dávce 30 µg/ kg/ den ve srovnání s placebem, a to u 17 nemocných z 43 (40 %) za 6, 12 a 24 hod. Kardiovaskulární úmrtí nebo rehospitalizace pro zhoršené srdeční či renální selhání 60. den bylo po relaxinu sníženo na hranici statistické významnosti (p = 0,053). Výskyt nežádoucích účinků po relaxinu byl podobný jako po placebu. Autoři konstatují, že podání relaxinu nemocným s akutním srdečním selháním a normálním či vyšším krevním tlakem je spojeno s ústupem dušnosti a dalším klinickým prospěchem při dobré toleranci relaxinu [12].

Na základě studie Pre‑RELAX- AHF byla provedena následující studie RELAX- AHF (Relaxin in Acute Heart Failure), která opět sledovala vliv serelaxinu u akutního srdečního selhání u 1 161 nemocných, z nichž 581 bylo na serelaxinu a 580 na placebu. Použita zde byla dávka serelaxinu 30 µg/ kg/ den ve srovnání s placebem při standardní léčbě akutního srdečního selhání po dobu 48 hod nitrožilně. Všichni nemocní byli dušní, měli městnání prokázané na RTG plic, zvýšené natriuretické peptidy (BNP nad 350 ng/ l; NT- proBNP nad 1 400 ng/ l), střední až těžší renální selhání (eGF 0,5– 1, 25 ml/ sec/ 1,73 m² dle MDRD) a sTK nad 125 mmHg. Primárním cílem studie bylo určení stupně dušnosti a její změny pátý den po léčbě pomocí vizuální škály převedené do plochy pod křivkou graficky vyjádřené v mm × hod (VAS- AUC) či pomocí Likertovy stupnice. Sekundárními cíli byly přežití mimo nemocnici, kardiovaskulární (KV) úmrtí nebo rehospitalizace pro zhoršení srdečního či renálního selhání anebo KV úmrtí 180. den. Výsledky ukázaly, že po serelaxinu významně ustoupila dušnost dle vizuální škály o 448 mm × hod (95% CI 120– 775; p = 0,007), dle Likertovy stupnice nesignifikantně (placebo –  150 pacientů (26 %), serelaxin –  156 (27 %), p = 0,70). Ostatní výše uvedené cíle se také změnily statisticky nevýznamně. Pouze KV úmrtí v 180. dni bylo významně nižší ve skupině se serelaxinem (placebo 65 úmrtí; serelaxin 42 úmrtí, HR = 0,63, 95% CI 0,42– 0,93, p = 0,019).

Závěrem lze konstatovat, že léčba akutního srdečního selhání serelaxinem v dávce 30 µg/ kg/ den po dobu 48 hod vedla k významnému ústupu dušnosti i dalších vedlejších ukazatelů, ale neovlivnila rehospitalizace pro opětovné zhoršení stavu a vedla k významnému snížení KV úmrtí ve 180. dni. Serelaxin byl dobře tolerován (obr. 6) [13]. Jak ukázali Metra et al v analýze studií Pre‑RELAX- AHF a Relax- AHF (mortalitní data za 180 dní), v obou studiích měl serelaxin pozitivní výsledek ve snížené mortalitě (obr. 7) [14].

Závěr

Duální inhibice neprilysinu a receptoru 1 pro angiotenzin II preparátem LCZ 696 a rekombinantním serelaxinem (RLX030) ukazují možné léčebné využití u kardiovaskulárních onemocnění, včetně hypertenze a akutního (serelaxin) i chronického (LCZ 696) srdečního selhání, kde hlavní patofyziologickou roli hrají vazokonstrikce, objemové přetížení, zvýšená neurohumorální aktivita a porucha renálních funkcí. Pozitivní data z multicentrických studií s LCZ 696 a serelaxinem je nutné potvrdit dalšími klinickými, mortalitními studiemi.

Práce byla podpořena projektem European Re­gional Development Fund –  Project FNUSA- ICRC (No. CZ.1.05/1.1.00/  /02.0123).

Doručeno do redakce: 25. 3. 2013

Přijato po recenzi: 15. 4. 2013

prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC¹

prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D., FESC¹

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC²

¹Mezinárodní centrum klinického výzkumu –I. interní kardio-angiologická klinika LF MUa FN u sv. Anny v Brně

²Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

jiri.vitovec@fnusa.cz