Vývoj doporučení pro použití venofarmak v léčbě chronického žilního onemocnění – kde je jejich místo a kde jsou slabiny

Souhrn

Článek podává přehled vývoje doporučení pro indikace venofarmak k ovlivnění symptomů a známek spojených s chronickým žilním onemocněním (CHŽO). Venofarmaka mohou být prospěšná u pacientů se subjektivními potížemi a/nebo otoky dolních končetin, po operacích varixů, při chronické žilní insuficienci nebo při poruchách mikrocirkulace. Nejsou indikována u asymptomatických pacientů ani v prevenci vzniku a rozvoje varixů. Při výběru preparátu by měla být dána přednost přípravkům, jejichž účinek byl prokázán klinickými studiemi.

Klíčová slova:

venofarmaka – pentoxyfilin – sulodexid – randomizované kontrolované studie – stupeň doporučení – třída důkazů – GRADE – symptomatická léčba

Úvod

Venofarmaka (venotonika, flebotonika) jsou přírodní, okrajově také syntetické látky, které působí různými mechanismy na žilní stěnu, kapiláry, erytrocyty, lymfatické cévy a ovlivňují tak krevní návrat a lymfatickou drenáž. Většinou se jedná o bioflavonoidy (flavonoidy, vitamin P), obsažené hlavně ve víně, kakau, čokoládě, citrusech a borůvkách, nebo o escin z plodů kaštanu koňského (Tab. 1). Na rozdíl od České republiky je v mnoha zemích na venofarmaka nahlíženo jako na doplněk stravy.

Venofarmaka mohou být prospěšná u pacientů s chronickým žilním onemocněním (CHŽO) provázeným subjektivními potížemi a/nebo otoky dolních končetin (DK), po operacích varixů, při chronické žilní insuficienci nebo při poruchách mikrocirkulace. Nejsou indikována u asymptomatických pacientů s varixy a rozhodně nejsou prevencí vzniku ani rozvoje varixů. Při výběru preparátu by měla být dána přednost přípravkům, jejichž účinek byl prokázán na základě klinických studií. O účincích venofarmak se však často pochybuje, jsou považována za placebo a je jim vyčítán nedostatek kvalitních klinických studií (1). Pojďme se proto podívat, jak se vyvíjela a o co se opírají současná světová doporučení pro používání těchto léčiv v klinické praxi.

Na začátku byla metaanalýza

Účinnost a bezpečnost venofarmak při ovlivňování žilních symptomů a otoků byla zkoumána řadou malých klinických studií s omezenou výpovědní hodnotou. Jejich výsledky však lze dobře a objektivně kombinovat se systematickými přehledy a metaanalýzami, které představují účinné nástroje zvyšující význam a přínos původně malých souborů dat. Celkové závěry o účinku venofarmak se proto opírají více o metaanalýzy, přehledy a konsenzy než o jednotlivé velké randomizované kontrolované studie (RCT, randomized controlled trial), kterých je zde velký nedostatek.

Jedním z prvních pokusů o tento způsob hodnocení byl v roce 2005 přehled a metaanalýza údajů 59 RCT z Cochrane Database of Systematic Reviews (Cochranova databáze) týkajících se několika nejužívanějších venofarmak (2). Z vytipovaných RCT bylo pro konečné hodnocení vybráno 44 RCT vhodného uspořádání a kvality – 23 RCT s rutosidy, 10 s MPFF (mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce) a 6 používajících kalcium dobesilát. Studie sledovaly objektivní známky (otoky, trofické kožní změny) a symptomy (bolest, tíha, křeče, neklidné nohy, pocit oteklých DK). Při souhrnném hodnocení venofarmak byla prokázána jejich účinnost ve všech sledovaných parametrech kromě svědění a žilních vředů. Ve srovnání s placebem byla léčba venofarmaky u CHŽO významně účinnější u žilní bolesti (63 % versus 37 %; p < 0,00001), tíhy v DK (60 % versus 33 %; p < 0,00001), pocitu oteklých DK (63 % versus 38 %; p < 0,00001), křečí (68 % versus 45 %; p = 0,003) a neklidných DK (46 % versus 33 %; p < 0,006). Výskyt nežádoucích účinků se přitom nelišil od placeba. Určitým nedostatkem bylo relativně krátké sledování pacientů. Při odděleném hodnocení jednotlivých venofarmak prokázaly kalcium dobesilát, MPFF a rutosidy významný léčebný vliv na otoky a žilní symptomy. Nežádoucí účinky se od placeba opět nelišily.

Uvedení stupňů doporučení pro klinické použití venofarmak (Siena, červen 2005)

V roce 2005 byl publikován první ucelený mezinárodní konsenzus hodnotící účinnost, bezpečnost a úlohu venofarmak v léčbě CHŽO panelem 14 expertů z různých zemí, ve kterých se tyto léky/doplňky stravy běžně používaly (3).

Venofarmaka byla zařazena do jedné ze tří úrovní doporučení podle stupně/kvality důkazů (A, B, C), s návrhem, aby k úlevě od symptomů a známek CHŽO ve všech klinických třídách (C_0S–C_6S) byly přednostně předepisovány preparáty s nejlépe doloženou účinností ve stupních A a B:

• Stupeň A – RCT na velkých souborech; metaanalýzy kombinující homogenní výsledky (MPFF, kalcium dobesilát, hydroxyethyl‑rutosidy = oxerutiny nebo oxyrutiny).

• Stupeň B – RCT na malých souborech; pouze jedna RCT (extrakt ze semen kaštanu koňského).

• Stupeň C – jiné, hůře uspořádané RCT nebo nerandomizované kontrolované studie (ostatní venofarmaka).

Mezinárodní konsenzus z roku 2005 byl doplněn v roce 2008, kdy se doporučení pro klinické použití venofarmak nezměnila. Venofarmaka s kvalitou důkazů na stupních A a B zůstala nadále léky první linie v léčbě všech klinických stadií CHŽO, ale v pokročilejších fázích onemocnění měla být farmakoterapie podpořena kompresí, sklerotizací, klasickou nebo endovenózní chirurgií. Současná kombinace několika venofarmak byla vyhodnocena jako nevhodná a pro léčbu nepřínosná. Mezi nejčastější nežádoucí účinky byly zařazeny dyspepsie, kožní vyrážka, bolesti hlavy, závratě a nespavost.

Důležitou součástí doplnění z roku 2008 bylo hodnocení venofarmak s ohledem na nejtěžší klinické stadium CHŽO, na léčbu floridního žilního bércového vředu (C₆).

Metaanalýza 5 RCT studií se 723 pacienty, ve kterých byla perorální MPFF doplňkovou léčbou ke kompresi a lokálnímu ošetřování vředu, prokázala ve srovnání s placebem urychlené hojení, zejména rozsáhlejších bércových defektů (RRR = 40 %; CI = 6–87 % u vředů velikosti 5–10 cm2) a dlouhotrvajících vředů (RRR = 44 %; CI = 6–97 % u vředů trvajících 6–12 měsíců). Šance vyhojit vřed byla ve skupině s MPFF o 32 % větší ve srovnání s placebem (RRR = 32 %; CI = 3–70 %), přitom rozdíl v hojení byl patrný od 2. měsíce. Primárním výstupem bylo kompletní vyhojení vředu během 6 měsíců (4).

Přestože pentoxyfilin není řazen mezi venofarmaka, přehled 12 studií z Cochranovy databáze v roce 2012 dokumentoval jeho účinnost v léčbě bércového vředu, jak v kombinaci s kompresí (RR = 2,2; 95 % CI = 1,5–3,4), tak bez komprese (RR = 1,6; 95 % CI = 1,1–2,1) (5).

Dalším nevenofarmakem, které bylo úspěšně vyzkoušené v léčbě žilních bércových vředů, byl glykosaminoglykan sulodexid (80 % heparin, 20 % dermatan sulfát). K symptomatické léčbě CHŽO není indikován, protože chybí RCT. Metaanalýza 3 RCT z Cochranovy databáze, která zahrnuje 438 pacientů s žilním bércovým vředem léčených sulodexidem a kompresí, nebo pouze kompresí, prokázala pozitivní vliv sulodexidu (RR = 1,66; 95 % CI = 1,30–2,12). Kompletně vyhojených vředů bylo se sulodexidem o 49,4 % více. Soubor pacientů byl sice homogenní, ale kompletně zaslepená byla pouze jedna studie. Výskyt nežádoucích účinků se nelišil od kontrolní skupiny (4,4 % vs. 3,1 %) (6).

S obdobným závěrem skončila také metaanalýzy 4 RCT (482 pacientů) srovnávajících sulodexid a kompresi s placebem nebo se samotnou kompresí při hojení bércových vředů (RR = 1,70; 95 % CI = 1,33–2,17). Počet osob, které je nutné léčit (NNT), aby se zcela zhojil jeden bércový vřed, dosáhl slušnou průměrnou hodnotu 5,1 (95 % CI = 3,6–9,0) (7). Sulodexid tedy spolu s pentoxyfilinem získaly pro urychlení hojení žilních bércových vředů vysokou kvalitu důkazů (podle systému GRADE stupeň A, viz níže).

Do hry vstupuje systém GRADE

V roce 2011 byl navržen předběžný soubor doporučení pro použití venofarmak na základě systému GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation – transparentní rámec pro vývoj a prezentaci souhrnů důkazů, který poskytuje systematický přístup k vytváření doporučení pro klinickou praxi). Původní tři stupně kvality důkazů a současně úrovně doporučení (A, B, C) v léčbě symptomů a známek CHŽO z roku 2005 od sebe oddělil a vytvořil tři stupně doporučení pro léčbu (1 – silný, 2 – slabý, 3 – žádný) a tři stupně kvality důkazů pro tato doporučení (A – vysoký, B – střední, C – nízký) (8).

Systém GRADE připouští důkazy střední a vysoké kvality nejenom z RTC, ale také z observačních studií. Důkazy účinnosti v léčbě žilních symptomů a otoků vycházely z relativně malého počtu prací, podpořených u MPFF a rutosidu metaanalýzou a u MPFF velkou observační, nezaslepenou, prospektivní studií RELIEF na velkém vzorku 5 052 pacientů s CHŽO st. C₀–C₄ ve 23 zemích (9). Tato velká skupina byla rozdělena na pacienty s ultrazvukově prokázaným a neprokázaným žilním refluxem. U všech pacientů byly hodnoceny žilní symptomy (bolest DK na vizuální analogové škále), otok měřením obvodu končetiny, změny klinické CEAP klasifikace a kvalita života (QoL). V obou skupinách (s UZ prokázaným a neprokázaným žilním refluxem) došlo již po 2 měsících a dále po 4 a 6 měsících k významnému nebo velmi významnému zlepšení ve všech hodnocených parametrech. Signifikantně poklesl počet pacientů ve třídách C₃ a C₄ a narostl počet pacientů ve třídách C₀–C₂ (těžko si ovšem lze představit, že pacientům v klinickém stadiu C₄ po několikaměsíční léčbě venofarmaky zcela zmizely kožní trofické defekty). Léčba byla i při dlouhodobém podávání bezpečná.

Všechna tato pozorování se stala základem prvního doporučení pro použití venofarmak u CHŽO podle systému GRADE z roku 2011:

• MPFF a rutosidy – 1 B pro žilní symptomy a otoky (silné doporučení založené na střední kvalitě důkazů).

• MPFF – 1 B jako adjuvantní léčba aktivního bércového vředu.

• Kalcium dobesilát – 2 B (vzácně může být léčba příčinou agranulocytózy, proto slabé doporučení se střední kvalitou důkazů). Agranulocytóza ve vztahu k léčbě syntetickým venofarmakem kalcium dobesilátem byla referována v kazuistikách z 90. let (10). U přírodních venofarmak nebyly popsány žádné závažné komplikace.

• Ruscus aculeatus, escin z plodů kaštanu koňského – 2C (slabé doporučení založené na nízké kvalitě důkazů).

Přehodnocením dostupných údajů žádné z venofarmak nesplnilo v systému GRADE podmínky pro vysoký stupeň důkazů A. Nebylo jasné, ve kterém klinickém stadiu CHŽO pacienti nejvíc profitují z léčby venofarmaky. Předpokládalo se však, že zřejmě ve všech sedmi stadiích.

Pro větší zohlednění bezpečnosti a účinnosti venofarmak byl soubor doporučení aktualizován v roce 2014. Systém GRADE byl ponechán v platnosti, stará doporučení modifikována na základě nových dat a původní data byla přehodnocena s cílem lépe odlišit jednotlivá venofarmaka.

Nové informace přinesla metaanalýza sledující vliv MPFF, rutosidu a ruscogeninu (extrakt z Ruscus aculeatus) na žilní otok hodnocený podle obvodu kolem kotníků (11). Všechna venofarmaka měla větší účinek než placebo. Signifikantní rozdíl byl ve všech sledovaných případech prokázán u MPFF, rutosidu a extraktu z Ruscus aculeatus (p < 0,0001). MPFF byla významně lepší ve srovnání s rutosidem a Ruscus aculeatus, mezi rutosidem a Ruscus aculeatus nebyl zjištěn rozdíl. Další malá, nezaslepená studie u 65 žen s CHŽO ve třídě C2S a C3S léčených Cyclo-3-Fort (Ruscus aculeatus, hesperidin, kyselina askorbová) prokázala objektivní zlepšení pletyzmografického nálezu (čas zpětného žilního plnění se prodloužil o 26 %, p < 0,0001), se kterým velmi dobře koreloval také ústup žilních symptomů (≥ 30 %, p = 0,04) (12).

Velká pozornost byla věnována kalcium dobesilátu. Vliv tohoto syntetického venofarmaka na žilní otoky a symptomy byl studován čtyřmi RCT. 3 RCT (256, 253 a 49 pacientů) zjistily signifikantní zmenšení objemu a obvodu dolní třetiny bérce (p < 0,0002; p = 0,011; p < 0,05). Ve 2 RCT došlo také ke zlepšení žilních symptomů u významné části probandů (13, 14, 15). Naopak jiná RCT s 509 pacienty s CHŽO klinického stadia C₁–C₆ neprokázala po 3 měsících léčby žádný signifikantní rozdíl v kvalitě života (dosažené skóre 37,8 u kalcium dobesilátu a 38,2 u placeba), ve výskytu otoků a žilních symptomů mezi kalcium dobesilátem a placebem (16).

Výsledkem aktualizace z roku 2014 bylo upravené doporučení indikace venofarmak k ovlivnění symptomů a známek spojených s CHŽO klinického stadia C₀–C₆:

• MPFF – 1 B pro žilní symptomy a otoky (silné doporučení založené na střední kvalitě důkazů).

• Ostatní venofarmaka – 2 B (slabé doporučení založené na střední kvalitě důkazů – rutosid, extrakt z listů červené vinné révy Vinus vinifera, kalcium dobesilát, escin z plodů kaštanu koňského Aesculus hippocastanum, extrakt z listnatce pichlavého Ruscus aculeatus) nebo 2C (slabé doporučení založené na nízké kvalitě důkazů – Gingko biloba, nemikronizovaný nebo syntetický diosmin).

• Indikaci pro léčbu (hojení) primárního, žilního bércového vředu (st. C₆) byla z venofarmak přiznána pouze MPFF na úrovni 1 B s poznámkou „jako doplněk ke kompresní a lokální léčbě“. Tedy beze změny proti doporučením z roku 2011.

V roce 2018 publikovaná aktualizace doporučení z roku 2014 upřesňuje u jednotlivých venofarmak kvalitu důkazů o jejich účinku na jednotlivé symptomy a známky CHŽO. Pro běžnou klinickou praxi je však pouze důležité, že stupně doporučení pro všechna venofarmaka ponechává v platnosti (17) (Tab. 2).

Závěr

Ve všech doporučeních jsou venofarmaka indikována k symptomatické léčbě CHŽO a ke zmírnění otoků. Nepředstavují kauzální léčbu tohoto onemocnění a nejsou ani prevencí vzniku či progrese varixů nebo žilního bércového vředu.

Jak je uvedeno v dokumentu SYM Vein (18), pokud se týká vlastního ovlivňování žilních symptomů (subjektivních pocitů), nelze se spoléhat na schopnost pacienta je vždy správně pojmenovat a vyhodnotit. Pocity jsou vyjadřovány různě, s odlišnou intenzitou a jednotlivci jimi mohou mínit různé věci. Kromě toho slova popisující symptomy jsou ovlivněna kulturními a jazykovými zkušenostmi. Z těchto důvodů musí lékař interpretovat anamnézu s velkou opatrností a erudicí. Ze stejných důvodů mohou být vědecké důkazy o působení venofarmak na jednotlivé symptomy získávány pouze z randomizovaných, placebem kontrolovaných, zaslepených studií.

Většinou neznáme přesnou etiologii jednotlivých symptomů, i když víme, že iniciálními patofyziologickými mechanismy jsou žilní hypertenze a chronický zánět. Venofarmaka mohou ovlivnit symptomy na různých místech patofyziologického řetězce (Tab. 1).

Ústřední a jedinečnou roli hrají venofarmaka spolu s kompresí v léčbě časných symptomatických stadií CHŽO. V teplém počasí, kdy se komprese nosí s obtížemi, jsou venofarmaka jedinou dostupnou alternativou. V každodenní klinické praxi by měly dostat přednost venofarmaka se silným stupněm doporučení.

V pokročilých stadiích symptomatického CHŽO mohou být venofarmaka používána spolu s intervenční léčbou (skleroterapie, klasická nebo endovenózní operace). Několik prací, včetně dvou RCT, prokázalo přínos podávání venofarmak bezprostředně po operaci varixů (19, 20). Pouze v jedné studii nebyl zjištěný žádný rozdíl ve výskytu pooperační bolesti a rychlosti návratu k denním aktivitám (21).

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

doc. MUDr. Dalibor Musil, Ph.D.

dalibor.musil@fno.cz

Interní a kardiologická klinika Fakultní nemocnice Ostrava a LF Ostravské univerzity

17. listopadu 1790/5, 708 00 Ostrava-Poruba

Cit. zkr: Vnitř Lék. 2022;68(4):234-239

Článek přijat redakcí: 21. 2. 2022

Článek přijat po recenzích: 9. 5. 2022