Difuzní alveolární hemoragie – akutní, život ohrožující stav v revmatologii

Souhrn

Difuzní alveolární hemoragie (DAH) je život ohrožující akutní projev systémových onemocnění pojiva, nejčastěji systémových vaskulitid. Nejčastěji se klinicky jedná o rychle progredující respirační a ledvinné selhání. Zásadním vyšetřením je akutní bronchoskopie s bronchoalveolární laváží, která akutní DAH jasně prokáže. Na zobrazujících vyšetřeních bývá přítomna bilaterální plicní infiltrace, v krevním obrazu rychlá anemizace. U většiny nemocných lze nalézt pozitivitu ANCA protilátek. Na možnost DAH by se mělo myslet v případě akutní respiračního selhání i u nemocných bez anamnézy systémového onemocnění. Na souboru 33 nemocných s akutní atakou DAH ukazujeme na důležitost rychlé diagnostiky a zahájení agresivní terapie. U třetiny našich nemocných šlo o první projev systémového onemocnění pojiva. Imunomodulační léčba musí být zahájena bezprostředně po průkazu hemoragie. Akutní mortalita v našem souboru činila 27 %, přestože u 42 % nemocných byla nutné ventilační podpora a třetina nemocných prodělala akutní ledvinné selhání. Na terapii by měl participovat s intenzivistou i revmatolog, pneumolog a nefrolog. Po zvládnutí akutní epizody DAH je prognóza quoad vitam nadějná.

Klíčová slova:
bronchoalveolární laváž – difuzní alveolární hemoragie – granulomatóza s polyangiitidou – intenzivní péče v revmatologii – vaskulitida

Úvod

Syndrom difuzní alveolární hemoragie (DAH) patří v revmatologické praxi k akutním, závažným a život ohrožujícím stavům. Krvácení do plicních sklípků může mít příčinu v toxickém působení některých léků, může být následkem poruchy hemokoagulace nebo těžkého srdečního selhávání [1]. Po vyloučení těchto příčin se nejpravděpodobněji jedná o důsledek vaskulitidy alveolárních cév [2]. Může být komplikací systémových onemocnění pojiva, zejména systémových vaskulitid nebo systémového lupus erythematodes, ale často může být jejich prvním projevem. U části nemocných bývá doprovázen rychle progredujícím selháním ledvin.

Záludnost syndromu DAH spočívá v jeho perakutním vzniku s akutním ohrožením života pacienta, a nezbytnosti rychlé diagnózy, pokud má být léčba úspěšná. Na syndrom difuzního alveolárního krvácení by se mělo pomýšlet v každém případě rychle progredujícího respiračního selhání, zejména, je-li provázeno anemizací.

Klinické projevy

Onemocnění se obvykle projeví rychle progredující hypoxemií, která může vést k nutnosti arteficiální ventilace. Hemoptýza se objevuje jen u části nemocných [3,4]. Současně dochází k významné anemizaci s obrazem akutní anémie z krevní ztráty. V důsledku generalizované vaskulitidy může dojít k akutnímu ledvinnému selhání. Na plicích se rychle objevuje rozsáhlá infiltrace, zpravidla bilaterální. Pokud není zahájena léčba během prvních dnů onemocnění, rozvíjí se multiorgánové selhání. V literatuře se akutní mortalita v různých pracích uvádí mezi 20–100 % [5].

U nemocných, kteří přežili akutní ataku DAH, přetrvává zpravidla různý stupeň ventilační poruchy, obvykle restrikčního typu. Může dojít ke vzniku plicní arteriální hypertenze. Pokud se vyvine anurické ledvinné selhání, může přetrvávat i po úspěšném zvládnutí ataky DAH a vyžadovat chronickou dialyzační léčbu.

Diagnóza

Diagnóza v závažných případech DAH je stanovena na resuscitačním nebo intenzivním lůžku ve spolupráci intenzivisty, revmatologa, nefrologa a pneumologa. Klíčovým vyšetřením je akutně provedená bronchoskopie s bronchoalveolární laváží, prokazující trvající hemoragickou tekutinu ve 3 odebraných porcích [7].

Na snímku plic je typicky obraz oboustranného zastření, nejlépe patrný na CT s vysokým rozlišením (HRCT), obr. [7]. V krevním obraze je nález odpovídající akutnímu krvácení.

Protože je nejčastější základní chorobou některý z typů ANCA pozitivní vaskulitidy, je velkou diagnostickou pomocí možnost vyšetření ANCA statim a event. i dsDNA protilátek.

Méně akutní průběh DAH se může projevovat postupným nárůstem respirační tísně a/nebo nevysvětlenou hypochromní sideropenickou anémií. Patolog pak nalezne v cytologickém vyšetření buněk BAL železem naplněné makrofágy [8] nebo v bioptickém vzorku plicní tkáně obraz kapilaritidy [9].

Obecně přijímaná klasifikační kritéria DAH chybějí, a tak je diagnóza zpravidla stanovena při přítomnosti bronchoskopického nálezu, RTG nálezu a anemizace.

Terapie a prognóza

Léčba akutní ataky DAH při plicní vaskulitidě musí být zahájena co nejdříve. Část akutně probíhajících epizod vyžaduje zavedení arteficiální ventilace. U některých závažně probíhajících případů se osvědčilo použití extrakorporální membránové oxygenace (ECMO) po dobu akutního stavu [12]. U malých sestav nemocných s DAH bylo úspěšně použito intrapulmonální podání rekombinantního faktoru VII [13].

Základem farmakoterapie je imunomodulační léčba farmakologickými dávkami kortikosteroidů, cytotoxickými imunosupresivy nebo anti-B-buněčnou terapií. Eliminační metody jsou nutné při rychle progredujícím renálním postižení a výhodné u těžkých průběhů onemocnění.

Kortikosteroidy se používají v pulzním intravenóznímu podání a ve vysokých dávkách (např. 1 g i.v. po 3–5 dnů v akutním stavu) s následným snižováním dávek a přechodem na perorální terapii.

Cyklofosfamid a rituximab se dávkují v souladu s doporučením pro léčbu akutní, život ohrožující systémové vaskulitidy [15].

Plazmaferéza je indikována v případě rychle progredujícího renálního selhání, ale i v závažných případech DAH bez renálního selhání k rychlé eliminaci cirkulujících autoprotilátek [14].

Naše zkušenosti

Poté, co jsme začali věnovat zvýšenou pozornost případům akutního respiračního selhání z hlediska možné DAH, sesbírali jsme soubor 33 epizod difuzní alveolární hemoragie u 32 nemocných. Jednalo se o 15 žen a 17 mužů průměrného věk byl věku 51,7 let (20–88 let).

O ANCA pozitivní vaskulitidy se jednalo v 18 případech (54,5 %), ostatní diagnózy zahrnovaly rapidně progredující glomerulonefritidu, systémový lupus erythematodes, Sjögrenův syndrom s vaskulitidou, systémovou sklerodermii a syndrom s anti-GBM protilátkami. Z hlediska diagnostiky je důležité, že u třetiny našich nemocných byla epizoda DAH prvním projevem systémového onemocnění.

Trvání příznaků do zahájení léčby trvalo v průměru 4,9 dne (do 3 dnů v 33 %).

Vůdčími příznaky bylo rapidně progredující respirační selhání, v 63 % případů byla nutná arteficiální ventilace. V 54 % našich nemocných došlo k akutnímu selhání ledvin.

Na RTG nebo CT plic byla prokázána bilaterální infiltrace u 72 % nemocných (obr). Typický bronchoskopický nález difuzní hemoragie byl přítomen ve 100 % našich nemocných.

Jako velmi přínosné se ukázalo statim vyšetření ANCA protilátek (Ústav klinické imunologie a alergologie FN Hradec Králové), jejich přítomnost usnadnila rozhodování o zahájení terapie.

Terapie byla zpravidla zahájena intravenózním podáním gramových pulzů metylprednisolonu. Plazmaferéza byla indikována u nemocných s projevy progredujícího ledvinného selhání.

Jakmile to bylo možné, zpravidla po aplikaci prvních 3 pulzů metylprednisolonu, podali jsme infuzi cyklofosfamidu v dávce podle protokolu EUVAS (European Vasculitis Study Group): 15 mg/kg, maximálně 1 200 mg s redukcí podle věku a renálních funkcí [16]. Ve 2 případech vzhledem k současné infekční komplikaci, jsme přistoupili k intravenóznímu podání imunoglobulinů jako přemosťující terapii do zahájení cytotoxické léčby. V porovnání výsledků terapie se jako významné jeví podání cytotoxické terapie (graf). Vzhledem k vysokému riziku infekcí především při umělé ventilaci je důležité zahájit terapii co nejdříve. Prakticky vždy bylo nutné zajištění pacientů širokospektrou antibiotickou, event. antimykotickou terapií podle kultivačních nálezů. Celková nemocniční mortalita v naší sestavě činila 27,3 %. Po zvládnutí akutního stavu jsme pokračovali v pulzní terapii cyklofosfamidem a postupně detrahovaných dávkách kortikosteroidu. Po ukončení infuzí cyklofosfamidu jsme zpravidla pokračovali v terapii azatioprinem. Výhled nemocných po zvládnutí akutní ataky DAH byl relativně příznivý, recidiva DAH byla zachycena v 1 případě, mortalita v dalších 4 letech sledování činila 19 % (infekce, koincidující choroby).

Diskuse

Syndrom difuzní alveolární hemoragie patří k nejzávažnějším akutním projevům systémových onemocnění pojiva, zejména systémových vaskulitid [2,3,7,10]. Jeho zrádnost spočívá v 

• perakutním průběhu (většina nemocných byla do FN překládána již s nutností ventilační podpory)
• ve významném procentu případů jde o první projev systémového onemocnění,
• klinický obraz se podobá syndromu ARDS
• imunosupresívní terapie musí být nasazena v situaci s enormním rizikem infekčních komplikací

Zásadním krokem v diagnóze je bronchoskopické vyšetření s bronchoalveolární laváží v případech akutního respiračního selhání, zejména s oboustrannou plicní infiltrací a anémií.

V rozhodování o zahájení imunomodulační léčby je velmi přínosná možnost vyšetření ANCA protilátek statim. Imunomodulační, zejména cytotoxická léčba, má zřejmě zásadní vliv na přežití nemocných. Alternativou podání cyklofosfamidu je léčba rituximabem [17]. Překonání fáze těžkého respiračního selhání si může vynutit použití ECMO [12].

Prognóza nemocných po překonání akutní epizody DAH je vcelku příznivá [3,7,14] i v případě velmi závažných akutních průběhů. Recidiva alveolární hemoragie je spíše vzácností.

Limitací naší sestavy je jistě fakt, že zachycuje zejména závažně probíhající epizody s nutností arteficiální ventilace. Z tohoto hlediska lze akutní mortalitu v naší sestavě považovat za příznivou v porovnání s literaturou, v níž je uváděno široké rozpětí 20–100 %. Navíc lze pozorovat lepší výsledky léčby s narůstající zkušeností, v prvních 3 letech našich zkušeností činila nemocniční mortalita u našich nemocných 40 %, v dalších letech pak 7 %. V literatuře jsou uváděny i sestavy nemocných s lehčím nebo chronickým průběhem, prognosticky příznivé [18].

Závěry

Difuzní alveolární hemoragie je život ohrožující akutní projev systémových onemocnění pojiva, nejčastěji systémových vaskulitid. Nejčastěji se klinicky jedná o rychle progredující respirační a ledvinné selhání. Zásadním vyšetřením je akutní bronchoskopie s bronchoalveolární laváží, která akutní DAH jasně prokáže. Na zobrazujících vyšetřeních bývá přítomna bilaterální plicní infiltrace, v krevním obrazu rychlá anemizace. U většiny nemocných lze nalézt pozitivitu ANCA protilátek. Na možnost DAH by se mělo myslet v případě akutní respiračního selhání i u nemocných bez anamnézy systémového onemocnění – až u třetiny našich nemocných se jednalo o první projev systémového onemocnění pojiva. Imuno­modulační léčba musí být zahájena bezprostředně po průkazu hemoragie. Šance na přežití je v takovém případě velmi nadějná. Na terapii by měl participovat s intenzivistou i revmatolog, pneumolog a nefrolog. Po zvládnutí akutní epizody DAH je prognóza quoad vitam nadějná.

Doručeno do redakce 27. 9. 2017

Přijato po recenzi 19. 11. 2017

doc. MUDr. Petr Bradna, CSc.

bradna@fnhk.cz

II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN v Hradci Králové

www.fnhk.cz