Farmakogenetika perorálnej antidiabetickej liečby

Pharmacogenetics of oral antidiabetic treatment

Pharmacogenetics is the study of how genes (individual genotypes) affect a person‘s response to drugs. At present, recommendations made about the treatment of some monogenic forms of diabetes are based on genetic diagnostics. The first studies in the field of pharmacogenetics of oral antidiabetics have now been published which have identified associations of individual genetic variants with response to treatment. The response to sulfonylurea derivatives was significantly associated with the variants KCNJ11/ABCC8, TCF7L2 and CYP2C9. The response to metformin treatment was associated with the genetic variants ATM and SLC47A1. The response to treatment with glitazones was associated with the genetic variant PPARG. The therapeutic response to the treatment with gliptins was associated with the genetic variants TCF7L2 and CTRB1/2. It may be expected that in the near future pharmacogenetic knowledge will also be used within personalized treatment of type 2 diabetes.

Key words:
type 2 diabetes mellitus – pharmacogenetics – monogenic diabetes – oral antidiabetics – personalized treatment

Autoři: Ivan Tkáč
Působiště autorů: IV. interná klinika LF UPJŠ LF a UN L. Pasteura, Košice, Slovenská republika
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2016; 62(3): 186-188
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

Farmakogenetika je vedný odbor, ktorý skúma efekt jednotlivých liekov v závislosti od genotypu. V súčasnosti sú liečebné odporúčania pre liečbu niektorých monogenénových diabetov založené na genetickej diagnostike. Aj v oblasti farmakogenetiky perorálnych antidiabetík boli už publikované prvé štúdie, ktoré zistili asociácie jednotlivých génových variantov s liečebnou odozvou. Odozva na deriváty sulfonylurey bola signifikantne asociovaná s variantmi KCNJ11/ABCC8, TCF7L2 a CYP2C9. Odozva na liečbu metformínom bola asociovaná s variantmi génov ATM a SLC47A1. Odozva na liečbu glitazónmi bola asociovaná s variantom génu PPARG. Terapeutická odozva na liečbu gliptínmi bola asociovaná s variantmi génov TCF7L2 a CTRB1/2. Je možné očakávať, že v blízkej budúcnosti budú farmakogenetické poznatky využívané aj pri personalizácii liečby diabetu 2. typu.

Kľúčové slová:
diabetes mellitus 2. typu – farmakogenetika – monogénový diabetes – perorálne antidiabetiká – personalizovaná liečba

Úvod

Farmakogenetika je vedný odbor, ktorý skúma efekt jednotlivých liekov v závislosti od genotypu. Zatiaľ má najväčšie praktické využitie v onkológii, ale v posledných rokoch sa objavujú liečebné odporúčania, ktoré berú ohľad na farmakogenetické poznatky aj vo vnútornom lekárstve. Ako príklad možno uviesť dávkovanie warfarínu, pri ktorom sa odporúča brať do úvahy varianty génov CYP2C9 a VKORC1. V diabetológii sa zohľadňuje genotyp pri odporúčaniach v liečbe niektorých monogénových typov diabetu.

Farmakogenetické štúdie sledujú 2 typy fenotypov u odoziev na liečbu perorálnymi antidiabetikami. Patofyziologické fenotypy ako napr. indexy inzulínovej sekrécie alebo rezistencie sú zaujímavé najmä z hľadiska poznania mechanizmov účinkov jednotlivých liekov. Z praktického aspektu sú dôležité farmakologické fenotypy, medzi ktoré patria ukazovatele glykemickej kompenzácie, z ktorých je najdôležitejší pokles HbA_1c po liečbe. Okrem genetických faktorov ovplyvňujú efekt antidiabetickej liečby rozličné iné faktory, ako je hladina HbA_1c pred liečbou, dávka lieku, iná konkomitantná liečba, renálne a hepatálne funkcie, adherencia k liečbe a režimovým opatreniam, ako aj trvanie liečby. Väčšina v súčasnosti používaných antidiabetík dosahuje maximálny efekt v období 6–12 mesiacov trvania liečby, kým neskôr sa ich efekt zmenšuje v dôsledku progresie diabetu.

Farmakogenetika derivátov sulfonylurey

Prelomové práce v tejto oblasti sa týkali niektorých typov monogénového diabetu. Pearson et al pozorovali u pacientov s diabetom MODY 3 (spôsobeným mutáciami HNF1A) významne lepší efekt liečby derivátom sulfonylurey gliklazidom v porovnaní s metformínom [1]. Prevrat v liečbe niektorých typov permanentných neonatálnych diabetov, ktoré sú spôsobené mutáciami génov KCNJ11 a ABCC8 kódujúcimi bielkoviny Kir6.2 a sulfonylureový receptor 1 (SUR1) tvoriace K_ATP-kanál v B bunkách, prinieslo pozorovanie, že títo pacienti reagujú na liečbu derivátmi sulfonylurey [2]. U mnohých bolo možné aj v dospelom veku zmeniť liečbu inzulínom na liečbu derivátom sulfonylurey, pričom došlo k zlepšeniu glykemickej kompenzácie. Uvedené poznatky sa premietli aj do liečebných odporúčaní pre liečbu monogénových diabetov.

Aj pri diabete 2. typu (DM2T) boli popísané nesynonymické varianty (meniace štruktúru proteínu) KCNJ11 E23K a ABCC8 S1369A. Tieto 2 varianty sú v tesnej väzobnej nerovnováhe (tj. často sa dedia spoločne). Štúdia Fenga et al v čínskej populácii pozorovala väčší efekt gliklazidu u nosičov variantnej alely ABCC8 1369A [3]. Podobne aj štúdia z nášho pracoviska zistila väčší efekt derivátov sulfonylurey u nosičov variantnej alely KCNJ11 23K [4]. Tieto pozorovania sú v zhode so štúdiami pri permanentných neonatálnych diabetoch, keď deriváty sulfonylurey čiastočne korigujú defekt spôsobený polymorfizmami uvedených génov.

Zatiaľ najsilnejšie dôkazy pre ovplyvnenie odozvy na liečbu derivátmi sulfonylurey má variant rs7903146 C>T génu TCF7L2. Tento variant je tesne asociovaný s rozvojom diabetu aj so znížením inzulínovej sekrécie. Pearson et al popísali ako prví v štúdii GoDARTS v škótskej populácii zníženie efektu derivátov sulfonylurey u nosičov zriedkavej alely T [5]. Toto pozorovanie bolo reprodukované v 2 ďalších štúdiách našou výskumnou skupinou, ako aj v nemeckej populácii [6,7].

Z variantov ovplyvňujúcich farmakokinetiku sulfonylurey popísali Zhou et al v štúdii GoDARTS vyšší efekt sulfonylurey u nosičov zriedkavých variantov génu CYP2C9 kódujúceho izoenzým cytochrómu P450, ktorý hrá dôležitú úlohu v metabolizme sulfonyureí [8].

Farmakogenetika metformínu

Farmakogenetické štúdie týkajúce sa účinku metformínu sa zameriavali hlavne na farmakokinetické aspekty jeho účinku prostredníctvom sledovania variantov génov kódujúcich metformínové transportéry. Z týchto génov sa podarilo zatiaľ reprodukovať iba asociáciu variantu génu SLC47A1 kódujúceho multidrug and toxin extrusion 1 (MATE1) zodpovedného hlavne za vylučovanie metformínu z obličkových tubulov do moču. Prvé pozorovanie Beckera et al [9], ktorí analyzovali pacientov zaradených do Rotterdamskej štúdie, bolo neskôr potvrdené našimi pozorovaniami v slovenskej populácii [10]. Asociácia iných variantov metformínových transportérov s odozvou na liečbu metformínom zatiaľ nebola replikovaná.

Zatiaľ jediná celogenómová asociačná štúdia na poli farmakogenetiky perorálnych antidiabetík si dala za cieľ identifikovať gény asociované s účinkom metformínu. Štúdia bola vykonaná v škótskej kohorte GoDARTS. Replikácia výsledkov bola vykonaná v kohorte pacientov zaradených do UKPDS a neskôr aj v iných populáciách, vrátane čínskej. Štúdia viedla k prekvapujúcemu objavu, keď najtesnejšie asociovaný s efektom metformínu bol polymorfizmus rs11212617 A>C v blízkosti génu ATM (ataxia-teleangiectasia mutated). Nosiči zriedkavejšej alely C mali o 35 % vyššiu pravdepodobnosť, že dosiahnu pri liečbe metformínom hladiny HbA_1c< 7 %. Nosičstvo jednej alely C bolo spojené s nižšou hladinou HbA_1c pri liečbe metformínom o 0,3 % [11].

Gén ATM kóduje serín/treonín proteínkinázu, ktorá je aktivovaná zlomami v 2-vláknovej DNA, čo vedie k zastaveniu bunkového cyklu a umožňuje opravu poškodenej DNA. Predbežné experimenty na bunkových kultúrach ukázali, že funkcia tohto enzýmu súvisí s terapeutickým cieľom metformínu adenozínmonofosfátom aktivovanou proteínkinázou (AMPK) a je potrebná pre úplnú terapeutickú odozvu na metformín [11].

Uvedené pozorovania sú zaujímavé v kontexte skutočnosti, že diabetes 2. typu je spojený so zvýšeným rizikom rozvoja rakoviny, najmä hrubého čreva, prsníka a pankreasu, a niektoré observačné štúdie ukázali, že diabetici užívajúci metformín majú nižšie riziko rozvoja malígnych ochorení.

Farmakogenetika glitazónov

Glitazóny účinkujú prostredníctvom aktivácie jadrových peroxizómovým proliferátorom aktivovaných receptorov γ (PPARγ) kódovaných génom PPARG. Dve štúdie v ázijskej populácii pozorovali vzťah nesynonymického polymorfizmu PPARG P12A k liečebnej odozve na rosiglitazón aj pioglitazón, pričom vyšší efekt glitazónov bol u nosičov protektívnej alely A (kódujúcej alanín), zastúpenie ktorej sa v rozličných populáciách pohybuje v rozmedzí 10–20 % [12,13].

Farmakogenetika gliptínov

Zatiaľ boli publikované iba 2 farmakogenetické štúdie týkajúce sa gliptínov a ich výsledky neboli doteraz reprodukované inými autormi. Zimdahl et al zistili v súbore pacientov zaradených do preregistračných štúdií s linagliptínom, že variant TCF7L2 rs7903146 C>T bol podobne ako pri derivátoch sulfonylurey asociovaný tiež so slabšou odozvou na liečbu linagliptínom. Rozdiel medzi homozygotmi CC a TT v poklese HbA_1c bol 0,25 % [14].

Ďalšia štúdia analyzovala skupinu pacientov z Holandska a Škótska. Bola zistená asociácia variantu rs7202877 T>G s liečebnou odozvou na gliptíny, pričom až 80 % súboru užívalo sitagliptín. Uvedený génový variant je v blízkosti génov kódujúcich chymotrypsinogén 1 a 2, a preto je génový lokus označovaný CTRB1/2. U 10 % pacientov, ktorí sú nosičmi zriedkavej alely G, bola pozorovaná signifikantne menšia redukcia hladiny HbA_1c v priemere o 0,5 % v porovnaní s homozygotmi TT [15].

Perspektívy farmakogenetiky pri diabete 2. typu

I keď v súčasnosti neexistujú pri DM2T podobné liečebné odporúčania založené na genetických poznatkoch ako pri niektorých pri niektorých monogénových typoch diabetu, vyššie uvedené poznatky naznačujú určité možnosti využitia doterajších poznatkov aj pri manažmente liečby DM2T. Ako najjednoduchšie využitie sa javí ovplyvnenie dávkovania lieku. Zvýšenie dávky by mohlo kompenzovať genotypom navodený nižší efekt lieku. A opačne, zníženie dávky by mohlo viesť k zníženiu nežiaducich účinkov liečby u pacientov s genotypom navodeným vyšším efektom liečby.

Konečným cieľom je však personalizácia liečby založená na genotype, ktorá bude viesť k preferenčnej indikácii určitej skupiny antidiabetík u konkrétneho pacienta ako lieku prvej resp. ďalšej voľby.

Vytvorenie tejto práce bolo podporená grantom VEGA 1/0027/16 Ministerstva školstva, vedy, výskumu a športu Slovenskej republiky.

Doručeno do redakce 10. 2. 2016

Přijato po recenzi 18. 3. 2016

prof. MUDr. Ivan Tkáč, PhD.

ivan.tkac@upjs.sk

IV. interná klinika UPJŠ LF a UN L. Pasteura, Košice, Slovenská republika

www.unlp.sk

Zdroje

1. Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet 2003; 362(9392): 1275–1281.

2. Pearson ER, Flechtner I, Njolstad PR et al. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. N Engl J Med 2006; 355(5): 467–477.

3. Feng Y, Mao G, Ren X et al. Ser1369Ala variant in sulfonylurea receptor gene ABCC8 is associated with antidiabetic efficacy of gliclazide in Chinese type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2008; 31(10): 1939–1944.

4. Javorsky M, Klimcakova L, Schroner Z et al. KCNJ11 gene E23K variant and therapeutic response to sulfonylureas. Eur J Intern Med 2012; 23(3): 245–249.

5. Pearson ER, Donelly LA, Kimber C et al. Variation in TCF7L2 influences therapeutic response to sulfonylureas. A GoDARTs Study. Diabetes 2007; 56(8): 2178–2182.

6. Javorský M, Babjaková E, Klimčáková L et al. Association between TCF7L2 genotype and glycemic control in diabetic patients treated with gliclazide. Int J Endocrinol 2013; 2013: 374858. Dostupné z DOI: http://dx.doi.org/10.1155/2013/374858.

7. Holstein A, Hahnl M, Körner A et al. TCF7L2 and therapeutic response to sulfonylureas in patients with type 2 diabetes. BMC Med Genet 2011; 24: 12–30.

8. Zhou K, Donnelly LA, Burch L et al. Loss-of-function CYP2C9 variants improve therapeutic response to sulfonylureas in type 2 diabetes: a Go-DARTS study. Clin Pharmacol Therap 2010; 87(1): 52–56.

9. Becker ML, Visser LE, van Schaik RH et al. Genetic variation in the multidrug and toxin extrusion 1 transporter protein influences the glucose-lowering effect of metformin in patients with diabetes: a preliminary study. Diabetes 2009; 58(3): 745–749.

10. Tkáč I, Klimčáková L, Javorský M et al. Pharmacogenomic association between a variant in SLC47A1 gene and therapeutic response to metformin in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2013; 15(2): 189–191.

11. Zhou K, Bellenguez C, Spencer CCA et al. Common variants near ATM are associated with glycemic response to metformin in type 2 diabetes. Nat Genet 2011; 43(2): 117–120.

12. Hsieh MC, Lin KD, Tien KJ et al. Common polymorphisms of the peroxisome proliferator-activated receptor-γ (Pro12Ala) and peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1 (Gly482Ser) and the response to pioglitazone in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2010; 59(8): 1139–1144.

13. Kang ES, Park SY, Kim HJ et al. Effects of Pro12Ala polymorphism of peroxisome proliferator-activated receptor γ2 gene on rosiglitazone response in type 2 diabetes. Clin Pharmacol Therap 2005; 78(2): 202–208.

14. Zimdahl H, Ittrich K, Graefe-Mody U et al. Influence of TCF7L2 gene variants on the therapeutic response to the dipeptidylpetidase-4 inhibitor linagliptin. Diabetologia 2014; 57(9): 1869–1875.

15. ´t Hart LM, Fritsche A, Nijpels G et al. The CTRB1/2 locus affects diabetes susceptibility and treatment via the incretin pathway. Diabetes 2013; 62(9): 3275–3281.