Myopatie při Waldenströmově makroglobulinemii.
Popis případu a přehled autoimunitních projevů monoklonálních imunoglobulinů typu IgM

Souhrn

Monoklonální imunoglobuliny se v ojedinělých případech váží na tělu vlastní antigeny a způsobují tak autoimunitní poškození organizmu. V textu popisujeme Waldenströmovu makroglobulinemii, která se manifestovala bolestmi ve svalech a anémií. Pacientka pociťovala bolesti zad asi 3 roky před příchodem na naši ambulanci. V posledním roce se k bolestem zádových svalů přidaly i bolesti ve svalech horních a dolních končetin. Vzniklo tak podezření na polymyozitidu. Ta ale nebyla odborným vyšetřením potvrzena. Pacientka měla v kostní dřeni jasnou infiltraci lymfoplazmocytárním lymfomem a 10,8 g/l monoklonálního imunoglobulinu typu IgM. Koncentrace myoglobinu v séru a aktivita kreatinkinázy (CK) v séru byly opakovaně signifikantně zvýšené. Proto byla zahájena léčba monoklonální protilátkou antiCD20 (Mabthera) 375 mg/m² i. v. 1krát měsíčně, cyklofosfamidem 500 mg/m² i. v. den 1 a den 15 v 28denním cyklu a dexametazonem 20 mg 1.–4. den a 15.–18. den léčebného cyklu. Plánováno bylo celkem 8 cyklů. Již po 5. cyklu bylo dosaženo vymizení monoklonálního imunoglobulinu (negativní imunofixace), normalizace hodnot myoglobinu a CK a výrazný ústup bolestí svalů. Koncentrace hemoglobinu před léčbou byla výrazně snížená, po léčbě se normalizovala. Po 5 cyklech bylo tedy dosaženo kompletní remise Waldenströmovy nemoci dle biochemických parametrů a normalizace hodnot myoglobinu a CK v séru.

Klíčová slova:
Mabthera – monoklonální imunoglobulin typu IgM – myopatie – Waldenströmova makroglobulinemie

Úvod

Monoklonální imunoglobulin představuje ve většině případů jen marker, který charakterizuje masu klonálních plazmocytů či lymfoplazmocytů, takže změny jeho koncentrace vypovídají o progresi či regresi případné nemoci. U malé části osob s přítomnou monoklonální protilátkou se můžeme setkat s vazbou této protilátky na některé tělu vlastní antigeny, a tedy s projevy autoimunity zprostředkovanými právě touto monoklonální protilátkou. Monoklonální imunoglobuliny typu IgM způsobují autoimunitní projevy častěji než monoklonální imunoglobuliny typu IgG anebo typu IgA [1–3].

Cílem následujícího popisu je poukázat na možnost myopatie související s monoklonálním imunoglobulinem typu IgM. V diskusi je uveden přehled možných autoimunitních poškození způsobených monoklonálními imunoglobuliny. V české literatuře není poškození svalové tkáně vlivem monoklonálního imunoglobulinu popsáno. Ve světovém písemnictví (Medline-Pubmed) bylo podobných případů popsáno jen velmi málo.

Popis případu

Pacientka, narozená roku 1955, měla ve 23 letech zjištěno bronchiální astma a hypofunkci štítné žlázy, pravděpodobně autoimunitního původu. V roce 2010 byl sonograficky zjištěn tumor ledviny, následovala nefrektomie. Histologicky byl prokázán angiomyolipom ledviny. Pacientka udávala, že od mládí trpěla snadnou tvorbou hematomů při nepatrném úrazu. Bolesti ve svalech zad si uvědomovala již od roku 2010. Bolesti svalů se v roce 2013 rozšířily i na končetiny. Zintenzivnění bolestí svalů přivedlo pacientku k revmatologovi. Ten zjistil mírnou anémii, ale překvapivé bylo zvýšení koncentrace myoglobinu v séru a zvýšení aktivity kreatin­kinázy (CK) a laktátdehydrogenázy (LD). Zvýšená byla také hodnota sedimentace erytrocytů. K došetření patologických hodnot myoglobinu a kreatinkinázy v séru byla odeslána do Revmatologického ústavu v Praze. Ve zprávě z Revmatologického ústavu v Praze je uvedeno, že polymyozitita při absenci významnější svalové slabosti, normálním výsledku EMG a negativním výsledku imunologického vyšetření je nepravděpodobná. Podrobný rozsah imunologického vyšetření nebyl v předložené dokumentaci specifikován. Revmatologové doporučili vyšetření na odborném hematologickém pracovišti pro možnost postižení svalstva při monoklonální gamapatii.

Při prvním vyšetření na ambulanci Interní hematologické a onkologické kliniky v Brně v listopadu roku 2013 udávala pacientka difuzní bolesti ve svalech zad, dále bolesti svalů nohou i rukou. Při klinickém vyšetření však nebyla u pacientky prokázána jednoznačná patologie. Při vstupním vyšetření (14. 11. 2013) byla zjištěna anémie s koncentrací hemoglobinu 107 g/l, počtem trombocytů 324 × 10⁹/l a leukocytů 6,9 × 10⁹/l. Při vyšetření základních koagulačních parametrů byla nalezena prodloužená hodnota APTT na 46,1 s (1,38 R).

Koncentrace polyklonálních imunoglobulinů: IgG 16,56 g/l (norma 7–16 g/l), IgM 10,16 g/l (norma 0,40–2,30 g/l), IgA 3,77 g/l (norma 0,7–4,0 g/l). Ke kvantitativnímu stanovení koncentrace polyklonálních imunoglobulinů byla použita metoda nefelometrie.

Byl přítomný monoklonální imunoglobulin typu IgM λ v koncentraci 14,7 g/l. Jeho koncentrace byla stanovena metodou elektroforézy a denzitometrie. Vzhledem k rozdílnosti metod stanovení polyklonálního imunoglobulinu IgM a monoklonálního imunoglobulinu IgM nejsou tyto číselné hodnoty porovnatelné. Volné lehké řetězce byly jen nepatrně zvýšené, κ 34,68 a λ 40,60 mg/l a jejich poměr byl v normě 0,85. Hodnota myoglobinu byla 250 µg/l (norma 25–58 µg/l), hodnota kreatinkinázy byla 12 µkat/l (norma 0,43–2,34 µkat).

Pro diferenciální diagnózu IgM gamapatie je vždy třeba histologické vyšetření kostní dřeně. Cytologické hodnocení aspirované kostní dřeně neumožní jednoznačně stanovit diagnózu lymfoplazmocytárního lymfomu. První pokus o provedení trepanobiopsie byl neúspěšný a byl provázen projevy zvýšené krvácivosti již při lokální anestezii. Odebraný vzorek nebyl reprezentativní.

Prodloužená hodnota APTT, údaje o zvýšené náchylnosti ke krvácení v anamnéze a zvýšené krvácení při první trepanobiopsii byly důvodem pro podrobnější došetření hemokoagulace.

Komplexní vyšetření nepotvrdilo deficit koagulačních faktorů, včetně faktorů fáze kontaktu (prekalikreinu a vysokomolekulárního kininogenu) či poruchu fibrinolýzy nebo primární hemostázy. Testy k vyloučení nespecifického inhibitoru vykazovaly nejednoznačné výsledky, přítomnost antifosfolipidových protilátek potvrzena jednoznačně nebyla. Na základě provedených testů se jako nejpravděpodobnější příčina prodlouženého APTT jevila přítomnost nespecifického inhibitoru způsobeného mono­klonálním imunoglobulinem. V přítomnosti mono­klonálního imunoglobulinu (paraproteinu) je tento typ inhibitoru popisován [4,5], specifické testy k jeho identifikaci však dostupné nejsou. Vzhledem k anamnéze krvácivých projevů a průkazu snížení generace trombinu dle trombin-generačního testu byla pacientka připravená k zákroku podáním čerstvé mražené plazmy a 2 ampulí Dicynonu.

Po této přípravě byla provedena trepanobiopsie s odebráním reprezentativního vzorku kostní dřeně bez jakýchkoliv komplikací. Histologicky byla v kostní dřeni detekována 10–30% lymfoplazmocytární infiltrace v nodulárních non-paratrabekulárních agregátech. Imunohistochemicky se jednalo o CD 20⁺, CD5^-, CD23^- cyklinD1-plazmocytoidní buňky IgM λ. V pozadí byly reaktivní mastocyty. Patolog nález hodnotil jako obraz infiltrace kostní dřeně lymfoplazmocytárním lymfomem. V rámci základního vyšetření bylo provedeno také PET-CT, které vyjma hraniční lymfadenopatie tříselných uzlin neodhalilo nic patologického. Výše uvedené nálezy naplnily kritéria symptomatické Waldenströmovy makroglobulinemie. Symptomem nemoci byla v tomto případě anémie, protože vyjma patologické infiltrace kostní dřeně nebyla odhalena jiná příčina anémie, a samozřejmě také myopatie.

Pacientku jsme léčili monoklonální protilátkou antiCD20 (Mabthera), cyklofosfamidem a dexametazonem (R-CD). Mabthera (rituximab) byla podávána v dávce 375 mg/m² 1krát měsíčně. Dexametazon byl podáván v dávce 20 mg/den 1.–4. den a 15.–18. den v 28denním cyklu. Cyklofosfamid byl podáván v dávce 500 mg/m² infuze 1. a 15. den 28denního cyklu. Tato léčba byla plánována na 8 cyklů.

V průběhu léčby byly sledovány laboratorní parametry charakterizující aktivitu nemoci: koncentrace hemoglobinu, koncentrace monoklonálního imunoglobulinu, aktivita kreatinkinázy a koagulační parametry. V průběhu léčby byl zřetelný signifikantní pokles myoglobinu a hodnot kreatinkinázy (CK). Vývoj hodnot v průběhu léčby zobrazuje tab. 1.

Po aplikaci 5 cyklů této léčby byla negativní imunofixace, takže koncentrace monoklonálního imunoglobulinu typu IgM klesla pod detekovatelné hodnoty a koncentrace myoglobinu i CK se dostala do fyziologického rozmezí. Rovněž dochází k normalizaci APTT, což potvrzuje hypotézu přítomnosti nespecifického inhibitoru vyvolaného přítomností monoklonálního imunoglobulinu. Subjektivní příznaky nemoci se také po 5 cyklech léčby minimalizovaly.

Při kontrole v dubnu roku 2015 zůstává negativní imunofixace, ale zvýšila se opět koncentrace myoglobinu a kreatinfosfokinázy. Nyní bude nemocná sledována zpočátku v měsíčních intervalech, později v delších. Vzhledem k mladému věku nemocné je naplánován v intervalu 3 měsíců od poslední chemoterapie sběr kmenových buněk krvetvorby z periferní krve. Sběr bude proveden po stimulaci leukocytárními růstovými faktory. V případě recidivy Waldenströmovy makroglobulinemie zvažujeme v rámci léčby druhé linie podání vysokodávkované chemoterapie s podporou transplantace autologních kmenových buněk krvetvorby.

Diskuse

Monoklonální imunoglobuliny jsou produkovány jedním klonem plazmocytů (monoklonální imunoglobuliny typu IgG, IgA, a vzácně pak ostatní) anebo lymfoplazmocytů (monoklonální imunoglobulin typu IgM). Ve většině případů se tyto monoklonální imunoglobuliny neváží na žádné tělu vlastní antigeny. U menšiny nemocných se mono­klonální imunoglobuliny váží na některé tělu vlastní antigeny a mohou způsobovat klinické projevy autoimunity.

Je zjištěno, že podstatně častěji se na autoantigeny váží monoklonální imunoglobuliny typu IgM než mono­klonální imunoglobulin typu IgG anebo IgA. Proto také monoklonální gamapatie nejistého významu typu IgM a Waldenströmova makroglobulinemie jsou častěji provázeny autoimunitními projevy, než je tomu v případě MGUS a mnohočetného myelomu non-IgM typu. Příčina vyšší frekvence autoimunitních projevů monoklonálních gamapatií typu IgM, než je u ostatních gamapatií, zatím čeká na vysvětlení.

Průkaz vazby monoklonálního imunoglobulinu na autoantigeny však ještě nemusí vždy znamenat klinicky zřetelné symptomy. Proto je četnost klinicky zřetelných autoimunitních chorob způsobených monoklonálním imunoglobulinem nižší než četnost průkazu přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu, vázajícího se na autoautigeny. Bylo to prokázáno cílenou analýzou přítomnosti monoklonálních IgM autoprotilátek.

Jak častá je vazba monoklonální IgM protilátky na autoantigeny?

Carlizzi v roce 2007 uvádí, že vazbu monoklonálního imunoglobulinu typu IgM na nukleární antigeny detekoval u 1/3 vyšetřených osob. Pokud analyzovali pouze podskupinu osob starších 60 let, tak monoklonální protilátky typu IgM, vázající se na nukleární antigeny, prokázal u 40 % případů [6]. Klinické symptomy odpovídající přítomnosti antinukleárních protilátek však detekoval pouze u 1 osoby. Pozitivita průkazu antinukleárních protilátek byla závislá na volbě testu pro jejich průkaz [6].

Vazba monoklonálního imunoglobulinu typu IgM na jeden či více autoantigenů byla prokázána u 71 % ze 172 osob s IgM monoklonální gamapatií. Jednalo se o analýzu velmi širokého spektra autoprotilátkové aktivity. Vazbu monoklonálního imunoglobulinu na jaderné antigeny (antinukleárním protilátky) mělo 11 % vyšetřených [7]. V této práci ale není uvedeno, jak časté byly klinické projevy těchto autoprotilátek. Uvedené práce tedy signalizují, že u pacientů s monoklonálním imunoglobulinem, zvláště jedná-li se o imunoglobulin typu IgM, musíme vždy myslet na možnost jeho autoimunitní aktivity. Stone v roce 2005 uvádí přehled antigenů, na které byla prokázána vazba monoklonálního imunoglobulinu [8]. Jsou to sumarizované informace z různých publikací, které popisovaly vazbu monoklonálního imunoglobulinu u osob s Waldenströmovou makroglobulinemií a s mnohočetným myelomem. Tab. 2 ilustruje, že vyjma relativně známých projevů vazby monoklonálního imunoglobulinu na autoantigeny, jako je nemoc chladových aglutininů, smíšená kryoglobulinemie a neuropatie, se můžeme setkat s klinickými důsledky vazby na kterýkoliv antigenů uvedených v tabulce včetně antigenů svalových vláken.

Jak častá je klinická manifestace autoimunitní aktivity monoklonálního imunoglobulinu?

V recentní literatuře lze nalézt 2 práce hodnotící výskyt autoimunitních poruch u pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií. V malém souboru 12 pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií byly auto­imunitní projevy prokázány u více než u 1/2 pacientů (57 %). Jednalo se o Hashimotovu tyreoiditidu, perniciózní anémii, imunitní trombocytopenii, nemoc chladových aglutininů, chronickou demyelinizační neuropatii, polymyalgia rheumatica a temporální artritidu [9,10].

Podobné údaje, ale na větším souboru, zjistili dánští autoři, kteří provedli analýzu celkem 57 pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií. Jejich výsledky jsou natolik zajímavé, že je uvádíme v tab. 3. V jejich souboru byla nejčastější na Coombsův test pozitivní autoimunitní hemolytická anémie (AIHA) – 16 %, séropozitivní revmatoidní artritida (16 %) a žaludeční vřed spojený s přítomností protilátky proti parietálním buňkám bez přítomnosti perniciózní anémie [11]. Manifestace autoimunity byla prokázána u 29 z 57 vyšetřovaných, z toho ve 20 případech se současně vyskytly nejméně 2 autoimunitní projevy a v 9 případech jen jeden autoimunitní projev. Jedna manifestace byla častější u mužů, více než jedna manifestace byla častější u žen [11]. Z pohledu četnosti autoimunitních projevů monoklonálního imunoglobulinu je můžeme rozdělit na vzácné a velmi vzácné. Mezi časté a tedy nejznámější autoimunitní vazby monoklonálního imunoglobulinu patří 3 klinické jednotky, které uvádíme dle historického vývoje jejich poznání. 

Nemoc chladových aglutininů

První popis této nemoci je z 50. let minulého století [12]. K vazbě monoklonálního imunoglobulinu dojde až při poklesu teploty cirkulující krve pod určitou kritickou hodnotu. Navázání monoklonálního imunoglobulinu na erytrocyty nastartuje hemolyzující aktivitu komplementu. Komplement tuto svoji destrukční aktivitu dokončí, i když se při zvýšení teploty z erytrocytu uvolní navázaný monoklonální imunoglobulin. Intenzita hemolýzy v případě nemoci chladových aglutininů je podstatně vyšší, než u případů přechodného výskytu polyklonálních chladových aglutininů po infekci mycoplasma pneumoniae [13].

Kryoglobulinemie

V 60. letech 20. století byla poprvé popsána smíšená kryoglobulinemie s vysokými titry revmatoidního faktoru (RF) u pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií [14]. Podstatou je vazba monoklonálního imunoglobulinu typu IgM (monoklonálního RF) na Fc fragment polyklonálních imunoglobulinů typu IgG. Ke kryoprecipitaci dochází i pro limitovanou rozpustnost komplexu IgM-IgG. Později, až v roce 1990, byla prokázána výrazná asociace nemoci smíšené kryoglobulinemie s hepatitidou C.

Za kryoglobulinemii typu I je označována klinická porucha, při níž je kryoglobulin tvořen pouze IgM imunoglobulinem, tzv. monokomponentní kryoglobulin. Kryoglobulin IgM typu I se neváže na polyklonální imuno­globuliny typu IgG, a tedy netvoří revmatoidní faktor. Vyšetřením revmatoidního faktoru lze tyto 2 typy kryoglobulinemie od sebe odlišit. Kryoglobulinemie byla v české literatuře popsána opakovaně [15,16].

Neuropatie

Neuropatie často provázejí přítomnost monoklonálního imunoglobulinu jak u osob s MGUS, tak u osob s Waldenströmovou makroglobulinemií. Souvislost neuropatie s monoklonálním imunoglobulinem byla popsána poprvé v roce 1979 [17]. V současnosti je známo nejméně 5 antigenů, na něž se může vázat mono­klonální IgM (s myelinem asociovaný glykoproteid – demyelinizační senzomotorická neuropatie, sulfamid – demyelinizační, převážně senzorická neuropatie, CD1b gangliosid – demyelinizační senzorická neuropatie, GM1 gangliosid – progresivní motorická neuropatie, trisulfát heparin disacharid – bolestivá převážně senzorická neuropatie).

Velmi vzácně se vyskytující autoimunitní projevy monoklonálních imunoglobulinů

V tab. 4 uvádíme výčet autoimunitních projevů monoklonálních imunoglobulinů, převážně ty, s nimiž jsme se již setkali na našem pracovišti v průběhu poslední 24 let [18–24]. V literární databázi Medline lze nalézt podstatně více různých typů vzácných autoimunitních projevů monoklonálního imunoglobulinu, než zde uvádíme. Jedině současným vyšetřením ionizovaného kalcia a celkového kalcia můžeme dojít k podezření na pseudohyperkalcemii způsobenou vazbou kalcia monoklonálním imunoglobulinem od opravdové hyperkalcemie [25–27]. Tab. 2 se spektrem popsaných antigenů, na něž byla prokázána vazba monoklonálního imunoglobulinu, dává tušit, že spektrum velmi vzácných projevů autoimunitní aktivity monoklonálního imunoglobulinu je nezměrně pestré.

Myopatie při monoklonální gamapatii

S postižením svalové tkáně při monoklonální gamapatii jsme se na našem pracovišti setkali v průběhu 25 let práce naší myelomové ambulanci poprvé.

Při pohledu do literatury je zřejmé, že tento typ poškození organizmu monoklonálním imunoglobulinem je popisován i ve světové literatuře relativně vzácně, ale jak dokladuje náš případ i citovaná literatura, monoklonální imunoglobulin může ve velmi vzácných případech poškozovat příčně pruhovanou svalovinu [28–33].

Vazbu monoklonálního imunoglobulinu na svalová vlákna nemáme laboratorně prokázanou. Nicméně z faktu, že při poklesu koncentrace monoklonálního imunoglobulinu při léčbě došlo jak ke zvýšení koncentrací hemoglobinu (vymizení anémie), tak k poklesu koncentrace kreatinkinázy (CK) a myoglobinu, usuzujeme na kauzální souvislost mezi monoklonálním imunoglobulinem a myopatií.

Jakou léčbu zvolit?

Léčba Waldenströmovy choroby a chorob způsobených monoklonálním imunoglobulinem typu IgM je podrobně popsána v doporučení České myelomové skupiny z roku 2014 [34] a v mezinárodních doporučeních [35]. Morbus Waldenström má relativně příznivou prognózu (tab. 5) a tomu musí odpovídat i míra agresivity léčby [36]. Je z ní patrné, že u mladších pacientů je prognóza podstatně příznivější než u pacientů starších a že zásadní vliv na celkový medián přežití mají úmrtí z jiné příčiny než je Waldenströmova makroglobulin­emie. Při použité chemoterapii v režimu cyklofosfamid, dexametazon a rituximab neměla nemocná žádnou nauzeu, vlasy nebyly touto léčbou poškozené a pacientka zvládla tuto léčbu bez přerušení zaměstnání, takže tato léčba neměla zásadní negativní vliv na kvalitu jejího života.

Závěry pro praxi

Monoklonální imunoglobulin typu IgM může mít velmi pestré autoimunitní projevy. Poškození příčně pruhovaných svalů je jednou z vzácných projevů přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu.

Diferenciální diagnostika nejasného poškození orgánů a tkání by vždy měla obsahovat vyšetření přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu (imunofixační elektroforézu) a při prokázání monoklonálního imunoglobulinu by se měla hledat souvislost.

Při potlačení tvorby monoklonálního imunoglobulinu dojde i k vymizení jeho případných autoimunitních projevů.

Text byl vytvořen na podporu následujících aktivit: MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705), MUNI/A/0830/2014, NT12130 a NT 14575.

Doručeno do redakce 3. 12. 2014

Přijato po recenzi 20. 4. 2015

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.

z.adam@fnbrno.cz

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice

www.fnbrno.cz