Každý tep se počítá

Součástí letošního výročního sjezdu České internistické společnosti ČLS JEP bylo i satelitní sympozium věnované významu a možnostem modulace srdeční frekvence v léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Uspořádala je společnost Servier, výrobce ivabradinu (Procoralan), prvního registrovaného léku ze skupiny bradinů, tedy blokátorů If kanálu v sinoatriálním uzlu, který na základě rozšíření indikačního omezení mohou od února letošního roku u svých nemocných používat nejen kardiologové, ale také internisté.

Sympoziu předsedali prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc., přednosta II. interní kliniky FN u sv. Anny v Brně a místopředseda ČIS ČLS JEP, a prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC, zástupce přednosty III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, vědecký sekretář České kardiologické společnosti.

Význam léku, který „pouze“ bradykardizuje

„Klidová srdeční frekvence je významným nezávislým prognostickým faktorem pro stanovení rizika kardiovaskulární i nekardiovaskulární morbidity a mortality. Platí to jak v obecné populaci, tak u nemocných s hypertenzí, ischemickou chorobou srdeční či se srdečním selháním,“ uvedl prof. J. Hradec své hlavní sdělení věnované významu a možnostem modulace srdeční frekvence. „Má to své logické vysvětlení – vyšší SF znamená zvýšenou spotřebu kyslíku myokardem a tedy potenciální vznik ischemie nebo zhoršení ischemie již existující. Kromě toho platí úměra, že čím vyšší je srdeční frekvence, tím kratší je diastola a tedy i horší koronární perfuze vedoucí až k diastolickému srdečnímu selhání. Vyšší klidová tepová frekvence je proto podobně významným prognostickým faktorem jako zvýšený systolický krevní tlak. Z řady klinických studií a registrů máme potvrzeno, že klidová SF vyšší o 20 tepů/min. znamená o 40 % vyšší riziko úmrtí z kardio­vaskulárních příčin – tedy stejně jako zvýšení systolického krevního tlaku o 15–20 mm Hg.“

Prof. J. Hradec v další části své přednášky zrekapituloval, jaké jsou současné možnosti farmakologického ovlivnění srdeční frekvence: „Digoxin je dnes užíván jako antiarytmikum u nemocných s fibrilací síní, především ke kontrole komorové frekvence u tachyfibrilací. U pacientů s neselhávajícím myokardem však tepovou frekvenci významněji neovlivňuje,“ připomněl prof. J. Hradec. „Bradykardizující blokátory kalciových kanálů byly v několika málo studiích zkoušeny v sekundární prevenci, bohužel se ukázalo, že u nemocných se systolickou dysfunkcí levé komory nebo srdečním selháním prognózu jenom zhoršují. Dále jsou zde betablokátory – právě díky studiím s jejich použitím v sekundární prevenci po infarktu myokardu víme již od 80. let minulého století, že zpomalení srdeční frekvence zlepšuje prognózu nemocných. A novinkou v našem armamentariu jsou bradiny – zatím jediným registrovaným a klinicky dostupným zástupcem této skupiny je ivabradin.“

Rozdíl v mechanismu účinku betablokátorů a ivabradinu označil prof. J. Hradec za podstatný. Jediné, co mají podle jeho vysvětlení společné, je, že zpomalují srdeční frekvenci. Ivabradin je však první molekulou, která nic jiného než právě jen a pouze snížení srdeční frekvence neovlivňuje. Působí prostřednictvím specifické inhibice kardiálního pacemakerového If proudu, který kontroluje spontánní diastolickou depolarizaci v sinusovém uzlu. Jeho účinky jsou specifické a omezené pouze na sinusový uzel – ivabradin tedy neovlivňuje intraatriální, atrio­ventrikulární ani intraventrikulární časy vedení, nepůsobí ani na myokardiální kontraktilitu či ventrikulární repolarizaci. „Betablokátory mají proti tomu řadu dalších účinků – jsou negativně chronotropní, negativně dromotropní i negativně inotropní. Nevíme dosud zcela přesně, zda tyto účinky jejich pozitivní efekt na snížení srdeční frekvence zvyšují, nebo naopak oslabují, “ konstatoval prof. J. Hradec. „Fyziologickou reakcí věnčitého řečiště na zátěž je jeho dilatace zprostředkovaná aktivací sympatoadrenálního systému. Je-li nemocný léčen betablokátory, noradrenalin nemůže přes zablokované beta receptory navodit koronární dilataci, ale naopak prostřednictvím alfa receptorů navodí koronární konstrikci. Ivabradin naopak zmíněnou fyziologickou reakci zachovává v plném rozsahu – to může mít v konkrétní klinické situaci velký význam,“ zdůraznil prof. J. Hradec.

Od které hranice již snižování SF prospěch nepřináší?

O ivabradinu jsou dnes k dispozici důkazy o účinnosti a bezpečnosti ze dvou velkých ukončených studií. „První z nich byla BEAUTIFUL zahrnující bezmála 13 000 nemocných s chronickou ICHS a asymptomatickou dysfunkcí levé komory, kteří měli sinusový rytmus a vstupní srdeční frekvenci 60 tepů/min. nebo vyšší. Tento údaj si prosím zapamatujme, bude mít význam pro další analýzu,“ zdůraznil prof. J. Hradec. „Ivabradin ve studii BEAUTIFUL snížil srdeční frekvenci pacientů průměrně o 10 tepů/min. oproti placebu, neprokázal však v celé studované populaci vliv na výskyt primárního kombinovaného endpointu složeného z kardiovaskulární mortality a hospitalizací pro srdeční selhání. Pouze v podskupině nemocných se srdeční frekvencí vyšší než 70 tepů/min. vedlo snížení frekvence ke statisticky významnému poklesu koronárních příhod – ať už infarktu myokardu o 36 % nebo nutnosti koronární revaskularizace o 30 %. Je velmi pravděpodobné, že příčinou těchto rozporuplných výsledků bylo právě již zmíněné zařazovací kriterium SF 60 tepů/min. Ta je totiž velmi blízko hranice, kterou považujeme za optimální – další zpomalení evidentně žádný prospěch nepřináší. Další analýzy studie BEAUTIFUL navíc ukázaly, že ivabradin zapůsobil nejvíce u symptomatických pacientů – s anginou pectoris bylo riziko primárního kombinovaného endpointu o 24 % nižší, u nemocných s anginou pectoris a SF nad 70 tepů/min. o 31 % nižší. Největší benefit ivabradinu se u symptomatických pacientů projevil zejména ve snížení rizika infarktu myokardu o 41 %, resp. o neuvěřitelných 73 % u těch nemocných, kteří byli symptomatičtí a ještě měli SF vyšší než 70 tepů/min.“

Konec mýtu: tachykardie u srdečního selhání prospěšná není

Druhou dokončenou studií s ivabradinem je SHIFT, mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, zahrnující 6558 nemocných se středně těžkým až těžkým systolickým srdečním selháním (funkční třídy NYHA II až IV). Pacienti byli rozděleni do skupin léčených buď ivabradinem 2x denně 5 mg (dávka mohla být zvýšena na 7,5 mg dvakrát denně), či placebem. Nemocní museli mít ejekční frakci pod 35 % a klidovou srdeční frekvencí nad 70 tepů za minutu. Dále museli být v předchozích 12 měsících hospitalizováni pro zhoršení srdečního selhání. Průměrný věk pacientů byl 60 let, tři čtvrtiny byli muži a průměrná tepová frekvence při randomizaci byla 80 tepů za minutu. Téměř 90 % nemocných užívalo betablokátory a téměř 80 % blokátory RAAS (inhibitory ACE či sartany). Během sledování ve studii SHIFT u pacientů léčených ivabradinem došlo k poklesu tepové frekvence z 80 na 64 tepů/min. po jednom roce léčby, resp. na 67 tepů/min po 3,5 letech sledování. V placebové skupině byl zaznamenán pokles z 80 na 75 tepů za minutu po celou dobu sledování. Ivabradin snížil riziko kardiovaskulární mortality nebo hospitalizací pro srdeční selhání (primární endpoint) o 18 procent. Přidání ivabradinu ke standardní léčbě snížilo riziko úmrtí v důsledku srdečního selhání o 26 procent. Léčba ivabradinem byla bezpečná a dobře tolerovaná, s minimálním rizikem bradykardií či poruch vedení, včetně síňových fibrilací, jak dokázal 24hodinový holterovský monitoring. Z principu svého mechanismu účinku ivabradin nijak neovlivnil krevní tlak.

„Dlouho jsme se učili, že tachykardie při srdečním selhání je prospěšným kompenzačním mechanismem. Až analýzy studie SHIFT nás z tohoto omylu vyvedly,“ konstatoval dále prof. J. Hradec. „Pacienti, kteří po 4 týdnech léčby ivabradinem dosáhli SF nižší než 60 tepů/min. měli téměř o polovinu nižší výskyt událostí tvořících primární kombinovaný endpoint oproti těm, kteří po stejné době léčby měli SF 75 tepů/min. a více. Tato analýza tedy naznačuje, že i pro nemocné s chronickým srdečním selháním je optimální cílová SF při bradykardizující léčbě 60 tepů/min. a méně.“

Ivabradin jako alternativa betablokátorů, nebo do kombinace?

Záhy po zveřejnění výsledků studií BEAUTIFUL i SHIFT se rozvinula legitimní diskuse, zda byli zařazení pacienti dostatečně léčeni betablokátory a zda by s jejich vyššími dávkami studie dopadly stejně. „Ve studii BEAUTIFUL užívalo betablokátory 87 % zařazených pacientů, ve studii SHIFT 90 %. Uvědomíme-li si, že asi 10 % nemocných betablokátory obecně netoleruje, znamená to, že prakticky všichni, kteří mohli být léčeni betablokátory, jimi také ve skutečnosti léčeni byli,“ oponoval prof. J. Hradec.„Z EURO HEART Survey víme, že vysoké procento léčených betablokátory má přetrvávající relativně vysokou SF – ve 40 % vyšší než 70 tepů/min. Jedním z důvodů je bezpochyby to, že dostávají nižší než doporučené cílové dávky. I v ‚laboratorních‘ podmínkách studie SHIFT, kde byli investigátoři motivováni k tomu, aby pacienti dostávali opravdu nejvyšší tolerované dávky betablokátorů, na ně dosáhla jen čtvrtina zařazených nemocných. Přibližně 50 % z nich dostávalo polovinu doporučené denní dávky. Tím se klinická studie nijak nelišila od běžné klinické praxe – průzkumy RECO I a RECO II ukázaly, že doporučené dávky betablokátorů užívá jen 18, resp. 23 % nemocných. Na denní dávce betablokátorů ale zase tolik nezáleží. Metaanalýza studie SHIFT neprokázala statisticky významný vztah mezi denní dávkou betablokátorů, vstupní SF a snížením SF po 4 týdnech léčby ivabradinem,“ vysvětlil prof. J. Hradec a celé téma shrnul: „Pro nemocné, kteří mají kontraindikaci užívání betablokátorů nebo je netolerují, je ivabradin dobrou alternativou. Analýzou podskupiny již zmíněných 10 % nemocných, kteří ve studii SHIFT pro kontraindikace nemohli užívat betablokátory, vyšel najevo vynikající prospěch, který z podávání ivabradinu tito pacienti měli. Riziko výskytu událostí tvořících primární endpoint bylo u nich o 32 % nižší, účinek byl tedy lepší než 18% snížení v celé studované populaci. Nicméně účinnější než monoterapie betablokátory či monoterapie ivabradinem se zdá být jejich vzájemná kombinace. Naznačují to nedávno publikované výsledky studie CARVIVA, které však bude třeba ověřit většími mortalitními studiemi. Rozhodně však už v současnosti víme, že tato kombinace je zcela bezpečná,“ uzavřel prof. J. Hradec.

Jan Kulhavý,

šéfredaktor Zdravotnických novin

jan.kulhavy@ambitmedia.cz