Nátriuretické peptidy pri aortovej stenóze

Souhrn

Úvod:
Cieľom práce bolo u pacientov so závažnou (tesnou) aortovou stenózou (AoS) posúdiť a) vzťah medzi klinickými a nie­ktorými hemodynamickými charakteristikami a koncentráciami natriuretických peptidov (ANP, BNP) a b) užitočnosť týchto hormónov v rozhodovaní o ďalšom terapeutickom postupe.

Metódy:
U 23 konsekutívnych pacientov (12 mužov, 11 žien; vek 63 ± 7 rokov) a 20 kontrolných osôb sa urobilo echokardiografické vyšetrenie, 6-minútový záťažový test chôdzou a stanovili sa koncentrácie ANP a BNP v troch vzorkách plazmy pred, ihneď po ukončení testu a 20 min po záťaži.

Výsledky:
Koncentrácie ANP a BNP u pacientov s AoS vykazovali širokú interindividuálnu variabilitu. Všetky hladiny ANP a BNP boli signifikantne vyššie ako u kontrolných osôb (ANP 1, 2, 3, p < 0,001; BNP 1, 2, 3, p < 0,001). Iba hladina ANP sa signifikantne zvýšila vplyvom cvičenia (ANP 1 vs ANP 2 = 0, 011; ANP 2 vs ANP 3 p = 0, 037). Našli sme významné korelácie medzi vrcholovým aortovým gradientom a BNP 1, 2 (r = 0,821, p < 0,001) a ANP 1, pričom korelácie s BNP boli tesnejšie. Nezistili sme korelácie s plochou aortového ústia a s masou ľavej komory. Hladiny hormónov boli nesignifikantne zvýšené v závislosti od NYHA klasifikácie. Cvičenie nezvýšilo validitu stanovenia ANP a BNP. Ich hodnoty mali vysokú senzitivitu, ale nízku špecificitu v detekovaní kritickej AoS.

Záver:
ANP a hlavne BNP dokázali vylúčiť závažnú AoS, ale neboli vhodné na odhalenie nižších, hraničných gradientov. Význam ANP a BNP pri rozhodovaní o „timingu“ operácie AoS bol v našom súbore nepreukázaný.

Kľúčové slová:
nátriuretické peptidy – ANP, BNP – aortová stenóza

Úvod

Neuroendokrinná aktivácia hrá podstatnú úlohu v patofyziológii obehových chorôb. Patria sem tiež nátriuretické peptidy (NUP), na ktoré sa v posledných 10–15 rokov zameral intenzívny výskum pre ich diagnostický, prognostický a terapeutický potenciál, najmä u pacientov so srdcovým zlyhaním (SZ) a koronárnou artériovou chorobou (KACH).

Nátriuretické peptidy sú štruktúrove podobné peptidy s rôznorodým účinkom na kardiovaskulárnu, renálnu a endokrinnú homeostázu. Najznámejšie z rodiny NUP sú 4 hormóny. Prvý, átriový nátriuretický peptid (ANP), identifikovali Kangawa a Matsuo v roku 1984 [1]. Je to polypeptid, ktorého molekulu tvorí 28 aminokyselín, z nich 17 je usporiadaných v kruhu (obr. 1). Hormón syntetizujú a vylučujú kardiomyocyty svaloviny predsiení.

Mozgový nátriuretický peptid (BNP),polypeptid s 32 aminokyselinami má kruh tvorený 17 aminokyselinami (obr. 1). Izoloval sa z prasačieho mozgu v roku 1988 [2], no čoskoro sa zistilo, že jeho kardiálna distribúcia sa líši od ANP, že hormón syntetizuje a vylučuje predovšetkým komorový myokard a v menšej miere aj predsiene [3]. C typ natriuretického peptidu (CNP) sa tvorí v endotele ciev, v mozgovom a obličkovom tkanive a v nízkej miere v zlyhávajúcom myokarde. Má limitovaný nátriuretický efekt.

Štvrtý hormón, dendroaspis nátriuretický peptid (DNP), bol izolovaný z jedu hada – mamby zelenej (Dendroaspis angusticeps). Pôsobí značne nátriureticky a diureticky a má dilatačný účinok v koronárnom riečisku [4].

Posledné dva NUP sa zatiaľ v humánnej medicíne nevyužívajú.

Koncentrácie ANP a BNP sa zvyšujú pri chorobách s rastúcim tlakom v predsieňach a komorách. Nátriuretické peptidy stimulujú diurézu a nátriurézu inhibíciou transportu sodíka v zbernom kanáliku, dilatujú tak artérie ako aj vény, inhibujú sekréciu renínu a aldosterónu, stimulujú tónus vágu a znižujú aktivitu sympatika [3,4]. Sú dôkazy, že NUP inhibujú uvoľňovanie arginínu-vasopresínu a endotelínu-1 a tiež bio­logické účinky týchto peptidov [5].

Pro‑BNP, prekurzor BNP, je uskladnený vo forme granúl v kardiomyocytoch. Aktivujú ho proteázy do bio­logicky aktívnych foriem: BNP a N‑terminal (NT)-pro BNP. Rovnako proteázy štiepia prohormón ANP na bio­logicky účinné ANP a NT-pro ANP. Hladiny ANP, BNP a NT‑pro BNP sa dajú komerčne dostupnými setmi stanoviť. Pre klinickú prax ANP a BNP zhodne poskytujú užitočnú informáciu, pretože ich normálna koncentrácia prakticky u neliečených pacientov vylučuje srdcové zlyhanie (znížená EF, zvýšený koncový tlak ĽK, zvýšený tlak v ĽP) [6].

Cieľom našej štúdie bolo na vlastnom materiáli overenie vzájomného vzťahu medzi klinickými a niektorými hemodynamickými charakteristikami a koncentráciami ANP a BNP u pacientov so závažnou aortovou stenózou (AoS) a posúdiť použitie NUP pre správne načasovanie chirurgického výkonu na aortovej chlopni. Tejto pro­blematike sa v poslednom období venuje zvýšený záujem.

Materiál a metódy

Skupina pacientov s hemodynamicky závažnou AoS tvorilo 23 pacientov, ktorí boli konsekutívne prijatí na Kardiologickú kliniku Národného ústavu srdcových a cievnych chorôb. Pacienti s inými pridruženými kardiovaskulárnymi chorobami, s ochorením pečene a obličiek, boli zo súboru vylúčení. Ani jeden nemal klinické prejavy mestnavého SZ. Funkčný stav sme hodnotili podľa klasifikácie New Yorskej srdcovej spoločnosti (NYHA). Kontrolný súbor tvorilo 20 osôb, ktoré vekom a pohlavím odpovedali pacientom s AoS a ktorí boli bez významného nálezu na obehovom systéme.

Echokardiografické vyšetrenie robil u každého jedinca ten istý lekár na prístroji Hewlet Packard Sonos 2000. Merali sa nasledovné ukazovatele: endsystolický a enddiastolický rozmer ľavej komory (ĽK) a ľavej predsiene. (ĽP), hrúbka zadnej steny ĽK a interventrikulárneho septa, ejekčná frakcia (EF) ĽK. Závažnosť AoS sa určovala na základe vrcholového gradientu medzi tlakom v ĽK a v aorte (peak aortic valve pressure gradient – AVG), ktorý vypočítal z modifikovanej Bernoulliho rovnice a na základe indexu plochy ústia aortovej chlopne (aortic valve area index – AVAI) vypočítaného z rovnice kontinuity. Index masy ĽK (left ventricle mass index – LVMI), ktorý je ukazovateľom hypertrofie ĽK, sa vypočítal použitím Devereuxovej rovnice [7]. Všetci pacienti sa podrobili koronárnej angiografii, aby sa vylúčilo hemodynamicky závažné zúženie koronárnych artérií. U 4 pacientov sa invazívne zmeral „peak‑to‑peak“ gradient.

U každého vyšetreného sme zmerali koncentráciu ANP a BNP v 3 vzorkách krvi. Prvú vzorku (ANP 1, BNP 1) sme odobrali ráno medzi 7.30 a 8.30 hod pred raňajkami v ležiacej polohe; druhú vzorku (ANP 2, BNP 2) bezprostredne po ukončení 6-minútového testu chôdzou, tretiu vzorku (ANP 3, BNP 3) 20 min po ukončení testu. Koncentrácie ANP a BNP v plazme sa stanovili imunorádiometrickou metódou (IRMA), výrobca Shionogi (Japonsko). Horná hranica normálnych hodnôt pre ANP bola 50 pg/ml, pre BNP 18,4 pg/ml. Hladiny meraných NUP boli korigované na štandardný hematokrit 0,40. Namerané hodnoty sú udané ako priemer ± stredná chyba priemeru. Štatistická významnosť sa určovala pomocou Studentovho t‑testu a párovým t‑testom pri použití programu Microsoft Excel. Vzájomné vzťahy medzi koncentráciami NUP, echokardiografickými parametrami a NYHA triedami sa hodnotili pomocou Pearsovho a Spearmanovho koeficientu korelácie.

Výsledky

Charakteristika pacientov s AoS je v tab. 1. Koncentrácie NUP vykazovali široké kolísanie u všetkých pacientov – ANP 1, 2, 3: 69,4 ± 27,3; 86,1 ± 47,7; 76,9 ± 43,0 pg/ml (obr. 2), – BNP1, 2, 3: 169,0 ±± 151,2; 184,6 ±± 166,4; 170,7 ± 150,6 pg/ml (obr. 3). Všetky koncentrácie boli vysoko štatisticky významne, vyššie u pacientov s AoS ako v kontrolnom súbore (ANP 1, 2, 3 – p < 0,001; BNP 1, 2, 3 – p < 0,001). Ako to vidieť na obr. 2, iba koncentrácie ANP 2, 3 sa signifikantne zvýšili v porovnaní s východzou hodnotou pred cvičením. Telesné zaťaženie nezlepšilo validitu merania koncentrácií NUP, pravdepodobne preto, že 6‑minútová chôdza nepredstavovala pre pacientov dostatočne veľkú námahu. Bazálne, východzie koncentrácie ANP a BNP sa počas chôdze zvyšovali v závislosti od NYHA klasifikácie, ale tento vzostup, aj keď markantný, nedosiahol štatistickú významnosť (obr. 4). Zistili sme však štatisticky významnú koreláciu medzi AVG a ANP 1 (r = 0,712, p < 0,01) a ešte významnejšiu medzi AVG a BNP1 (r = 0,820, p < 0,001) (obr. 5). Tesnosť tejto korelácie medzi AVG a BNP pretrvávala aj pri porovnaní druhej vzorky (BNP 2) (r = 0,821, p < 0,001), no pri ANP 2, hoci korelačný koeficient zostal vysoký (r = 0,55), nedosiahla štatistickú významnosť (P = NS) (obr. 6.). Nenašli sme ale nijakú významnú koreláciu medzi AVAI, AVMI a ostatnými ukazovateľmi a medzi ANP a BNP. Logaritmická transformácia plazmatických koncentrácií NUP nezlepšila tesnosť korelácii. Test validity pre koncentráciu BNP, keď sa za hranicu považovali 2 štandardné odchýlky od priemeru kontrolnej skupiny, ukázal, že senzitivita testu pre pacientov s AVG nad 100 mm Hg pre BNP 1 bola 100 %; špecificita 29 %; pozitívna prediktívna hodnota bola 69 %, negatívna prediktívna hodnota bola 100 %. Pre ANP 1 senzitivita dosiahla 77,7 % a špecificita 57,1 % (tab. 2). Ukázalo sa, že test nedokázal dostatočne (citlivo) detekovať gradient pod 100 mm Hg.

Diskusia

Prvé práce, ktoré sa zaoberali NUP u pacientov s AoS, zistili korelácie medzi AVG a BNP a pro‑BNP [8–12], čo sa zhoduje s našimi nálezmi. Ďalšie štúdie našli korelácie medzi koncentráciami BNP a plochou aortového ústia [10,13,14], stresom ĽK [14–16], klinickou symptomatológiou a funkčným stavom (NYHA) [13,17–19], EF ĽK [11,17,20,21], masou ĽK [10,12,16] a tiež diastolickou dysfunkciou [16,20,22].

Hrudová et al [23] u kompenzovaných pacientov s čistou tesnou AoS nenašli štatisticky významný vzťah medzi koncentráciou ANP a veľkosťou plochy aortového ústia a hypertrofiou ĽK, čo je v zhode s našimi nálezmi, ale zistili signifikantnú koreláciu medzi ANP a výškou pľúcnej hypertenzie meranou invazívne a veľkosťou ĽP. Koncentráciu BNP nemerali.

Viacerí autori v prospektívnom sledovaní pacientov so závažnou AoS a normálnou funkciou ĽK potvrdili, že BNP a NT pro‑BNP sú vhodné bio­chemické markery pre monitorovanie vývoja ochorenia a pre voľbu optimálneho času nahradenie aortovej chlopne [12,13,18–20]. Súhlasne zastávajú názor, že pri voľbe „timingu“ operácie treba konfrontovať hodnoty BNP s klinickým stavom a echokardografickými ukazovateľmi. Koncentrácie BNP odrážajú neurohumorálnu aktiváciu u pacientov s AoS. Táto aktivácia je odozvou na tlakové preťaženie ĽK a zvýšený stres steny ĽK v dôsledku obštrukcie výtoku, ktorý zapríčiňuje stenotická chlopňa.

Medzi práce, ktoré ukázali významný predpovedný vzťah medzi koncentráciou BNP a postoperačnými výsledkami po nahradení Ao chlopne u nesym­ptomatických aj symptomatických pacientov [11,12,18,21], sa zaraďuje multicentrická štúdia TOPAS rakúskych a kanadských pracovísk [14]. Štúdia pomocou dobutamínovej záťažovej echokardiografie odhaľujúcej kontraktilnú rezervu ĽK po prvý raz pri AoS s nízkym prietokom a nízkym gradientom dokázala, že B‑typ NUP je cenným diagnostickým ukazovateľom pri rozhodovaní o chirurgickej liečbe (odlíšenie ťažkých AoS od pseudoťažkých AoS).

Nedávno prospektívne dvojročné sledovanie [24] potvrdilo, že medzi hlavné nezávislé prediktory vývoja asymptomatickej ťažkej AoS okrem BNP, ktorý mal najväčšiu predpovedanú silu, patrí vrcholová rýchlosť vyvrhnutej krvi z aorty a ženské pohlavie. Tieto vstupné ukazovatele sú podkladom pre výpočet skóre. Toto dovoľuje vyselektovať pacientov s benefitom skorého operačného výkonu. Najlepšiu prognózu majú pacienti so skóre menším ako 11. Títo pacienti v priebehu 20 mesiacov boli bez akéhokoľvek zhoršenia priebehu ochorenia. Ostatní pacienti majú zvýšené riziko progresívneho zhoršenia, a je teda treba, aby podstúpili operáciu v kratšom čase. K podobným záverom s použití EuroSCORE spolu s predoperačnou koncentráciou BNP v sledovaní pooperačnej mortality pacientov s AoS dospela aj iná práca [21].

Medzi ďalšie ukazovatele, ktoré spolu so zvýšenými hladinami BNP a NT‑pro BNP pomáhajú identifikovať pacientov s ťažkou AoS, a teda s potrebou skorej náhrady Ao chlopne, patrí pomer medzi dodávkou a spotrebou kyslíka myokardom. Tento index zohľadňuje tak diastolické, ako aj systolické parametre funkcie ĽK [22].

Naša prierezová štúdia potvrdila:

1. hladiny ANP a BNP sú signifikantne vyššie u pacientov s ťažkou AoS v porovnaní so zdravými kontrolnými osobami;
2. koncentrácia BNP signifikantne korelovala s AVG tak v pokoji, ako aj bezprostredne po zaťažení, čo svedčí, že BNP je lepší marker závažnosti AoS ako ANP, ktorého koncentrácia signifikantne korelovala s AVG iba v pokoji;
3. hladiny NUP sa iba nesignifikantne zvyšovali v závislosti od funkčnej klasifikácie NYHA, hoci priemerná hodnota ANP bola v triede NYHA IIItemer trojnásobná voči NYHA I a priemerná hodnota BNP temer 6‑krát vyššia;
4. záťažový test 6‑minútovou chôdzou nezvýšil podstatne výpovednú hodnotu, iba koncentrácia ANP sa signifikantne zvýšila pri záťaži (p < 0,05), ale zvýšenie BNP nedosiahlo štatistickú významnosť;
5. nenašli sme signifikantnú koreláciu medzi koncentráciami NUP a plochou stenotického aortového ústia a stupňom hypertrofie ĽK;
6. hladiny NUP mali vysokú senzitivitu a vysokú negatívnu prediktívnu hodnotu, ale nízku špecificitu a nízku pozitívnu prediktívnu hodnotu v detekovaní ťažkej AoS;
7. význam merania ANP a BNP v určení termínu operácie bol nepreukázaný vzhľadom na malú citlivosť v odhaľovaní nižších gradientov.

Tieto naše výsledky sa vo viacerých smeroch odlišujú od údajov uvedených v diskusii. Hlavným dôvodom je málopočetný súbor a široká interindividuálna variabilita koncentrácii ANP a BNP opísaná u pacientov s AoS už skôr [8], čo spôsobuje inkonzistentnosť výsledkov v porovnaní s prácami sledujúcimi podstatne väčší súbor. Široké rozpätie nameraných hladín u pacientov s AoS môže poukazovať na mnohé vplyvy uvoľňovania NUP, čo sa odrazilo v ich prediktívnych hodnotách.

Bližšie sa neanalyzovala klinická sym­ptomatológia, ktorá môže spôsobovať prekrývanie hladín NUP medzi sym­ptomatickými a asymptomatickými pacientmi. Sú doklady, že pacienti s AoS a s prítomnou angína pectoris majú nižšie hodnoty BNP ako pacienti s AoS a s dyspnoe, a to pre nižšie plniace tlaky ĽK [17]. Záťažový test 6‑minútovou chôdzou sa ukázal ako málo efektívny (cvičenie nevyvolalo potrebnú záťaž), nenahradil napr. záťaž na bežiacom páse, ktorá môže pomôcť odlíšiť asymptomatickú AoS od symptomatickej a dať cennú prognostickú informáciu [25]. Hodnota tohto druhu cvičenia u pacientov s asymptomatickou AoS sa zvýšila pri súčasnom meraní BNP. Cvičenie odhalilo skupinu pacientov, u ktorých bola asociovaná zvýšená koncentrácia BNP s poklesom pracovnej kapacity. Títo pacienti sú rizikoví a vyžadujú ďalšie sledovanie pomocou oboch metód [26].

Temer polovicu nášho súboru tvorili ženy. U nich sa zistil voľnejší vzťah medzi klinickými symptómami sprevádzajúcimi AoS a hladinami NUP [17]. Vo všeobecnosti ženy majú vyššie plazmatické koncentrácia BNP ako muži a s vekom sa ich hodnoty ďalej zvyšujú [27,28]. To všetko mohlo aspoň čiastočne zmazať rozdiely medzi príznakmi, funkčnými triedami NYHA a závažnosťou AoS.

Treba tiež dôsledne u každého jedinca s AoS posúdiť, či nie je prítomná iná kardiovaskulárna patológia – arytmie, mitrálna regurgitácia, významná koronárna artériová choroba alebo SZ. Mnohé z týchto stavov, ktoré často sprevádzajú AoS, môžu spôsobiť značné prekrývanie hodnôt NUP, a to tak u pacientov bez alebo s postupujúcim vývojom poškodenia aortovej chlopne.

Záver

Aj keď sa v rutinnej klinickej praxi pri rozhodovaní o ďalšom manažovaní pacienta s AoS riadime podľa klinického obrazu, závažnosti nálezu na aortovej chlopni (pomocou echokardiografie – pokojovej, záťažovej –, ev. katetrizácie) a rozsahu aterosklerózy na koronárnom riečisku (koronárna angiografia), meranie NUP, v prvom rade BNP a NT pro‑BNP, poskytuje ďalšie doplňujúce informácie o vývojovom štádiu AoS, najmä ak sú k dispozícii opakované merania týchto hormónov.

Doručeno do redakce: 2. 6. 2010

prof. MUDr. Igor Riečanský, CSc.

www.nusch.sk

e‑mail: kk_sekr@nusch.sk