Kardiovaskulárne ochorenia u reumatoidnej artritídy

Souhrn

Pacienti s reumatoidnou artritídou majú oproti bežnej populácii výrazne vyššie riziko vzniku kardiovaskulárnych ochorení, čo v konečnom dôsledku vedie k zvýšenej mortalite. Za príčinu sa považuje akcelerácia aterosklerózy. Pri jej rozvoji u reumatoidnej artritídy hrajú úlohu klasické rizikové faktory, ale podstatnú úlohu má systémový zápal. Uvažuje sa o množstve nepriamych mechanizmov, medzi inými aj o pôsobení na vznik inzulínovej rezistencie a dyslipidémie, avšak zvýšená zápalová aktivita pravdepodobne priamo vedie k poškodeniu cievnych stien. Teda primárnu úlohu má systémový zápal sprevádzajúci reumatoidnú artritídu. Ostatné nepriame mechanizmy a rizikové faktory akcelerujú tento proces. Adekvátna terapia vedúca k potlačeniu zápalu môže mať pozitívny efekt aj na kardiovaskulárne ochorenia u reumatoidnej artritídy.

Kľúčové slová:
reumatoidná artritída – ateroskleróza – kardiovaskulárne ochorenia – glukokortikoidy

Reumatoidná artritída (RA) je rozšírené ochorenie spojiva, pričom ťažisko liečby spočíva najmä na reumatológoch. Z hľadiska perspektívy pacientov je však dôležité, že títo pacienti majú oproti bežnej populácii zvýšenú mortalitu a doba života je skrátená o 3–18 rokov [1,2]. Príčinou smrti nebýva samotné reumatické ochorenie, ale pacienti najčastejšie umierajú na kardiovaskulárne ochorenia (hlavne ischemickú chorobu srdca), infekčné ochorenia, ochorenia obličiek a respiračné ochorenia [1,3], pričom kardiovaskulárna mortalita je zvýšená približne o 50 % [4]. Odhaduje sa, že poruchy kardiovaskulárneho systému zodpovedajú za 35–50 % zvýšenej mortality [2]. Riziko vzniku kardiovaskulárneho ochorenia je u RA dokonca porovnateľné s rizikom pri diabetes mellitus typu 2 [5]. Tieto skutočnosti viedli v tomto roku aj k vydaniu odporúčaní pre management kardiovaskulárneho rizika u pacientov s RA a inými zápalovými artritídami [6].

Za rozvojom väčšiny sledovaných kardiovaskulárnych ochorení stojí aterosklerotický proces, avšak otázka mechanizmov vzniku akcelerovanej aterosklerózy u RA napriek svojej dôležitosti nie je uspokojivo preskúmaná. Pri možnom objasnení mechanizmu vzniku porúch kardiovaskulárneho systému sa predpokladá vzťah chronického zápalu u RA k vaskulitíde a poškodeniu endotelu a k akcelerácii vzniku aterosklerózy [7,8]. Vznik aterosklerózy je podporovaný dobre známymi rizikovými faktormi (obezita, poruchy metabolizmu tukov a cukrov, hypertenzia), avšak rozširujú sa poznatky o ďalších rizikových faktoroch. V procese rozvoja aterosklerózy sa uplatňujú podobné imunitné mechanizmy a uvažuje sa, že okrem klasických rizikových faktorov sa ako ďalší neklasický faktor podieľa hlavne zápal [9]. Úlohu chronického zápalového ochorenia v rozvoji porúch kardiovaskulárneho systému podporujú aj práce, kde sa pozoroval významne vyšší výskyt kardiovaskulárnych príhod ako v bežnej populácii a tento výskyt bol nezávislý od prítomnosti klasických rizikových faktorov [10]. Významná úloha sa pripisuje zvýšeným koncentráciám zápalových cytokínov počas chronického zápalu. Epidemiologické štúdie pokladajú zvýšenú koncentráciu zápalových markerov v cirkulácii za dôležitý predpovedný ukazovateľ vývoja kardiovaskulárnej poruchy. V patogenéze aterosklerózy sa uvažuje aj o významnom podiele chronického zápalového procesu [11]. Niektoré histologické sledovania a experimenty upozorňujú na dôležitosť zápalových mediátorov ako aj cirkulujúcich aktivovaných lymfocytov, ktoré sú jednak ukazovateľom prebiehajúceho zápalu, ale môžu sa podieľať na iniciácii zápalového procesu pri vzniku aterosklerotického plaku, alebo na destabilizácii už existujúceho plaku [12]. O ateroskleróze sa uvažuje dokonca ako o zápalovom ochorení s podstatnou úlohou monocytov, takže zápalový proces pôsobí priamo na cievny endotel, dochádza k poškodeniu jeho funkcie a vzniku aterosklerózy [13], ktorá vedie k manifestácii ďalších kardiovaskulárnych porúch.

Klasické rizikové faktory v prípade RA majú pravdepodobne aditívny efekt na vznik aterosklerózy a ich prítomnosť tento proces podporuje. Popri systémovom zápale majú teda podstatnú úlohu hlavne obezita, dyslipidémia, fajčenie, hypertenzia, diabetes (inzulínová rezistencia), nedostatok fyzickej aktivity a genetická predispozícia.

V hladinách lipidov boli u RA pozorované niektoré zmeny, ktoré by mohli viesť k akcelerácii rozvoja aterosklerotických zmien. Najčastejším zistením bývajú nižšie hladiny HDL‑cholesterolu, ktorý má protektívnu funkciu pri vzniku aterosklerózy, spolu so zmenami v pomeroch HDL k celkovému a k LDL‑cholesterolu [14]. Počas akútnej fázy u infekčných/zápalových ochorení dochádza k zmenám lipidového profilu smerom k proaterogénnemu typu, charakteristickými sú zvýšenie triglyceridov, zvýšenie podielu LDL častíc a zníženie HDL‑cholesterolu. Lipidový profil sa však vplyvom terapie RA zvykne upraviť spolu s poklesom zápalovej aktivity, pričom dochádza k zvýšeniu HDL‑cholesterolu a úprave aterogéneho indexu. Tento efekt má hlavne ochorenie modifikujúca liečba a bio­logická terapia [14].

Obezita ako jeden z významných rizikových faktorov ochorení kardiovaskulárneho systému nie je charakteristickou črtou RA. Z pohľadu vplyvu obezity na rozvoj týchto ochorení a mortalitu mala skupina RA pacientiek s nízkym BMI (< 20 kg/m²) vyššiu celkovú aj kardiovaskulárnu mortalitu ako skupiny s normálnym alebo vyšším BMI. Teda vyššie BMI u RA je skôr spojené s nižšou mortalitou oproti nízkemu BMI [15,16]. Na druhej strane vyššie BMI je aj u RA asociované s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi a môže prispievať k rozvoju týchto ochorení [17].

Fajčenie je dobre známym rizikovým faktorom vzniku ochorení kardiovaskulárneho systému, okrem toho sa z epidemiologických štúdii potvrdil aj vzťah fajčenia k vzniku RA a fajčenie je doteraz jediný dobre dokumentovaný environmentálny rizikový faktor pre vznik RA. Vplyv na progresiu ochorenia nie je jednoznačný, ukazuje sa, že môže negatívne interferovať s terapiou [18]. V niektorých prípadoch sa prejavuje výrazne negatívny vplyv fajčenia na prežívanie pacientov s RA, fajčenie v spojení s genetickými a imunitnými faktormi (určité varianty HLA‑DRB1, anti‑CCP protilátky) u RA bolo asociované so vysokým rizikom mortality [19].

Niektoré štúdie ukazujú, že u RA je vyšší výskyt hypertenzie ako v bežnej populácii. Našla sa 1,3násobná prevalencia [20] a v inej práci sa uvádza až 70% prevalencia hypertenzie u RA pacientov, išlo však o skupinu s priemerným vekom 62 rokov a hypertenzia tu bola asociovaná s vyšším vekom, BMI, fajčením a inzulínovou rezistenciou [21].

Jedným z vysvetlení vyššej kardiovaskulárnej morbidity môže byť aj znížená fyzická aktivita. Problémom je, že samotné ochorenie vedie k obmedzeniu kĺbovej funkčnosti a k bolestivosti postihnutých kĺbov. Znížená fyzická aktivita bola u RA pacientov, podobne ako u ostatnej populácie, asociovaná s vyšším výskytom hypertenzie, dyslipidémie a inzulínovej rezistencie [22].

Inzulínová rezistencia sa považuje za kľúčový faktor v rozvoji ochorení, ktoré výraznou mierou prispievajú k zvýšeniu kardiovaskulárnej mortality. V prípade chronických zápalových ochorení sa často spomína vyšší výskyt porúch glukózového metabolizmu. Našli sa vyššie bazálne hladiny inzulínu spolu s nižším klírens glukózy u pacientov s chronickým zápalovým ochorením (spolu s RA) svedčiace o inzulínovej rezistencii u týchto pacientov [23]. V aktívnom štádiu RA sa našla inzulínová rezistencia, avšak táto sa po liečbe upravila [24]. Pri RA sa našla asociácia inzulínovej rezistencie so zápalovou aktivitou, avšak aj spolu s ďalšími faktormi [25]. Metabolický syndróm, ktorého kľúčovým prvkom je inzulínová rezistencia, bol zistený u RA s vyššou prevalenciou ako u kontrol [26].

Glukokortikoidy majú silný protizápalový a imunosupresívny účinok. Pre túto vlastnosť sú základnou zložkou liečby mnohých zápalových ochorení. Vysokú účinnosť steroidnej liečby však obmedzujú ich nepriaznivé účinky: poruchy metabolizmu, vývoj centrálnej obezity, hepatálnej steatózy, dyslipidémie, zvýšené odbúravanie kostrového svalstva a osteoporóza, inzulínová rezistencia, dysfunkcia inzulínotvorných buniek, porucha tolerancie glukózy až diabetes [27]. Väčšina týchto porúch sú aj rizikovými faktormi kardiovaskulárnych ochorení. Glukokortikoidy negatívne zasahujú do prenosu signálu z inzulínového receptora a funkcie glukózového transportéra GLUT4. Zníženie účinku inzulínu vedie k zvýšeniu celkovej lipolýzy so zvýšením koncentrácie cirkulujúcich neesterifikovaných mastných kyselín a triacyl­glycerolov. Dochádza k rozvoju poruchy glukózovej tolerancie a nástupu inzulínovej rezistencie. Ďalším účinkom nadbytku glukokortikoidov v organizme je redistribúcia telesného tuku, so znížením subkutánneho a zvýšením viscerálneho tukového tkaniva [27]. Terapia RA glukokortikoidmi sa dáva do súvisu s výskytom aterosklerotických plakov, avšak hlavne u skupiny užívajúcej vysoké dávky [28]. Glukokortikoidná terapia v aktívnom štádiu RA (20 mg prednizolónu denne) paradoxne viedla k úprave porušenej inzulínovej citlivosti zistenej pred liečbou [24]. Nízkodávková terapia (< 7,5 mg prednizolónu denne) neviedla ani pri dlhodobom užívaní k zvýšenému výskytu endotelovej dysfunkcie alebo aterosklerózy, pozorované boli iba vyššie hladiny cholesterolu [29]. Podobne naša skupina nezistila negatívny efekt nízkodávkovej glukokortikoidnej terapie na rozvoj inzulínovej rezistencie [30].

Príčiny akcelerácie rozvoja kardiovaskulárnych ochorení u RA nie sú v súčasnosti plne objasnené. Klasické rizikové faktory sa vyskytujú aj u RA, ich výskyt je však často podobný ako u ostatnej populácie. Systémový zápal so zvýšenými hladinami zápalových cytokínov a aktiváciou imunitných buniek a sa považuje za dôležitý, nový faktor v rozvoji aterosklerózy. Môže účinkovať prostredníctvom nepriamych mechanizmov, ale skôr sa zdá, že pôsobí priamo na cievny endotel, a tak prispieva k vzniku kardiovaskulárnych porúch. Klasické rizikové faktory potom pôsobia v teréne, kde je riziko aterosklerózy zvýšené už samotným systémovým zápalom. Dôsledkom je častejší a skorší výskyt endotelovej dysfunkcie a aterosklerotických zmien na cievach RA pacientov, vedúci k zvýšenej kardiovaskulárnej morbidite a mortalite. Aj keď je zatiaľ minimum údajov o efekte anticytokínovej terapie, zdá sa, že tlmenie zápalu terapiou môže byť prospešné aj pre kardiovaskulárne riziko a dokonca aj terapia nízkymi dávkami steroidov u pacientov s RA bez komorbidít nemá nežiaduce účinky oproti vyšším dávkam glukokortikoidov, ktoré výrazne zvyšujú toto riziko. Z hľadiska prežívania pacientov sú dôležité všetky rizikové faktory zúčastnené na zvýšenej kardiovaskulárnej mortalite. Klasické rizikové faktory aterosklerózy sú dobre identifikované, ich výskyt je treba pozorne sledovať a vzhľadom na celkove vyššie riziko prípadne terapeuticky zasiahnuť.

Doručeno do redakce: 23. 6. 2010

prof. MUDr. Jozef Rovenský, DrSc., FRCP

www.nurch.sk

e‑mail: rovensky.jozef@nurch.sk