Sympozium firmy Abbott na XVI. kongresu České internistické společnosti ČLS J. E. Purkyně 2009

Díky edukačnímu grantu farmaceutické firmy Abbott bylo uspořádáno sympozium o kombinační léčbě hypertenze a metabolickém syndromu na XVI. kongresu České internistické společnosti ČLS J. E. Purkyně v Praze, který se konal v září roku 2009. Hlavním poselstvím celého sympozia bylo upřesnit postavení kombinační léčby hypertenze a především postavení kombinovaného preparátu TARKA (isoptin/trandolapril) a dále pak příprava na dlouho očekávané výsledky studie SCOUT se silbutraminem u obéz-ních osob.

Přednáškový blok zahajoval prof. Widimský (předseda České společnosti pro hypertenzi), který hovořil o cílových hodnotách krevního tlaku a výběru antihypertenziv. Podle nových Doporučení diagnostiky a léčby arteriální hypertenze je nejdůležitějším opatřením v léčbě hypertenze dosažení cílových hodnot TK. Přesto tato nová doporučení vyjmenovávají řadu klinických situací, ve kterých je díky evidenci/důkazům upřednostňována jedna třída antihypertenziv před druhou. K těmto situacím patří např. hypertenze + srdeční selhání, hypertenze + metabolický syndrom/zvýšené riziko diabetes mellitus/diabetes mellitus, hypertenze + fibrilace síní, hypertenze + hypertrofie levé komory srdeční aj.

Prakticky ve všech výše zmíněných situacích jsou vhodné inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory), které tak patří k základním třídám kardiovaskulárních léků. Výčet klinických indikací se tak v nových doporučeních neustále rozšiřuje. Při používání ACE inhibitorů v léčbě hypertenze bychom měli používat látky s delším poločasem umožňujícím dávkování 1krát denně, které navíc mají řadu důkazů o příznivém ovlivnění kardiovaskulární mortality/morbidity. Trandolapril oba tyto požadavky splňuje. Studie s využitím 24hodinového monitorování krevního tlaku (TK) prokázaly, že podávání trandolaprilu 1krát denně vede k výraznému snížení TK v průběhu celých 24 hod. Z klinického hlediska je rovněž důležité, že významný antihypertenzní účinek trandolaprilu přetrvává v menší míře i v dalších 24 hod (mezi 24 a 48 hod). Tato skutečnost je klinicky užitečná a přínosná s ohledem na častou non compliance nemocných k dlouhodobému podávání antihypertenzivních látek. U trandolaprilu máme dostatek důkazů o příznivém ovlivnění KV mortality/morbidity.

Prof. Widimský zdůraznil i výhody kombinovaných preparátů a vyzdvihl studii ACCOMPLISH, kde ACE inhibitor + dihydropyridin měl významně menší kardiovaskulární morbiditu a mortalitu než kombinovaný preparát ACE inhibitor a diuretikum a studii INVEST, kde kombinace isoptin + trandolapril byla u hypertoniků s ischemickou chorobou srdeční stejně účinná na kardiovaskulární příhody jako atenolol s diuretikem a měla navíc pozitivní metabolické účinky s menším výskytem dia­betes mellitus (obr. 1 a 2).

Dnes převažuje názor, že:

• je pro pacienty významně výhodnější kombinace dvou antihypertenziv než zvyšování dávky jednoho přípravku,
• počet pacientů léčených kombinační léčbou by měl dosahovat 70–90%,
• by se mělo více využívat fixních kombinací z důvodu vyšší compliance pacientů,
• kontroly hypertenze lze dosahovat i u vysoce rizikových populací.

Inhibitory ACE patří k antihypertenz­ním látkám s největším počtem klinických indikací a trandolapril (Gopten^®) mezi nimi zaujímá vzhledem k řadě svých vlastností přední místo.

Prof. Rosolová z Plzně představila výsledky studie STAR a STAR-LET. Nejčastější aterosklerotické vaskulární nemoci, tj. kardiovaskulární nemoci, a nejčastější metabolické nemoci, tj. diabetes mellitus 2. typu (DM 2T) a prediabetická stadia (metabolický syndrom a porušená glukózová homeostáza: porušená glukózová tolerance nebo porušená lačná glykemie) se vyskytují velmi často současně. Epidemiologické studie prokázaly, že ženy diabetičky mají 3–4krát vyšší a muži diabetici 2–3krát vyšší výskyt kardiovaskulárních komplikací oproti osobám bez diabetu; 80% diabetiků umírá na kardiovaskulární příčinu.

Zásadní krok v prevenci kardiovaskulárních onemocnění a diabetes mellitus je správná léčba hypertenze vhodnými antihypertenzivy u osob s vysokým kardiometabolickým rizikem, např. u hypertoniků s diabetem nebo u nemocných s metabolickým syndromem aj. Léčba hypertenze standardními antihypertenzivy, tj. thiazidovými diuretiky a beta blokátory, zhoršuje inzulinovou senzitivitu i lipidový profil. Preferována by měla být novější antihypertenziva – inhibitory renin angiotenzinového systému – ACE inhibitory nebo sartany – a blokátory kalciového kanálu (především fenylalkylaminy), které nenarušují metabolizmus lipidů a glukózy a snižují zvýšenou sympatickou aktivitu. Do kombinované terapie je pak možno přidat nízké dávky kardioselektivních beta blokátorů nebo diuretik (nejlépe metabolicky neutrálního indapamidu) nebo centrálně působících antihypertenziv se sympatolytickým účinkem.

Studie STAR (The Study of Trandolapril-verapamil And insulin Resistance) prokázala, že kombinovaná terapie trandolaprilem v dávce 2–4mg a verapamilem v dávce 180–360mg denně významně snížila hladinu glykemie ve 2. hod orálního glukózového tolerančního testu, hladinu glykovaného hemoglobinu i inzulinu v plazmě u nemocných s metabolickým syndromem a hypertenzí, zatímco kombinovaná terapie losartanem 50–100mg a hydrochlorothiazidem v dávce 12,5–25mg denně tyto parametry významně zvýšila. Terapie trandolaprilem v kombinaci s verapamilem významně snížila vznik nového DM 2T v průběhu studie a byla hodnocena jako velmi vhodná léčba pro nemocné s metabolickým syndromem a hypertenzí (obr. 3 a 4).

Nová Doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) a Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) označují KVN a DM za dvě strany jedné mince. Tato doporučení jsou výzvou pro lékaře v praxi, aby pečovali o své nemocné komplexně a mysleli na současný výskyt KVN a metabolických poruch. Studie STAR přispěla svým výsledkem ke správnému výběru antihypertenziv pro osoby s hypertenzí a metabolickým syndromem.

Prof. Špinar (Brno) zahájil svůj příspěvek výrokem Aristotela, že život začíná s prvním tepem a končí s posledním. Aristoteles tím samozřejmě myslel narození a úmrtí, moderní embryologie ale ví, že první tep v primitivním srdci se objevuje již ve 4. týdnu intrauterinního života. Tepová frekvence předpovídá mortalitu u zdravých lidí, u hypertoniků, pacientů po infarktu myokardu, se srdečním selháním, s metabolickým syndromem i u starších osob a v říši zvířat existuje těsná závislost na délce života a tepové frekvenci (obr. 5). Klidová tachykardie přispívá ke snížení délky života. Zda se jedná pouze o odraz aktivace sympatiku nebo jiné patofyziologické mechanizmy, není zcela jasné. Proto se zdá být rozumné snížit tepovou frekvenci, a tím i nároky myokardu na kyslík. Přitom ale zvýšená klidová frekvence dosud není považována za významný rizikový faktor vzniku kardiovaskulárních onemocnění. Je to tomu tak proto, že chybí prospektivní studie prokazující, že snížení tepové frekvence snižuje i kardiovaskulární a celkovou mortalitu. Obdobně není známo, jaká tepová frekvence je pro člověka optimální, resp. fyziologická. Z epidemiologických dat vyplývá, že kardiovaskulární příhody se zvyšují již od tepové frekvence 70/min, a že bychom tedy měli posunout hranici tachykardie hodně pod 100.

Snížením zvýšené tepové frekvence se snažíme ovlivnit jak úmrtnost, tak komplikace, včetně srdečního selhání. Není však zatím zcela jasné, zda li příznivý účinek bradykardizujících léků je dán spíše jejich dalšími farmakologickými vlastnostmi a snížení tepové frekvence je pouze jejich vedlejší vliv. Je mnoho léků, které ovlivňují tepovou frekvenci, v kardiologii používáme cíleně 4 lékové skupiny – kalciové antagonisty verapamilového typu (fenylalkylaminy), beta blokátory (bez ISA aktivity), digitalis a látky blokující If kanál (bradiny).

V dánské studii DAVIT II byl podáván 878 nemocným po infarktu myokardu verapamil v dávce 360mg/den nebo 897 nemocným placebo. Léčba byla zahájena 2. týden po vzniku infarktu myokardu po dobu 18 měsíců a nemocní nesměli užívat beta blokátory. Mortalita po 1,5 roce při podávání verapamilu byla 11,1% a po placebu 13,8% (ns), riziko výskytu velkých kardiovaskulárních příhod byl nižší o 20% (p = 0,03) ve prospěch verapamilu (obr. 6).

Je mnoho léků, které ovlivňují tepovou frekvenci. V kardiologii používáme cíleně 4 lékové skupiny:

• srdeční glykosidy (digitalis), které ne-ovlivňují mortalitu u pacientů se srdeč-ním selháním a sinusovým rytmem,
• látky blokující If kanál (bradiny) – ivabradin ve studii Beautiful snížil tepovou frekvenci, ale neovlivnil prognózupacientů s tepovou frekvencí pod 70 tepů/min, a jasné indikace tedy ještě nemá,
• beta blokátory snižují celkovou i kardiovaskulární mortalitu současně s tepovou frekvencí, ale většina z nich zhoršuje metabolické parametry léčených pacientů,
• blokátory kalciových kanálů verapa­milového typu (fenylalkylaminy). Hlavním představitelem této skupiny je verapamil (Isoptin^® SR), který má prokázáno snížení mortality a nezhor­šuje metabolické parametry léčených pacientů.

Výsledky léčby sibutraminem v ini­ciální 6týdenní fázi studie SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial) shrnul pro účastníky sympozia prof. Svačina z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN Praha. Všichni lékaři se ve svých praxích setkávají s obézními pacienty, kteří již kardiovaskulární onemocnění mají, nebo s pacienty ještě bez projevů kardiovaskulárního onemocnění, ale s vysokým rizikem jeho výskytu. U těchto pacientů je bohužel dnes nejužívanější a dobře tolerované antiobezitikum sibutramin kontraindikováno, ačkoli léčba sibutraminem by byla více než logická nejen pro účinek na obezitu, ale i pro komplexní efekt na další rizikové faktory kardiovaskulárního onemocnění. A právě efekt na lipidový a glykemický profil, redukce viscerálního tuku, pokles krevního tlaku, tedy nad rámec účinku sibutraminu na obezitu, by mohl napomoci k redukci kardiovaskulární morbidity a mortality. Proto jsou s napětím očekávány výsledky SCOUT, v níž byl sibutramin podáván právě těmto nemocným a byl sledován výskyt infarktů myokardu, cévních mozkových příhod, resuscitací pro srdeční zástavu a kardiovaskulární mortalita. Do studie bylo v 300 centrech a 16 zemích zařazeno celkem 10 742 pacientů, kteří byli sledováni po dobu minimálně 3 let.

První publikované výsledky studieSCOUT se týkají úvodního období léčby před randomizací na placebovou a sibutraminovou větev. Z 10 742 účastníků studie mělo 97% kardiovaskulární onemocnění, 88% hypertenzi a 84% diabetes 2. typu.

Ukázalo se, že současně s poklesem tělesné hmotnosti klesal i krevní tlak. Během 6 týdnů podávání sibutraminu poklesla průměrná hmotnost o 2,2kg, obvod pasu o 2,0cm u mužů a 2,9cm u žen. Systolický krevní tlak poklesl o 3,0mmHg a dia­stolický o 1,0mmHg. Pulsová frekvence se zrychlila o 1,5 pulsu za minutu. Všechny změny byly statisticky signifikantní na hladině p = 0,001. Vzestup krevního tlaku (při opakovaném měření o 10mmHg) byl zjištěn pouze u 4,7% osob.

Celkem 15 pacientů zemřelo a u 26 pa­cientů byla v uvedených prvních 6 týdnech studie zaznamenána kardiovaskulární příhoda, což odpovídá výskytu v placebových větvích jiných kardiovaskulárních studií. Zvýšení krevního tlaku lze očekávat u nízkého procenta pacientů, převážně u normotoniků a u diabetiků s normotenzí. U hypertoniků naopak převažuje centrální sympatikolytický efekt sibutraminu a krevní tlak se snižuje.

Iniciální sledování ve studii SCOUT ukázalo, že u pacientů, u kterých je dnes podání sibutraminu kontraindikováno, je efekt velmi výhodný. Komplikace léčby jsou velmi vzácné. Rovněž u hypertoniků jsou nežádoucí účinky méně vyjádřeny a krevní tlak obvykle klesá. Sibutramin je tedy podle této části studie vhodný i u vysoce rizikové populace s rizikem dalších kardiovaskulárních příhod, a lze tedy předpokládat, že pro ně bude představovat lepší alternativu než dnes jedině dostupná bariatrická chirurgie.

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC
www.fnbrno.cz
e mail: jspinar@fnbrno.cz