Ovlivnění úspěšnosti léčby chronické hepatitidy C hmotností a pohlavím pacienta a výší vstupní viremie

Souhrn

Kombinovaná léčba pegylovaným interferonem (PEG-IFN) α a ribavirinem je současným standardem léčby nemocných chronicky infikovaných virem hepatitidy C (HCV).

Cíl studie:
Najít závislost mezi hmotností, pohlavím nemocných a výší vstupní viremie a úspěšností antivirové léčby, pokud jde dosažení virologické odezvy v době ukončení léčby (end-of-treatment viral response - ETVR) a setrvalé virologické odezvy (sustained viral response - SVR).

Soubor nemocných a metodika:
Do studie bylo zařazeno 133 nemocných s chronickou infekcí HCV. Všichni byli léčeni kombinací PEG-IFN α-2a (180 µg 1krát týdně) a ribavirinu (800 mg denně při infekci genotypem 2 (G2 - 3 pacienti) nebo G3 (18 nemocných), 1 000 mg při infekci G1 (106 nemocných), G4 nebo G6 (po 1 nemocném) a hmotnosti do 74 kg, 1 200 mg denně při infekci G1 a hmotnosti 75 kg a vyšší.

Výsledky:
Dosud dokončilo léčbu 122 pacientů a u 107 z nich uplynulo po léčbě minimálně 24 týdnů potřebných pro posouzení SVR. ETVR dosáhlo 76 % a SVR 60 % léčených. Statisticky významně vyšší podíl SVR byl zjištěn u žen (p = 0,039), u pacientů s relativně nižší hmotností (p = 0,034), u pacientů s nižší vstupní viremií (p = 0,010) a u pacientů s genotypem 2 a 3 (p = 0,008). Při analýze vztahů mezi jednotlivými potenciálními předpovědními faktory se ukázal statisticky významný vztah mezi hmotností a pohlavím pacientů (p < 0,001), mezi pohlavím a vstupní viremií (p = 0,027) a mezi hmotností a genotypem viru (p = 0,003). Proto jako jediný nezávislý předpovědní faktor pro dosažení ETVR (p = 0,020) a SVR (p = 0,010) byla identifikována výše vstupní viremie.

Závěr:
Úspěšnost léčby PEG-IFN je významně ovlivňována výší vstupní viremie. Hmotnost a pohlaví pacientů nejsou dle výsledků naší studie nezávislými předpovědními faktory, které by ovlivňovaly efekt léčby.

Klíčová slova:
chronická hepatitida C - pegylovaný interferon (IFN) - ribavirin - tělesná hmotnost - pohlaví - vstupní viremie

Úvod

Kombinace pegylovaného interferonu (PEG-IFN) α a ribavirinu představuje v současnosti optimální způsob léčby nemocných chronicky infikovaných virem hepatitidy C (HCV), kteří jsou ve stadiu chronické hepatitidy C nebo kompenzované jaterní cirhózy (Child-Pugh A) [1,2,3]. Eventuální předchozí léčba konvenčním (klasickým, standardním) IFN α, který se musí aplikovat 3krát týdně, v monoterapii nebo v kombinaci s ribavirinem, rozděluje pacienty před léčbu PEG-IFN do 3 skupin: (a) dosud neléčení pacienti (naivní), (b) pacienti, kteří odpověděli na předchozí antivirovou léčbu, ale následně relabovali (relabující) a (c) pacienti, u kterých nedošlo při předchozí léčbě ani k přechodnému vymizení HCV RNA ze séra (nonrespondeři).

Nejdůležitějším kritériem úspěšnosti léčby chronické infekce HCV je dosažení setrvalé virologické odpovědi (sustained viral response - SVR), která je definována jako nedetekovatelná HCV RNA (ribonukleová kyselina HCV) za 24 týdnů po skončení antivirové léčby, přitom dolní hranice senzitivity používané polymerázové řetězové reakce (PCR) je 50 mezinárodních jednotek (IU)/ml [1,2,4,5].

Na základě výsledků velkých randomizovaných studií byly stanoveny příznivé a nepříznivé předpovědní faktory pro úspěšnou léčbu IFN α, a to ať konvenčním, tak pegylovaným, a ribavirinem [1]. Tyto důležité parametry jsou uvedeny v tab. 1. Nejvýznamnějším předpovědním faktorem je genotyp viru. Léčba je rovněž většinou účinnější u žen než u mužů, při nižší vstupní viremii (pod 2 miliony kopií viru/ml) než při vysoké hladině HCV RNA v séru, při nižší tělesné hmotnosti než u obézních a při méně pokročilých zánětlivých změnách v játrech než u pokročilé fibrózy, či dokonce jaterní cirhózy [6].

Soubor nemocných a metodika

Klinická studie probíhala na Klinice infekčních chorob Lékařské fakulty MU a Fakultní nemocnice Brno v letech 2003 - 2005 v rámci řešení grantového projektu Interní grantové agentury Ministerstva zdravotnictví České republiky číslo 7484-3. Studie byla schválena Etickou komisí FN Brno a pacienti podepsali před vstupem do studie informovaný souhlas.

Celkem bylo zařazeno 133 pacientů. V souboru byla převaha mužů - 86 (64,7 %), průměrný věk pacientů byl 38 let (směrodatná odchylka = 13,0), nejmladšímu pacientovi bylo 18 a nejstaršímu 68 let. Pacienti dosud neléčení pro chronickou infekci HCV (naivní) v souboru převažovali. Bylo jich 88 (66,2 %), zatímco 19 (14,3 %) pacientů relabovalo po předchozí léčbě konvenčním IFN α v kombinaci s ribavirinem (relabující) a dalších 26 (19,5 %) pacientů neodpovědělo na předchozí léčbu konvenčním IFN α a ribavirinem (nonrespondeři).

Chronická infekce HCV byla u všech pacientů prokázána pozitivitou protilátek anti-HCV v séru pomocí komerčně dostupných ELISA-testů 3. generace, a to nejméně 6 měsíců před zahájením antivirové léčby, a konfirmována průkazem HCV RNA v séru PCR-testem COBAS Amplicor Hepatitis C Virus (HCV) Test™, v2.0 (Roche Molecular Systems, Inc., Branchburg, NJ, USA) s detekčním limitem 50 mezinárodních jednotek (IU)/ml. Kvalitativní stanovení HCV RNA v séru bylo provedeno výše uvedeným testem i v době ukončení léčby a za 24 týdnů po skončení léčby. Nemožnost prokázat HCV RNA v séru v době ukončení podávání PEG-IFN a ribavirinu bylo hodnoceno jako dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (end-of-treatment viral response - ETVR) a za 24 týdnů po skončení léčby jako dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR).

Všichni pacienti měli alespoň jedenkrát v rozmezí 6 měsíců před zahájením léčby aktivitu alaninaminotransferázy (ALT) vyšší, než je horní hranice normy ve FN Brno (0,80 µkat/l pro muže a 0,60 µkat/l pro ženy). Sledování aktivity ALT (biochemické odpovědi) však nebylo cílem studie, proto nebyly změny aktivity ALT během a po skončení léčby dále hodnoceny. Rovněž nebyly hodnoceny změny aktivity a pokročilosti histologických změn v játrech během léčby (histologická odpověď na léčbu). Necílená jaterní biopsie však byla u většiny pacientů před léčbou provedena a nalezené histologické změny byly v souladu s klinickou diagnózou chronické hepatitidy či kompenzované jaterní cirhózy.

Genotypy HCV byly stanoveny testem Inno-LiPA HCV II™ (Innogenetics, Ghent, Belgie). Touto metodou byly určeny i subtypy HCV. Vzhledem k tomu, že odpověď na léčbu je podle současných poznatků závislá na genotypech, nikoliv na subtypech HCV, uvádíme v textu pouze zastoupení genotypů. Nejčastější byla dle očekávání infekce genotypem 1 (106 pacientů - 79,7 %) a genotypem 3 (18 pacientů - 13,5%) případů. Infekce genotypem 2 byla prokázána u 3 nemocných (2,2 %) a genotypy 4, resp. 6 byl infikován vždy jen 1 člověk (0,8 %). U 4 pacientů (3,0 %) případů nebylo možné danou metodou určit genotyp HCV. Základní charakteristiky souboru jsou patrné z tab. 2.

Ke stanovení výše viremie (hladiny HCV RNA v séru) byl použit test COBAS Amplicor Hepatitis C Virus (HCV) Monitor™, v2.0 (Roche Molecular Systems, Inc, Branchburg, NJ, USA).

Všichni pacienti byli léčeni PEG-IFN α-2a (Pegasys™, Hoffmann-La Roche Ltd, Švýcarsko) v dávce 180 µg 1krát týdně podkožně a ribavirinem (Copegus™, Hoffmann-La Roche Ltd, Švýcarsko) perorálně ve 2 dávkách po 12 hodinách. Při infekci genotypy 2 nebo 3 byla dávka ribavirinu 800 mg, při infekci genotypy 1, 4 nebo 6 a hmotnosti do 74 kg 1 000 mg a při hmotnosti 75 kg a vyšší 1 200 mg denně.

V současnosti jsou známy výsledky 122 pacientů, kteří již léčbu ukončili, a 107 pacientů, u kterých již uplynulo období 24 týdnů po léčbě. Z nich dosáhlo ETVR 93 (76,2 %) a SVR 64 (59,8 %) pacientů [7].

Metodika statistického zpracování výsledků

Pro deskriptivní zpracování dat byly vypočteny základní statistické ukazatele, a to průměr, směrodatná odchylka (standard deviation - SD), medián a minimální a maximální hodnoty pro spojité parametry a absolutní a relativní frekvence kategorií pro data binární a kategoriální. Hodnoty viremie byly transformovány podle vztahu log (x+1) z důvodu možnosti kalkulace pacientů s nulovými hodnotami viremie. Pro testování rozdílů mezi skupinami byl použit M-L χ² test nebo Fisherův exaktní test. Všechny použité statistické testy byly oboustranné a data byla hodnocena na hladině významnosti α = 5 %. Vliv hmotnosti a dalších parametrů byl testován použitím ANOVA-testu. Pro zjištění rozdílu hmotnosti mezi pohlavím byl použit dvouvýběrový t-test. Rozdíl v hmotnosti mezi genotypy viru byl testován použitím ANOVA-testu. Společný vliv hmotnosti a počáteční viremie byl testován využitím logistické regrese.

Výsledky

V tab. 3a a 3b jsou shrnuty výsledky jednorozměrné analýzy hodnotící vztah potenciálních předpovědních faktorů (pohlaví, hmotnost, vstupní viremie a genotyp viru) k léčebné odpovědi v době ukončení léčby a k setrvalé léčebné odpovědi. Z údajů je zřejmé, že statisticky významně vyšší podíl setrvalých léčebných odpovědí byl zjištěn u žen (p = 0,039), u pacientů s relativně nižší hmotností (p = 0,034), u pacientů s nižší vstupní viremií (p = 0,010) a u pacientů s genotypem 2 a 3 (p = 0,008).

V tab. 4a a 4b je analyzován rozdíl v hmotnosti pacientů podle dosažení léčebné odpovědi odděleně pro muže a ženy. Z tab. 4a je zřejmé, že u mužů není hmotnost ve vztahu k léčebné odpovědi rozhodující (p = 0,647 a p = 0,578 pro ETVR a SVR). U žen byly naopak zjištěny výrazné rozdíly v hmotnosti podle dosažené léčebné odezvy, statistická významnost těchto rozdílů byla významně ovlivněna nízkým počtem pacientek bez dosažené odezvy (p = 0,025 a p = 0,086 pro ETVR a SVR), tab. 4b.

V grafech 1 - 3 jsou zobrazeny rozdíly v hmotnosti pacientů podle léčebné odpovědi souhrnně a podle pohlaví. V grafech 5 a 6 jsou zobrazeny rozdíly v hmotnosti podle léčebné odezvy a genotypu viru.

Pro identifikaci nezávislých předpovědních faktorů léčebné odezvy je nutné analyzovat potenciální vztahy mezi jednotlivými potenciálními předpovědními faktory, výsledky této analýzy jsou prezentovány v tab. 5. Z této tabulky je zřejmé, že byl v souboru nalezen statisticky významný vztah mezi hmotností a pohlavím pacientů (p < 0,001), mezi pohlavím a vstupní viremií (p = 0,027) a mezi hmotností a genotypem viru (p = 0,003).

Výsledky souhrnné vícerozměrná analýzy vztahu mezi jednotlivými předpovědními faktory a ETVR, resp. SVR jsou prezentovány v tab. 6. Z této tabulky je zřejmé, že jako jediný nezávislý prediktor léčebné odpovědi byla identifikována vstupní viremie (p = 0,020 pro ETVR a p = 0,010 pro SVR).

Diskuse

Sekundární analýzou dat získaných ve studii Friedově [8,9], která srovnávala účinnost léčby kombinované terapie PEG-IFN α-2a a ribavirinem vůči monoterapii PEG-IFN α-2a a kombinované léčbě konvenčním IFN α-2b a ribavirinem, byly zjištěny tři nezávislé příznivé předpovědní faktory pro úspěšnou léčbu nemocných s chronickou hepatitidou C ve smyslu dosažení SVR:

1. jiný genotyp HCV než genotyp 1 (p < 0,001),
2. mladší věk - 40 let a nižší (p < 0,001),
3. tělesná hmotnost 75 kg a nižší (p = 0,002).

I z našich výsledků je patrné ovlivnění úspěšnosti antivirové léčby hmotností pacientů. Pacienti, kteří dosáhli SVR, měli v průměru významně nižší hmotnost než pacienti bez této příznivé odezvy na léčbu (p < 0,05). Hmotnost se však ukázala jako parametr významně korelující s ostatními předpovědními faktory (pohlaví, genotyp viru) a její nezávislý prediktivní potenciál nemusí být snadné vždy odlišit.

Nejnižší účinnost antivirové léčby je obecně udávána u nemocných infikovaných genotypem 1, kteří mají vysokou vstupní viremii (nad 2 miliony kopií viru/ml). Léčba PEG-IFN α-2a a ribavirinem je však účinná i u významné části těchto „problematických“ pacientů. Ve výše uvedené studii Friedově [8] dosáhlo SVR 41 % těchto pacientů. Studie Hadziyannisova [10] přinesla závažné poznatky o potřebné délce léčby (24 vs 48 týdnů) a dávce ribavirinu (800 mg denně vs 1 000 – 1 200 mg denně) při infekci různými genotypy HCV. Studie ukázala, že pacienty infikované genotypem 1 viru je třeba léčit vyšší denní dávkou ribavirinu (1 000 – 1 200 mg dle hmotnosti) a delší dobu (48 týdnů). Při uplatnění těchto principů dosáhlo SVR 47 % nemocných infikovaných genotypem 1 a s vysokou vstupní viremií. I v našem souboru nemocných se výše vstupní viremie ukázala jako významný prediktivní faktor pro dosažení SVR a při aplikaci vícerozměrné metody analýzy dat vyšla dokonce jako jediný nezávislý prediktor ETVR i SVR. Zhodnocení nezávislého prognostického potenciálu pohlaví se ukázalo v naší studii rovněž problematické pro výrazné rozdíly v hmotnosti mužů a žen i v různých hodnotách vstupní viremie podle pohlaví.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR č. 7484-3.

doc. MUDr. Petr Husa, CSc.

Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice

Jihlavská 20

639 00 Brno

e-mail: phusa@med.muni.cz

Doručeno do redakce: 26. 1. 2006

Přijato po recenzi: 27. 2. 2006