Obezita a progrese chronické renální insuficience: česká dlouhodobá prospektivní randomizovaná dvojitě slepá multicentrická studie

Souhrn

Obezita představuje jeden ze závažných rizikových faktorů u nemocných v chronické renální insuficienci (CHRI). V 3leté prospektivní randomizované dvojitě slepé multicentrické studii jsme sledovali 66 nemocných s hodnotami glomerulární filtrace 0,41-0,62 ml/s (24,4-37,3 ml/min) a hodnotami BMI ≥ 30 kg/m², kteří byli dlouhodobě léčeni nízkobílkovinnou dietou (0,6 g bílkoviny/kg tělesné hmotnosti/den), ACE inhibitory + blokátory AT₁ receptoru. Dle randomizace dostávalo 34 nemocných ve skupině I ketoanaloga esenciálních aminokyselin, 32 nemocných v kontrolní skupině (skupina II) placebo. Během sledovaného údobí bylo zjištěno signifikantní snížení hodnot BMI a proteinurie ve skupině I spojené se p < 0,02 zpomalením progrese CHRI (C_in p < 0,01). Současně byly zjištěny signifikantní změny v hladině albuminu a transferinu (p < 0,02), leucinu a WQ (p < 0,01 - p < 0,02), glykemie a HbA_1c (p < 0,02), triacylglycerolů (p < 0,01), leptinu a ObRe (p < 0,01), jakož i vybraných markerů endoteliální dysfunkce (ET₁, p < 0,02, TGFβ₁ p < 0,02). Významně se snížila ve skupině I hodnota PTH (p < 0,01). Úspěšné ovlivnění obezity může významně přispět k zlepšení dlouhodobé prognózy nemocných v CHRI.

Klíčová slova:
obezita - renální insuficience - ketoanaloga esenciálních aminokyselin - progrese

Úvod

V České republice bylo léčeno v roce 2004 pro nezvratné selhání funkce ledvin dialýzou 4 504 nemocných, 3 299 nemocných bylo po úspěšné transplantaci (770/milion obyvatel). Dle dostupných údajů lze současně predikovat, že kolem 50 000 nemocných má různý stupeň snížení renální funkce. Věkový průměr těchto nemocných se významně zvýšil, stejně jako podíl diabetiků 2. typu [1].

Obezita představuje jeden ze závažných rizikových faktorů u nefrologických nemocných spojených s možností vzniku renálního postižení i progrese již přítomné renální insuficience [2,3].

Přesné mechanizmy vzniku a rozvoje progrese renální insuficience (CHRI) u obézních nejsou dosud objasněny. Dosud nečetné publikace dokládají význam glomerulární hyperfiltrace. Přesněji řečeno, zvýšení filtrační frakce při dilataci aferencí arterioly a zvýšeném transkapilárním tlakovém gradientu. Často může být spojena se závažnou systémovou hypertenzí, sympatikotonií a retencí Na při zvýšené tubulární resorpci [4,5].

Významnou roli však hrají i metabolické poruchy, spojené s rozvojem metabolického syndromu [4-7].

Inzulinová rezistence se podílí na zvýšení rezistence aferentní arterioly. Hyperinzulinemie dále významně stimuluje systém renin-angiotenzin-aldosteron, aktivuje prorůstové faktory především IGF-1 a IGF-2. Hyperleptinemie vede k up-regulaci cytokinu TGFβ₁, což se může významně podílet na akcentaci proteinurie. Hyperlipidemie ovlivňuje prostřednictvím LDL receptorů kaskádu profibrogenních cytokinů. Zvýšená hladina rezistinu a snížená adiponektinu přispívají k rozvoji inzulinorezistence [8-16].

Konzervativní léčba CHRI spojená s podáváním inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEi) a blokátorů AT₁ receptoru pro angiotenzin II (AT₁B) ovlivňuje významně především hemodynamické faktory (snížení intraglomerulární hypertenze a filtračního tlaku dilatací vas efferens), zatímco nízkobílkovinná dieta vedle snížení dilatace vas afferens ovlivňuje i faktory metabolické (metabolická acidóza, poruchy Ca - P metabolizmu, sacharidový a lipidový metabolizmus apod). Podmínkou její účinnosti je však současný zvýšený příjem energie (kolem 145 kJ/kg/den, tj. 35 kcal/kg/den). Tento příjem energie je pro obézní nemocné nevhodný. Na druhé straně, při podávání nízkobílkovinné diety i u obézních nemocných s CHRI hrozí nebezpečí rozvoje katabolizmu. Ketoanaloga esenciálních aminokyselin svým zásahem do metabolizmu proteinů, sacharidů i lipidů, ale i acidobazické rovnováhy významně zvyšují reutilizaci přijatých živin a umožňují udržení vyrovnané metabolické bilance i při sníženém příjmu energie [17-24].

Cílem naší multicentrické studie bylo dlouhodobé sledování metabolického efektu a kompliance nízkobílkovinné diety doplněné ketoanalogy esenciálních aminokyselin u obézních nemocných a sledování rychlosti progrese CHRI.

Pacienti a metodika

V dlouhodobé randomizované placebem kontrolované dvojitě slepé prospektivní metabolické studii jsme sledovali celkem 66 nemocných (30 mužů a 36 žen) ve věku 26-74 let (průměrný věk 52 ± 7), po dobu 36 měsíců. Všichni nemocní byli v chronické renální insuficienci (CHRI) stadium 3-4 dle K/DOQI guidelines [27] a v době zahájení studie se hodnoty jejich glomerulární filtrace pohybovaly mezi (0,5-0,66 ml/s) 30-40 ml/min/1,73 m². Nemocní měli korigovanou metabolickou acidózu. Podmínkou zařazení do studie byla dobrá kompliance a adherence k podávané dietě v předchozích 4 týdnech (měřené odpady urey a fosfátů do moči v mmol/24 h).

Z hlediska základního onemocnění mělo 20 nemocných diabetickou nefropatii při diabetu 2. typu, 20 chronickou tubulointersticiální nefritidu, 10 chronickou biopticky verifikovanou glomerulonefritidu a 6 nefrosklerózu. Všichni nemocní měli hodnotu body mass indexu BMI ≥ 30 kg/m², známky centrální obezity (index pas/boky > 0,9 u mužů a > 0,85 u žen). Během studie nebyla měněna úvodně nastavená antihypertenzní léčba (ACE inhibitory + blokátory AT₁ receptoru pro angiotenzin II), pouze se upravovala její dávka při monitorování tlaku s cílovými hodnotami 125/80 mm Hg. Proteinurie se pohybovala v rozmezí 2,5-5,5 g/24 h. Všem nemocným byla dlouhodobě podávána nízkobílkovinná dieta obsahující 0,6 g proteinu/kg tělesné hmotnosti/den (poměr živočišných a rostlinných bílkovin byl 1 : 1) s nízkým obsahem energie: energetický příjem činil prvních 6 měsíců 120-125 kJ/den (< 30 kcal/kg/den), dále 125 - 130 kJ/kg tělesné hmotnosti/den. Dieta obsahovala standardně kolem 100 mmol Na (2 300 mg), 50 mmol K (1 950 mg) a 30 mmol P (930 mg). Příjem tekutin je volný.

Nemocní byli randomizováni do 2 skupin: skupina I (sk. I) zahrnovala 34 nemocné a byla léčena nízkobílkovinnou dietou (NBD) s ketoanalogy esenciálních aminokyselin v dávce 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den (KA).

Kontrolní skupina II (sk. II) se skládala z 32 nemocných, kteří dostávali stejnou NBD a placebo. Nemocní byli sledováni na začátku studie za bilančních podmínek 3 dny na klinickém oddělení a vždy po 6 měsících po dobu 3 let byli vyšetřeni včetně antropometrické analýzy s hodnocení testu kompliance. V mezidobí byli pravidelně ambulantně kontrolováni ve 4týdenních intervalech. Laboratorně byli vyšetřeny navíc tyto parametry: clearance inulinu (polyfruktosan) stanovena metodou s antronem dle katalogu firmy Eppendorf AV 1600, aminogram v séru a v moči (HPLC Biotronic) a 24hodinové monitorování TK pomocí tonoportu (Oscar 2, Medisap). Ostatní biochemická vyšetření byla provedena na autoanalyzátorech Hitashi 912, Olympus 800 a testovacích kitech metodou ELISA. Pro porovnání hodnocení glomerulární filtrace byly současně stanoveny i hodnoty clearance kreatininu a močoviny. Současně byla vypočítána i hodnota clearance kreatininu dle Cocckrofta a Gaulta:

(u žen se takto vypočítaná hodnota násobí koeficientem 0,85) a glomerulární filtrace dle korigované MDRD formule [27,28]:

Všechny hodnoty jsou přepočítány též na hodnotu ml/min.

Ke statistickému hodnocení byla použita regresní analýza, analýza rozptylu (ANOVA) s Bonferriho korekcí signifikance, dvouvýběrový a párový Studentův t-test.

Byly srovnány výsledky obou souborů na začátku, na konci sledování a mezi sebou vzájemně.

Výsledky

Podávání NBD s ketoanalogy esenciálních aminokyselin bylo spojeno ve skupině I s poklesem BMI (p < 0,01), zatímco ve skupině II byly změny nesignifikantní. Mezi oběma skupinami byl signifikantní rozdíl (p < 0,1, t-test) (obr. 1).

V obou skupinách se snížila proteinurie, avšak pouze ve skupině I byl pokles signifikantní (p < 0,01, t-test) (obr. 2).

Během sledovaného údobí se lehce snížila hodnota glomerulární filtrace měřená pomocí clearance inulinu. Při statistickém hodnocení byl zjištěn signifikantní rozdíl v rychlosti poklesu mezi skupinou I a skupinou II (p < 0,01, regresní analýza, t-test) (obr. 3). Další hodnocení renálních funkcí zachycuje tab. 1. Z tab. 1 je dále zřejmé, že se současně významně zvýšily hodnoty albuminu, transferinu, leucinu a snížila se hodnota White-Headova kvocientu (WQ). Mezi oběma skupinami byl vysoce signifikantní rozdíl (p < 0,01 - p < 0,02, t-test). Nemocní ve skupině I měli signifikantně lepší parametry sacharidového metabolizmu (glykemie nalačno, glykovaný hemoglobin HbA_1c, p < 0,02, t-test). Současně byly zjištěny i změny lipidového spektra, LDL-cholesterolu (p < 0,025), ale především triacylglycerolů (p < 0,01, t-test).

Signifikantní rozdíl byl mezi oběma skupinami na konci sledování zjištěn i v hodnotách leptinu a jeho solubilního receptoru ObRe (p < 0,01). Byl zjištěn i signifikantní pokles endotelinu (ET₁) ve skupině I na konci sledovaného období (p < 0,02) a současně i TGFβ₁ (p < 0,02).

Velmi významný byl i pokles hladiny parathormonu (PTH) ve skupině I (p < 0,02, t-test).

Diskuze

Četné studie ukazují, že obezita - především spojená s metabolickým syndromem - představuje závažné riziko pro rozvoj endoteliální dysfunkce. Tuková tkáň má významnou endokrinní a metabolickou aktivitu, a proto je obezita tak často spojena s inzulinoresistentní hyperglykemií, hyperlipidemií a hypertenzí. Na progresi renální insuficience se nepochybně podílí proces intraglomerulární hypertenze s aktivací prorůstových cytokinů a rozvojem proliferativních procesů. U obézních roste filtrační frakce při dilataci aferentní arterioly a zvýšeném transkapilárním tlakovém gradientu. Zvýšený tonus aferentní arterioly je spojován i s inzulinorezistencí. Hyperglykemie a hyperinzulinemie stimulují syndrom RAS a prorůstové cytokiny (IGF-1, IGF-2). Hyperleptinemie vede k up-regulaci významně proliferativního TGFβ₁ a ovlivňuje proteinurii. Nepochybně významnou roli hraje hypertenze často spojená se zvýšenou sympatikotomií a zvýšením resorpce Na v proximálním tubulu.

Jedním ze základních léčebných postupů u obézních nefrologických nemocných jsou opatření režimová, tj. dosáhnout snížení tělesného tuku snížením příjmu energie ve stravě (fyzickou aktivitu při výrazně snížené renální funkci můžeme doporučit jen v omezené míře, neboť vede ke zvýšení proteinurie či dokonce zhoršení renální funkce).

Nemocní s CHRI užívají dietu se sníženým příjmem bílkovin (v rozsahu 0,6-0,8 g proteinu/kg tělesné hmotnosti/den), která však z metabolických důvodů obsahuje vysoký příjem energie (kolem 145 kJ/kg tělesné hmotnosti/den, tj. 35 kcal/kg tělesné hmotnosti/den). Pokud je při standardní nízkobílkovinné dietě příjem energie nižší, nedochází k reutilaci aminoskupin z neesenciálních aminokyselin, akcentuje se malý Krebsův cyklus, stoupá hladina urey a glukoneoplastické aminokyseliny jsou využívány jako zdroj energie. Možnou cestou, jak tomu zabránit a udržet vyrovnanou dusíkovou bilanci i přes energeticky redukční NBD, je podávání ketoanalog esenciálních aminokyselin. Při jejich metabolickém využití dochází nejprve k reverzibilní transaminaci keto- či hydroxyl-aminokyselin, leucinu, izoleucinu, valinu, fenylaminu či metioninu na plnohodnotné aminokyseliny. Při současném stabilizování acidobazické rovnováhy (snížení příjmu fosfátů, zlepšení tvorby bikarbonátu v tubulech), klesá i energetická potřeba na reutilizaci a nemocný zůstane ve vyrovnané bilanci či dokonce se dostane do stadia anabolizmu, o čemž svědčí hladiny albuminu a transferinu ve skupině I naší studie.

Změny v metabolizmu a močovém vylučování proteinů a aminokyselin reziduálními nefrony v CHRI jsou nepochybně komplexní etiologie. Významnou roli hrají hemodynamické faktory ovlivňující jak renální proteinurii, tak aminoacidurii změnou permealibility glomerulární membrány při intraglomerulární vazodilataci a hypertenzi. Velmi významnou roli hrají též tubulární procesy. Četné studie doložily, že resorbovaný protein významně ovlivní metabolizmus tubulární buňky. Zvýšený příjem aminokyselin vede ke zvýšení glomerulární filtrace spojené s intraglomerulární hypertenzí.

Naopak výrazné snížení příjmu proteinů ovlivní renální hemodynamiku a vede ke snížení proteinurie.

Substituce ketoanalogy esenciálních aminokyselin má nejen pozitivní proteoanabolický účinek vedoucí ke zlepšení proteinového metabolizmu a zvýšení sérové hladiny esenciálních aminokyselin, ale na základě našich předchozích studií ovlivňuje příznivě i metabolizmus tubulárních buněk. Může se podílet na snižování proteinurie tubulárním mechanizmem. Dle našich výsledků je zřejmé, že NBD se sníženým obsahem energie doplněná ketoanalogy esenciálních aminokyselin byla v dlouhodobém sledování ve skupině I spojena s poklesem tělesné hmotnosti, především tuku, při vyrovnaném metabolizmu proteinů a aminokyselin. Významný je i pokles hladiny PTH ve skupině I, který souvisí i se změnou transportu P ve střevě při podávání ketoanalog a který byl opakovaně prokázán v našich studiích [24]. Současně se významně snížila i proteinurie a byly ovlivněny faktory přispívající k rozvoji endoteliální dysfunkce (leptin, hyperlipidemie, inzulinorezistence), což vedle plné kompenzace hypertenze připívá i ke zpomalení progrese CHRI.

Studie byla podpořena grantem IGA NR/8509-3.

prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc.

www.ikem.cz

e-mail: vladimir.teplan@medicon.cz

Doručeno do redakce: 7. 11. 2005

Přijato po recenzi: 14. 2. 2006