Guidelines AUA pro řešení benigní hyperplazie prostaty (BPH)
1. část

Kapitola 1

Guidelines pro postup při léčbě benigní hyperplazie prostaty

Úvod

Benigní prostatická hyperplazie (BPH) je histologicky prokázaná diagnóza, označující proliferaci buněk hladké svaloviny a epite­liálních buněk v přechodové zóně prostaty [1,2]. Přesná příčina vzniku tohoto onemocnění není známa, podobnost mezi BPH a embryonální morfogenezí prostaty však vedla k hypotéze, že BPH může vznikat v důsledku „probuzení“ embryonálních procesů u dospělých mužů. Předpokládá se, že zvětšená prostatická žláza přispívá ke vzniku komplexu symptomů dolních cest močových (LUTS) minimálně dvěma způsoby: 1. přímo, prostřednictvím obstrukce výtoku z močového měchýře (BOO), která je způsobena zvětšenou prostatickou žlázou (statická komponenta), a 2. v důsledku zvýšeného tonu hladké svaloviny a rezistence ve zvětšené žláze (dynamická komponenta). Mikční symptomy jsou často přisuzovány fyzické přítomnosti BOO. Předpokládá se, že hyperaktivita detruzoru přispívá ke vzniku jímacích symptomů v rámci LUTS [3].

Tato guidelines se soustřeďují globálně na pojetí LUTS jako širokého spektra různých etiologií a zaměřují léčbu (např. aktivní sledování, medikamentózní nebo operační léčbu) na řešení těchto symptomů.

Prevalence a závažnost LUTS u stárnoucích mužů může mít progresivní povahu a představuje tedy významnou diagnózu v rámci zdravotní i sociální péče. Projekt s názvem Urologic Diseases in America BPH Project zkoumá prevalenci středně závažných až závažných LUTS v amerických populačních studiích, které užívají skóre Americké urologické společnosti (AUS) Symptom Index (SI) ≥ 7, s cílem posoudit celkovou zátěž tohoto onemocnění [4]. Výsledky studie Olmsted County Study ukazují progresivní zvyšování prevalence středně závažných až závažných LUTS, jež činí téměř 50 % v osmé dekádě života muže. Výskyt středně závažných až závažných LUTS rovněž souvisí se vznikem akutní močové retence (AUR). AUR je symptomem progrese BPH a její prevalence činí 6,8 příhod na 1 000 člověkoroků sledovaných v celkové populaci a 34,7 příhod u mužů ve věku ≥ 70 let se středně závažnými až závažnými LUTS. Jiná studie uvádí odhad, že 90 % mužů ve věku mezi 45 a 80 lety trpí určitou formou LUTS [5].

Ačkoli LUTS v důsledku BPH (LUTS//BPH) nepředstavují obvykle život ohrožující stav, dopad LUTS/BPH na kvalitu života pacienta (QoL) může být zásadní a neměl by být podceňován [4]. Populační studie zabývající se dopadem LUTS souvisejících s BPH na kvalitu života uvádějí, že pro mnoho mužů představuje největší motivaci pro vyhledání lékaře závažnost a stupeň obtěžování těmito symptomy. Tento aspekt hrál důležitou roli rovněž při vyšetřování BPH a volbě léčby [6].

Primární cíl léčby tradičně spočíval v úlevě obtěžujících LUTS pramenících ze zvětšené prostatické žlázy. V poslední době se však léčba zaměřuje navíc na změny v progresi onemocnění a prevenci komplikací, jež mohou souviset s ­BPH­/­LUTS [7]. K dispozici je celá řada různých skupin farmak, jako např. antagonisté ­alfa-adrenergních receptorů (alfa-blokátory), inhibitory 5alfa-reduktázy (5ARI), anticholinergika a rostlinné preparáty. Volba vhodné medikamentózní léčby BPH je skutečně složitý a neustále se proměňující fenomén.

Při léčbě obtěžujících LUTS je třeba si uvědomit komplexní dynamiku močového měchýře, hrdla močového měchýře, prostaty, močové trubice a skutečnost, že symptomy mohou vznikat v důsledku vzájemného působení těchto orgánů a jejich interakce s centrálním nervovým systémem. Doufáme, že tato aktualizovaná klinická guidelines poskytnou užitečné informace pro účinnou léčbu (založenou na důkazech) LUTS v důsledku BPH u mužů. Tato verze z roku 2010 hodnotí několik důležitých aspektů léčby LUTS, u nichž předpokládáme, že jsou důsledkem BPH, včetně dostupných diagnostických testů pro identifikaci průvodní patofyziologie a léčby symptomů. Autoři se zaměřují rovněž na medikamentózní léčbu, a to včetně doplňkových a alternativních přípravků (CAM), na metody pozorného vyčkávání a problematiku životního stylu. Podobným způsobem autoři hodnotí nejnovější publikace zabývající se standardními operačními technikami i minimálně invazivními metodami. I navzdory pečlivé metodologii a podrobným informacím uváděným u některých témat nebylo možné pro některé oblasti získat kvalitní data (tj. data z randomizovaných kontrolovaných studií). V těchto případech byli členové panelu nuceni doporučit nejlepší postupy na základě názoru odborníků.

V nedávné době byla objasněna souvislost mezi LUTS a erektilní dysfunkcí (ED). Faktory související se životním stylem, jako cvičení, přírůstek váhy a obezita, pravděpodobně ovlivňují výskyt LUTS. Lze předpokládat, že tato problematika bude spolu se stárnutím populace a epidemickou povahou obezity dále nabývat na významu. Vzhledem k tomu, že prevalence LUTS se zvyšuje spolu s věkem, bude počet mužů trpících LUTS a zátěž tohoto onemocnění na společnost narůstat spolu se  zvyšující se očekávanou délkou života a zvětšující se populací seniorů. V kontextu zvyšování nároků na zdravotní péči bude nabývat na významu nezbytnost implementace principů medicíny založené na důkazech.

Definice a terminologie

Pro účely těchto guidelines je typickým pacientem (index patient) muž ve věku 45 let nebo starší, který vyhledá pomoc kvalifikovaného poskytovatele zdravotní péče z důvodu výskytu LUTS. Tento muž nemá v anamnéze žádnou potenciální příčinu LUTS nesouvisející s BPH a jeho LUTS mohou, ale nemusejí souviset se zvětšenou prostatickou žlázou, BOO nebo histologicky prokázanou BPH. Ačkoli v guidelines z roku 2003 byl index patient definován jako muž ve věku ≥ 50 let, členové panelu se rozhodli pro účely těchto guidelines tuto hranici snížit, protože symptomy dolních cest močových se mohou manifestovat i v této věkové kategorii.

LUTS zahrnují poruchy jímací a/nebo mikční funkce, běžně se vyskytující u stárnoucích mužů. Jímací symptomy souvisejí s jímací fází močového měchýře a zahrnují frekvenci mikce během dne a nykturii, mikční symptomy se vyskytují během mikční fáze. LUTS mohou být způsobeny strukturálními nebo funkčními abnormalitami v jedné nebo i více částech dolních cest močových, které jsou tvořeny močovým měchýřem, hrdlem močového měchýře, prostatou, mechanizmem distálního svěrače a močovou trubicí. LUTS mohou rovněž vznikat v důsledku abnormalit v periferním a/nebo centrálním nervovém systému, jež zabezpečují nervovou kon­trolu dolních cest močových. Dále se mohou LUTS objevit v důsledku kardiovaskulární, respirační nebo renální dysfunkce či onemocnění těchto systémů. Je tedy evidentní, že tento komplex onemocnění je velmi obtížné vyšetřit, zkoumat i léčit. Prostatická žláza zvětšená následkem hyperplazie může způsobovat BOO a být hlavní příčinou LUTS, nebo tyto LUTS mohou být způsobeny infekcí, maligním onemocněním, neurologickým onemocněním centrálního/periferního systému nebo hyperaktivitou/hypoaktivitou svaloviny detruzoru.

V minulosti se pro popis LUTS u mužů užívala celá řada termínů, od BPH, klinické BPH, přes BOO až po zvětšení prostaty nebo prostatismus. Začíná však být všeobecně přijímán fakt, že příčina těchto symptomů u starších mužů nemusí vůbec spočívat ve zvětšení prostatické žlázy. Z tohoto důvodu byl navržen termín LUTS nezávislé na BPH a postupně začíná být akceptován odborníky po celém světě. Navzdory tomu je termín LUTS vyvolané BPH (LUTS/BPH) pro lékaře stále užitečný. V méně častých případech mohou LUTS/BPH souviset s dalšími komorbiditami, např. s AUR, renální insuficiencí, vznikem makroskopické hematurie, konkrementy v močovém měchýři, močovou inkontinencí a recidivující močovou infekcí (UTI) [8].

Syndrom hyperaktivního močového měchýře je definován jako urgence s/bez močové inkontinence, obvykle doprovázená frekvencí a nykturií.

Hyperaktivní detruzor je urodynamický nález, pro nějž jsou charakteristické nechtěné kontrakce detruzoru během plnící fáze. Kontrakce mohou být spontánní nebo vyvolané.

Termín benigní prostatická hyperplazie je vyhrazen pro histologickou strukturu, kterou popisuje.

Jako benigní zvětšení prostaty se označuje zvětšená prostatická žláza; jedná se obvykle o předpokládanou diagnózu založenou na velikosti prostaty.

Termín benigní prostatická obstrukce (BPO) se užívá v případě, že tlakově-průtokové studie prokazují přítomnost obstrukce, nebo její přítomnosti jasně nasvědčuje intenzita průtoku moči a zvětšená prostata.

Obstrukce výtoku z močového měchýře (BOO) je obecný termín, který sdružuje všechny formy obstrukce výtoku z močového měchýře (např. uretrální strikturu) včetně BPO.

AUA-SI a Mezinárodní skóre prostatických symptomů (I-PSS) (příloha A6, bude otištěna v příštím čísle Urologických listů) [10,11] jsou téměř identické, validované, krátké dotazníky, které vyplňuje sám pacient, které slouží pro hodnocení závažnosti tří jímacích symptomů (frekvence, nykturie a urgence) a čtyř mikčních symptomů (pocit neúplného vyprázdnění močového měchýře, přerušované močení, potřeba tlačení a slabý proud). Dotazník I-PSS rovněž hodnotí stupeň obtíží spojených se sedmi výše uvedenými symptomy plus navíc zahrnuje jednu otázku týkající se kvality života pacienta: „Jak byste se cítil, pokud byste měl strávit zbytek života s obtížemi při močení v takovém stavu, jako jsou nyní?“

Vylepšení AUA-SI o tři body je považováno za významné. Z důvodu zachování konzistence bude s ohledem na symptom skóre v tomto dokumentu užíván termín AUA-SI, pakliže citovaná studie neužívá speciální rozlišení.

BPH Impact Index (BII) (příloha A5, bude otištěna v příštím čísle Urologických listů) je dotazník, který hodnotí vliv symptomů na život pacienta a jejich dopad na kaž­dodenní aktivity, a postihuje tedy celkovou zátěž onemocnění. Tento dotazník lze užívat v kombinaci s AUA-SI, kdy poskytuje užitečnou doplňující informaci k jediné otázce týkající se QoL pacienta.

Informace uváděné v tomto dokumentu se nevztahují na případy, kdy jsou LUTS způsobeny jinou známou patologií, jako např. karcinomem prostaty nebo jiným maligním onemocněním v močopohlavním systému, ani na situace, kdy jsou příčinou LUTS významné komorbidity (např. závažný diabetes mellitus nebo neurologické onemocnění), medikace, UTI, předchozí operace v oblasti pánve nebo trauma. Kromě toho, že tyto faktory mohou být zodpovědné za vznik LUTS, mohou tyto klinické scénáře, onemocnění a/nebo stavy ovlivňovat léčbu způsobem, který sahá mimo rámec těchto guidelines.

Metodologie

Tato klinická guidelines vycházejí ze systematického přehledu a syntézy klinických publikací zabývajících se současnými a moderními modalitami pro léčbu BPH. Metodologie je založena na stejných postupech jako ve verzi guidelines z roku 2003 a nezahrnuje tedy žádné hodnocení úrovně důkazů, což je naším cílem v budoucích AUA guidelines. Podrobný popis užité metodologie naleznete ve druhé kapitole a je rovněž k dispozici online: ­http://www.auanet.org/content/guidelines-and-quality-care/clinical-guidelines.cfm.

V problematice farmakoterapie, operační i alternativní léčby se autoři zabývají třemi základními otázkami:

1. Jaká je komparativní efektivita (= do jaké míry dosahuje konkrétní modalita prospěšného výsledku v ideálních podmínkách, jako je např. klinická studie) a účinnost (= do jaké míry dosahuje konkrétní modalita zamýšleného výsledku v normálních podmínkách) v současné době dostupných a nově vyvíjených možností léčby BPH? Co predikuje benefit léčby?
2. Jaké nežádoucí účinky jsou spojeny se všemi terapeutickými modalitami a jaké jsou tyto účinky ve srovnání s jinými modalitami?
3. Existují specifické subpopulace pa­cientů, u nichž se efektivita a účinnost léčby a výskyt vedlejších účinků liší od běžné populace pacientů?

Informace uváděné v těchto guidelines byly navrženy členy panelu na základě výsledků jednotlivých terapeutických modalit a upraveny na základě názoru odborníků. Stejně jako v předchozí verzi guide­lines byly tyto informace klasifikovány do tří úrovní s ohledem na flexibilitu jejich aplikace. Nejméně flexibilní modality jsou označovány jako Standard, podstatně flexibilnější metody jsou označovány jako Doporučení a nejpružnější metody autoři nazývají Možnost volby.

Tyto tři úrovně jsou definovány následujícím způsobem:

Standard: Informace je klasifikována jako standardní, pokud 1. jsou dostatečně dobře popsány výsledky dalších alternativ, což umožňuje smysluplnou volbu léčby, a 2. členové panelu se prakticky jednomyslně shodují na preferované ­modalitě.

Doporučení: Informace je klasifikována jako doporučení, pokud 1. jsou dostatečně dobře popsány výsledky dalších alternativ, což umožňuje smysluplnou volbu léčby, a 2. na preferované modalitě se shoduje podstatná většina členů panelu (nikoli však jednohlasně)

Možnost volby: Informace je klasifikována jako možnost volby, pokud 1. nejsou výsledky dalších alternativ dostatečně dobře popsány, což znemožňuje smysluplnou volbu léčby, a 2. preference nejsou známy nebo nejsou průkazné.

Možnost volby vznikla v důsledku absence dostatečných důkazů nebo rozdílných preferencí pacientů, jež mohou/měly by ovlivnit volbu léčby.

Obsah guidelines byl hodnocen 69 nezávislými recenzenty a schválen členy Practice Guidelines Committee a Board of Directors of the AUA. Tato guidelines jsou k dispozici na webové stránce AUA (http://www.auanet.org).

Diagnostika

Členové panelu dospěli k rozhodnutí, že kapitolu o diagnostických metodách z předchozí verze guidelines (2003) je třeba aktualizovat. Po hodnocení doporučení pro diagnostiku uveřejněných v roce 2005 International Consultation of Urologic Diseases [12] a v roce 2009 v článku Abramse et al (2009) se členové panelu jednohlasně shodli na tom, že obsah popisuje „nejlepší možnou praxi“ (13]. Guidelines pro diagnostiku od Abramse et al (2009) jsou otištěna v příloze A7 (bude otištěna v příštím čísle Urologických listů) [13]. Pro účely těchto guidelines byly převzaty dva terapeutické algoritmy – jeden popisuje základní postup u mužů s LUTS a druhý podrobně popisuje léčbu přetrvávajících obtěžujících LUTS (příloha A7, schémata 1.1 a 1.2) [13].

Základní postup

Algoritmus pro základní postup u mužů s BPH/LUTS rozlišuje diagnostické testy doporučované a volitelné. „Doporučovaný test“ by měl být při úvodním vyšetření proveden u každého pacienta, zatímco „volitelný test“ má prokázaný význam pouze u vybrané skupiny pacientů. Obecně lze říci, že volitelné testy doporučí až urolog při detailním vyšetření. Pokud úvodní vyšetření prokáže přítomnost LUTS, které souvisejí s výsledkem digitálního rektálního vyšetření (DRE), jež svědčí o přítomnosti karcinomu prostaty, s hematurií, abnormální hladinou PSA, recidivující infekcí, hmatným močovým měchýřem, anamnézou/rizikem uretrální striktury, a/nebo neurologickým onemocněním, jež může souviset s primárním onemocněním močového měchýře, měl by být pacient odeslán k urologovi, který před volbou léčby provede podrobné vyšetření (schéma 1.1 v příloze A7, bude otištěna v příštím čísle Urologických listů). Renální insuficience se nevyskytuje u mužů s BPH častěji než u mužů odpovídajícího věku v běžné populaci.

Nelze doporučit:

Rutinní měření hladiny kreatininu v séru není při úvodním vyšetření mužů s LUTS v důsledku BPH indikováno.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu).

Pokud úvodní vyšetření prokáže pouze přítomnost LUTS, s/bez zvětšení prostaty bez podezření na karcinom prostaty, a pokud symptomy pacienta nijak zásadně neobtěžují nebo pokud si pacient nepřeje podstoupit léčbu, nedoporučuje se žádné další vyšetření. Pacienta je třeba uklidnit a navrhnout kontrolní vyšetření v případě potřeby. Toto doporučení je založeno na přesvědčení, že pacienti, jež jejich LUTS neobtěžují, nebudou v budoucnu čelit žádným zdravotním potížím v důsledku tohoto stavu.

Předpokládá se, že u pacientů, jež jejich symptomy obtěžují, mají LUTS celou řadu příčin, které se mohou vyskytovat samostatně i kombinovaně. Mezi nejvýznamnější etiologie patří BPO, hyperaktivní močový měchýř a noční polyurie. Lékař může s pacientem prodiskutovat terapeutické alternativy na základě výsledků úvodního vyšetření, aniž by bylo nutné provedení dalších testů (viz schéma 1.1 Doporučené testy v příloze A7, bude otištěna v příštím čísle Urologických listů). Lékař by měl pacienta informovat o benefitech i rizicích všech doporučovaných terapeutických alternativ (např. pozorné vyčkávání, medikamentózní léčba, operační nebo minimálně invazivní léčba). Na finálním rozhodnutí se společně podílejí lékař i pacient.

V případě, že pacient trpí závažnou nykturií a musí dvakrát i více za noc vstávat se vymočit, doporučuje se, aby pacient po dobu dvou nebo tří dnů vyplňoval frekvenčně-objemovou tabulku. Tato tabulka umožní prokázat 24hodinovou polyurii nebo noční polyurii, pakliže jsou přítomny. 24hodinová polyurie je definována jako celkový výdej více než tří litrů moči v průběhu 24 hodin.

Pacientům s obtěžujícími symptomy se obvykle doporučuje dosáhnout celkového 24hodinového výdeje moči přibližně kolem jednoho litru. Noční polyurie je diagnostikována v případě, že více než 33 % 24hodinového výdeje moči se tvoří v noci. U pacientů s nykturií se doporučuje postupovat podle algoritmu ve schématu 1.1 v příloze A7 (bude otištěna v příštím čísle Urologických listů). Doporučuje se omezit příjem tekutin, případně lze zvážit medikamentózní léčbu, např. aplikaci desmopresinu. Pakliže nedojde k dostatečné úlevě symptomů, lze u těchto pa­cientů postupovat jako u jedinců, u nichž není predominantní komponentou nykturie. Pokud pacient netrpí polyurií a lékař zvažuje farmakoterapii, je vhodné se nejprve zaměřit na faktory, které můžeme ovlivnit, jako např. současná medikace, regulace příjmu tekutin (zejména ve večerních hodinách), úprava životního stylu (větší intenzita fyzické aktivity) a úprava stravy (nedoporučuje se nadměrná konzumace alkoholu a hodně pikantních nebo dráždivých pokrmů) [14].

V případě, že je zahájení farmakoterapie nezbytné, doporučuje se pacienta pravidelně monitorovat, abychom mohli posoudit úspěšnost léčby a potenciální výskyt nežádoucích účinků. Délka intervalu od zahájení léčby do kontrolního vyšetření závisí na konkrétním podávaném preparátu. Při aplikaci alfa-blokátorů se doporučuje kontrolní vyšetření po dvou až čtyřech týdnech a v případě 5ARI minimálně po třech měsících. Pokud je léčba úspěšná a pacient je s výsledkem spokojen, doporučuje se jednou za rok provedení úvodního vyšetření. Během sledování pacienta je lékař schopen odhalit jakékoli potenciální změny, konkrétně zda nedošlo k progresi symptomů nebo se nezhoršil stupeň obtíží v důsledku těchto symptomů nebo zda nedošlo ke vzniku komplikací vyžadujících operační léčbu.

Podrobný postup

Pokud LUTS léčí praktický lékař a i po základním postupu jsou přítomny přetrvávající symptomy, které pacienta obtěžují, měl by být odeslán k urologovi. Urolog může indikovat další vyšetření mimo testy doporučené v rámci základního postupu (schéma 1.2 v příloze A7). Pokud zvažujeme medikamentózní léčbu, budou mít na finální rozhodnutí vliv současně se vyskytující symptomy hyperaktivního měchýře, velikost prostaty i hladina PSA. V případě současného výskytu BOO a symptomů hyperaktivního močového měchýře může být u pacienta indikována léčba pomocí kombinace alfa-blokátoru a anti­cholinergik.

V případě, že převažují symptomy BOO, je léčbou LUTS v důsledku BPH první volby aplikace blokátorů alfa-adrenergních receptorů. Na základě měření hladiny PSA, transrektálního ultrazvukového vyšetření (TRUS) nebo DRE bylo prokázáno, že samotná aplikace alfa-blokátorů, samotná aplikace 5ARI anebo kombinace alfa-blokátorů s 5ARI dosahuje největší účinnosti u pacientů se zvětšenou prostatou (schéma 1.2 v příloze A7, bude otištěna v příštím čísle Urologických listů). Finální rozhodnutí by opět mělo zohledňovat pacientova přání a obavy.

V případě, že převažují jímací symptomy, je nejpravděpodobnější příčinou hyperaktivita močového měchýře v důsledku idiopatické hyperaktivity detruzoru (pakliže měření průtoku moči nenasvědčuje přítomnosti BOO). Doporučuje se s pacientem prodiskutovat možnosti úpravy životního stylu (úpravy v příjmu tekutin), behaviorální modifikace a možnosti farmakoterapie (anticholinergika). Členové panelu se shodují na tom, že někteří pacienti mohou mít benefit z kombinace všech tří doporučení. V případě, že nedojde k  adekvátnímu zlepšení a symptomy jsou nadále závažné, lze zvážit novější modality, jako např. aplikaci botulotoxinu nebo sakrální neuromodulaci. Pacienta je třeba sledovat pro posouzení účinnosti léčby nebo jejího selhání a odhalení případného výskytu nežádoucích účinků, viz výše uváděný postup.

Intervenční terapie

Pokud si pacient zvolí intervenční terapii a máme k dispozici dostatečné důkazy prokazující přítomnost obstrukce, urolog by měl s pacientem prodiskutovat benefity a rizika různých intervencí. Zlatý standard nadále představuje transuretrální resekce, pokud jsou však dostupné, doporučuje se zvážit nové intervenční metody.

Níže se nachází přehled technik v současné době akceptovaných pro klinickou praxi.

Pokud stav pacienta prokazatelně nenasvědčuje přítomnosti obstrukce (např. maximální rychlost průtoku moči Qmax > 10 ml/s), je možné provedení průtokové studie, neboť míra selhání léčby je u pacientů bez obstrukce o něco vyšší. Pokud je v plánu intervenční léčba navzdory absenci jednoznačně prokázané obstrukce, je třeba pacienta upozornit na potenciálně vyšší míru selhání léčby.

Možnosti léčby

Standard: Pacientům se středně závažnými až závažnými symptomy (AUA-SI skóre ≥ 8), které jejich symptomy obtěžují natolik, aby uvažovali o léčbě, je třeba poskytnout informace o benefitech i rizicích modalit pro léčbu LUTS v důsledku BPH.

(Stanoveno na základě konsenzu členů panelu)

Pacienta je nutné informovat o všech dostupných a přijatelných modalitách vhodných pro léčbu jeho klinického stavu, a rovněž o všech benefitech, rizicích a ceně těchto modalit, aby se mohl aktivně podílet na volbě terapie (společné rozhodování). Zatímco někteří pacienti s obtěžujícími symptomy mohou preferovat operační léčbu, jiní mohou volit pozorné vyčkávání nebo medikamentózní terapii na základě individuálního posouzení benefitů, rizik a ceny. Tato kapitola se zabývá terapeutickými modalitami (tab. 1.1), a důkazy podporující tyto modality jsou k dispozici v kapitole 3.

Pozorné vyčkávání

Standard: U pacientů s mírnými LUTS v důsledku BPH (AUA-SI skóre < 8) a u pacientů se středně závažnými nebo závažnými LUTS v důsledku BPH (AUA-SI skóre ≥ 8), které jejich symptomy neobtěžují, lze využít pouze strategii pozorného vyčkávání (aktivní sledování).

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

Metoda pozorného vyčkávání (aktivní sledování) je preferovanou strategií u pacien­tů s mírnými symptomy. Dále je možností volby pro pacienty se středně závažnými až závažnými symptomy, u nichž se zatím nevyskytují žádné komplikace v důsledku LUTS a BOO (např. renální insuficience, močová retence nebo recidivující infekce).

Při této strategii je pacient monitorován lékařem, ovšem současně neužívá žádnou aktivní léčbu BPH. Míra, do jaké jsou pacienti ochotni tolerovat projevy symptomů, se velmi liší, proto si tuto modalitu může zvolit i pacient s vysokým AUA-SI skóre. Obtíže vyvolané symptomy lze v některých případech redukovat pomocí snadných opatření, jako např. vysazení přípravků pro snížení překrvení sliznic nebo antihistaminik, snížení příjmu tekutin před spaním a celkové omezení konzumace kofeinu a alkoholu. Pacienti v programu pozorného vyčkávání podstupují obvykle jednou ročně kontrolní vyšetření, které zahrnuje stejné testy jako úvodní vyšetření popsané ve schématu 1.1, příloha A7 (bude otištěna v příštím čísle Urologických listů).

Vzhledem k tomu, že objem prostaty (na základě DRE anebo měření PSA v séru) je prediktorem přirozeného vývoje symptomů, rychlosti průtoku moči i rizika AUR a operace, je možné pacienta na základě těchto vyšetření informovat o konkrétním riziku. Na základě individuálních okolností lze pacientovi doporučit opatření pro snížení rizika, např. farmakoterapii.

Medikamentózní léčba

Blokátory alfa-adrenergních receptorů (alfa-blokátory)

Možnost volby: Alfuzosin, doxazosin, tamsulosin a terazosin jsou vhodné a účinné preparáty pro léčbu pacientů s obtěžujícími, středně závažnými až závažnými LUTS v důsledku BPH (AUA-SI skóre ≥ 8). Ačkoli existují malé rozdíly v profilu nežádoucích účinků jednotlivých preparátů, všechny čtyři mají srovnatelný klinický účinek. Jak bylo uvedeno ve verzi guidelines z roku 2003: „účinnost a efekt těchto čtyř alfa-blokátorů je velmi podobný.“ Ačkoli v současné době nemáme k dispozici žádné studie, které by přímo srovnávaly tyto preparáty, dostupné údaje podporují toto tvrzení.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

Možnost volby: Starší a méně nákladná varianta generických alfa-blokátorů je i nadále přijatelnou volbou. Aplikace těchto preparátů vyžaduje postupné zvyšování dávky a monitorování krevního tlaku.

(Stanoveno na základě konsenzu členů panelu)

Doporučení: Vzhledem k tomu, že preparáty prazosin a neselektivní alfa-blokátor fenoxybenzamin nebyly v rámci této aktualizace guidelines hodnoceny, nadále platí tvrzení publikované v guidelines z roku 2003: „nejsou k dispozici dostatečná data, která by podporovala využití těchto dvou preparátů v rámci léčby LUTS v důsledku BPH.“

(Stanoveno na základě konsenzu členů panelu)

Alfa-blokátory jsou hojně užívanou skupinou farmak pro léčbu LUTS v důsledku BPH. Bylo prokázáno, že noradrenergní sympatické nervy se podílejí na kontrakcích hladké svaloviny prostaty [15]. Plných 98 % alfa-blokátorů působí ve stromatu prostaty a má tedy zřejmě největší vliv na tonus hladké svaloviny prostaty [16]. Předpokládá se, že aktivace těchto receptorů a následné zvýšení tonu hladké svaloviny prostaty souvisejícího s konstrikcí močové trubice a narušením proudu moči zásadním způsobem přispívá k patofyziologii LUTS v důsledku BPH. Pro účely těchto guidelines byly hodnoceny následující preparáty: alfuzosin, doxazosin, tamsulosin a terazosin, neboť teoreticky působí v lokalizaci, která nejvíce ovlivňuje symptomy s nejmenším výskytem vedlejších účinků.

Vzhledem k tomu, že tyto preparáty představují základ pro léčbu LUTS/BPH, byly posuzovány jednotlivě a nikoli podle skupiny farmak, do níž náleží. ­Alfa-blokátory dosahují ve srovnání s placebem významné úlevy symptomů, což průměrný pacient hodnotí jako mírné zlepšení od počátečního stavu. Drobné rozdíly zaznamenané v účinnosti jednotlivých ­alfa-blokátorů nejsou statisticky (při testování) ani klinicky významné. Verze guidelines z roku 2003 uvádí, že pro dosažení srovnatelné účinnosti jako při aplikaci doxazosinu a terazosinu s postupným zvyšováním dávky je nutná dávka tamsulosinu 0,8 mg, díky čemuž může být užívání tamsulosinu cenově nevýhodné, neboť denní dávka 0,8 mg vyžaduje aplikaci dvou tablet, tedy dvojnásobek ceny za nižší dávku, zatímco terazosin a doxazosin v doporučeném dávkování jsou k dispozici jako generikum, od čehož se odvíjí i jejich cena. Při tvorbě těchto guidelines (březen 2010) však členové panelu obdrželi informaci, že tamsulosin je nyní k dispozici rovněž jako generikum, což by tento problém eliminovalo.

Klinické studie uvádějí, že míra výskytu specifických nežádoucích účinků je nízká a srovnatelná s placebem. Nejčastějším nežádoucím účinkem jsou závratě; míra výskytu se pohybuje mezi 2 a 14 % u pacientů užívajících alfa-blokátory a o něco méně při užívání placeba. Přibližně 10% riziko poruchy ejakulační funkce při užívání tamsulosinu, jež uvádějí guidelines z roku 2003, je v novější studii (zařazené v tomto přehledu) nižší, což je důsledkem odlišných metod měření odchylky ejakulační funkce v této studii [17].

Ačkoli doxazosin a terazosin vyžadují titraci dávky a monitorování krevního tlaku, jedná se o cenově nenáročnou terapii s aplikací jednou denně, která pravděpodobně dosahuje stejné účinnosti jako tamsulosin a alfuzosin. Oba preparáty mají podobný profil nežádoucích účinků, s výjimkou ejakulační dysfunkce, která se vyskytuje méně často při aplikaci alfuzosinu. Tato starší farmaka zřejmě nezvyšují riziko syndromu vlající duhovky (IFIS). Při aplikaci doxazosinu byla během čtyřletého sledování prokázána účinnost oproti placebu. Členové panelu by rádi připomněli klinickým lékařům, že tyto preparáty nadále představují skvělou volbu pro léčbu obtěžujících LUTS v důsledku BPH.

Členové panelu souhlasí s tvrzením, že alfa-blokátory ve formě monoterapie nejsou optimální volbou pro léčbu hypertenze. LUTS/BPH a hypertenzi je vhodné léčit odděleně.

Možnost volby: Kombinace alfa-blokátoru a 5ARI (kombinovaná terapie) je vhodnou a účinnou léčbou pro pacienty s LUTS souvisejícími se zvětšenou prostatou, prokázanou na základě měření objemu žlázy, hladiny PSA (indikátor objemu prostaty) anebo pomocí DRE.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

V dřívějších studiích trvajících maximálně jeden rok bylo prokázáno, že kombinovaná terapie dosahuje s ohledem na účinnost a bezpečnost srovnatelného výsledku jako aplikace alfa-blokátorů, ­ovšem lepšího výsledku než aplikace 5ARI [18,19]. Studie MTOPS (Medical Therapy of Prostate Symptoms) však v dlouhodobém horizontu prokázala, že u mužů s prostatou většího objemu dosahuje kombinovaná terapie v rámci prevence progrese a zmírnění symptomů lepších výsledků než alfa-blokátory nebo 5ARI [7]. Členové panelu se domnívají, že dosud nemáme k dispozici dostatečné údaje pro posouzení užitečnosti vysazení alfa-blokátoru u mužů užívajících kombinovanou terapii. Ačkoli se nejedná o bezdůvodnou strategii, je třeba si uvědomit, že optimální délka kombinované terapie před vysazením alfa-blokátoru nebyla dosud přesně stanovena. Údaje z dlouhotrvající studie MTOPS svědčí o časově omezeném vlivu alfa-blokátorů na míru AUR a nutnost operace: ačkoli během prvních několika let sledování byla při aplikaci doxazosinu zaznamenána nižší míra AUR a konverze k operaci (oproti placebu), po pěti letech byla tato míra srovnatelná v obou skupinách [7]. Časově omezený efekt doxazosinu na tyto parametry zaznamenaný ve studii MTOPS se pravděpodobně týká celé skupiny léčiv.

Druhou významnou studií zaměřenou na kombinovanou léčbu je čtyři roky trvající studie CombAT, která srovnává aplikaci tamsulosinu, dutasteridu a kombinaci obou farmak. V současné době jsou k dispozici pouze data po dvou letech [17]. Na rozdíl od předchozích studií měli vhodní kandidáti objem prostaty > 30 ml (TRUS) a hladinu PSA > 1,5 ng/ml. Kombinovaná terapie umožňuje podstatně významnější redukci symptomů ve srovnání s aplikací samotného dutasteridu (od třetího měsíce léčby) a samotného tamsulosinu (od devátého měsíce léčby) a rovněž zlepšení celkového zdravotního stavu souvisejícího s BPH od třetího měsíce léčby ve srovnání s aplikací dutasteridu a od 12. měsíce léčby ve srovnání s aplikací tamsulosinu. Po šesti měsících kombinované terapie bylo zaznamenáno rovněž významné zvýšení maximální rychlosti průtoku moči oproti výchozímu stavu (vs dutasterid a tamsulosin jako monoterapie). Kombinovaná terapie byla spojena s významným nárůstem nežádoucích účinků (vs monoterapie). Analýza po čtyřech letech užívá stejné primární cílové parametry jako studie MTOPS: progresi do vzniku močové retence a operační léčbu prostaty a progresi symptomů.

Při srovnávání výsledků MTOPS a CombAT je vždy nutné mít na paměti následující rozdíly, neboť mohou mít vliv na řadu aspektů, včetně výsledku léčby (tab. 1.2).

Peroperační syndrom vlající duhovky

Doporučení: Mužů s LUTS v důsledku BPH, jimž nabídneme terapii alfa-blokátory, je vhodné se zeptat, zda se nechystají na případnou operaci katarakty. Pokud ano, neměla by být léčba alfa-blokátory zahájena až do provedení operace katarakty.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

Doporučení: U mužů, kteří neplánují operaci katarakty, nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení nenasazení nebo přerušení alfa-blokátorů užívaných pro léčbu obtěžujících LUTS, které jsou způsobeny BPH.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

Syndrom vlající duhovky (IFIS) poprvé popsali Chang a Campbell v roce 2005 jako trojici symptomů peroperační miózy navzdory předoperační dilataci, vzedmutí ploché duhovky a prolaps směrem k místu incize během fakoemulzifikace kata­rakty [20]. Operační komplikace v některých případech zahrnovaly rupturu posteriorní kapsuly se ztrátou sklivce a pooperační opakované nárůsty nitroočního tlaku, ačkoli ostrost vidění zůstala zachována. Původní studie spojuje tento stav s předoperační aplikací tamsulosinu; jako potenciální mechanizmus se předpokládá inhibice dilatace hladké svaloviny duhovky [20,21].

Abychom lépe porozuměli fenoménu IFIS při užívání alfa-blokátorů u mužů s LUTS v důsledku BPH, byly přezkoumány publikace zahrnující období 1. 1. 1999 až 2. 5. 2009. Autoři procházeli seznamy literatury všech publikací, aby získali originální studie/články. Celkem identifikovali 32 původních článků a 11 studií publikovaných v deseti zprávách, což poskytlo dostatečné informace o rizicích IFIS. Na základě hodnocení těchto údajů dospěli autoři k následujícím závěrům:

• U pacientů užívajících tamsulosin bylo zaznamenáno významné riziko IFIS, výskyt se pohybuje v rozmezí od 43 % do 90 % (v deseti retrospektivních a prospektivních studiích, v některých případech byly společným jmenovatelem těchto rizik  problémy spojené přímo s orgánem zraku, v jiných případech problémy související s jinými problémy pa­cienta) [20,22–31].
• Riziko IFIS je zřejmě nižší při aplikaci starších, generických alfa-blokátorů, jako např. terazosin a doxazosin, kdy se IFIS vyskytly ve čtyřech studiích zabývajících se rizikem IFIS: u 0/11 pacientů (0 %), 3/49 pacientů (6,1 %), 1/51 očí (2,0 %) a 1/4 očí (25 %) [20,23,28,31].
• Nemáme k dispozici dostatek údajů pro odhad rizika IFIS při aplikaci alfuzosinu.
• Velikost dávky ani trvání léčby alfa-blokátory, jež mají vliv na riziko IFIS, nejsou známy.
• Rovněž není známo, zda vysazení alfa-blokátoru před operací snižuje riziko IFIS nebo nikoli.
• Pokud si je zkušený oftalmolog vědom tohoto rizika, je možné riziko IFIS snížit prostřednictvím před- i peroperačních opatření a zajistit pacientovi perfektní výsledek [21,24], ačkoli není jasné, zda jsou reziduální riziko a výsledky horší než u pacientů bez IFIS.

Je třeba zmínit, že po ukončení průzkumu literatury týkající se rizika IFIS a dokončení přehledového článku byla v časopise Journal of the American Medical Association uveřejněna studie, jež zkoumá souvislost mezi užíváním tamsulosinu bezprostředně před operací katarakty a výskytem závažných pooperačních komplikací (např. odchlípení sítnice, ztráta čočky nebo fragmentu čočky nebo endo­ftalmitida), jež vyžadovaly opakovanou intervenci během prvních 14 dnů po operaci [32]. Studie uvádí, že na každých 255 mužů, kteří užívali těsně před operací tamsulosin, připadá jedna komplikace. Tato studie však neumožňuje prokázat, zda by vysazení tamsulosinu vedlo ke snížení tohoto rizika nebo nikoli, ani neuvádí odhad rizika pro žádný další alfa-blokátor (včetně alfuzosinu). Členové panelu se proto domnívají, že tyto výsledky podporují jejich původní závěr.

Inhibitory 5alfa-reduktázy (5ARI)

Možnost volby: 5ARI lze užívat v rámci prevence progrese LUTS v důsledku BPH a snížení rizika močové retence a případné operace prostaty.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

Doporučení: 5ARI by neměly být podávány mužům s LUTS v důsledku BPH, kteří nemají zvětšenou prostatu.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

Možnost volby: Aplikace 5ARI představuje vhodnou a účinnou modalitu pro léčbu mužů s LUTS v důsledku BPH, kteří mají prokazatelně zvětšenou prostatu.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

Preparáty této skupiny schválené pro léčbu BPH, finasterid v dávkování 5 mg denně a dutasterid v dávkování 0,5 mg denně, se liší dvěma významnými farmakologickými vlastnostmi [33–35]:

• Finasterid inhibuje výhradně izoenzym 5AR typu II, zatímco dutasterid inhibuje typ I i II. Finasterid tedy způsobuje  redukci hladiny dihydrotestosteronu (DHT) o přibližně 70 %, zatímco dutasterid o přibližně 95 % [34]. V prostatě a zejména v tkáni BPH je však 5AR typu II mnohem více zastoupen než typ I [36]. Redukce DHT v tkáni prostaty ve srovnání s placebem je tedy méně výrazná: přibližně o 80 % (finasterid) [37] a přibližně o 94 % (­dutasterid) [38].
• Poločas rozpadu finasteridu v séru se pohybuje v rozmezí od šesti do osmi hodin, zatímco poločas rozpadu duta­steridu činí 5 týdnů. Tento rozdíl ve farmakokinetických vlastnostech se může projevit jak na úrovni dodržování léčby pacienty, tak na povaze vedlejších ­účinků [39].

K dispozici nejsou žádné údaje z komparativních studií ani jiných zdrojů, jež by prokazovaly, že se klinická účinnost těchto dvou 5ARI pro vhodnou indikaci liší. Jakékoli srovnání je náročné, ne-li nemožné, vzhledem k tomu, že kritéria pro zařazení/nezařazení pacientů do studie u žádné ze studií testujících finasterid a dutasterid si vzájemně neodpovídají. Různé studie uvádějí různé hraniční hodnoty pro definici zvětšení prostaty (25, 30 nebo 40 ml). V některých studiích se hladina PSA doporučuje jako para­metr pro odhad velikosti prostaty (obvykle se užívá hraniční hodnota 1,5 ­ng/­dl). Členové panelu neměli za cíl posuzovat využití 5ARI v rámci chemoprevence, ale jsou si vědomi kontroverzních aspektů pro i proti využití pro tuto indikaci [40,41].

Finasterid

Guidelines z roku 2003 na základě velkého množství důkazů (zahrnujících randomizované, placebem kontrolované studie trvají po dobu jednoho, dvou i čtyř let) uvádějí, že finasterid představuje vhodnou modalitu pro léčbu BPH. Průměrný pacient uvádí při užívání finasteridu zlepšení AUA-SI o tři body. S ohledem na úlevu LUTS vykazuje finasterid menší účinnost než alfa-blokátory a není tedy vhodnou modalitou pro muže s LUTS, kteří nemají zvětšenou prostatu. Vzhledem k tomu, že u mužů s větší prostatou anebo vyšší hladinou PSA má onemocnění progresivnější povahu, mají pacienti léčení konzervativně (pozorné vyčkávání nebo placebo) horší prognózu, což v průběhu času prohlubuje rozdíl ve výsledcích léčby mezi finasteridem a žádnou léčbou nebo placebem. Finasterid snižuje riziko vzniku následné AUR a operace BPH. Absolutní benefit se  zvětšuje spolu se zvětšujícím se objemem prostaty nebo zvyšující se hladinou PSA v séru. Uváděné nežádoucí účinky souvisejí primárně se sexuální dysfunkcí a zahrnují pokles libida, ejakulační dysfunkci a ED. Všechny tyto vedlejší účinky jsou zvratné a málo časté po roce užívání preparátu. Většina studií testující finasterid byla publikována před uveřejněním guidelines 2003 a složení preparátu již v současnosti není chráněno patentovými právy. Od posledních guidelines tedy bylo publikováno pouze malé množství post hoc analýz nebo otevřených studií.

Dutasterid

Dutasterid je druhým preparátem ze skupiny 5ARI, který FDA (Úřad pro kontrolu potravin a léčiv) schválil pro léčbu LUTS a BPH u mužů [42]. Jeho farmakologické vlastnosti umožňují výraznější redukci hladiny DHT v séru i v prostatě než aplikace finasteridu. Zda jsou tyto rozdíly klinicky významné, není známo, protože nebyly zveřejněny žádné studie, které by přímo srovnávaly tato dvě farmaka. Nepřímá srovnání účinnosti mají limitace v podobě toho, že pro zařazení do klinických studií testujících dutasterid byli způsobilí pouze pacienti s objemem prostaty > 30 ml (TRUS) a hladinou PSA v séru > 1,5 ng/ml, kteří představují potenciálně vhodnější populaci pacientů reagující na 5ARI. Klinická databáze studií testujících dutasterid zahrnuje zejména tři hlavní studie: randomizovanou, placebem kontrolovanou studii III. fáze trvající dva roky [43] s otevřenou pokračující fází [44]; studii, která hodnotí účinnost vysazení alfa-blokátoru při kombinované terapii oproti placebu (SMART1) [45] a čtyři roky trvající studii srovnávající dutasterid vs tamsulosin vs kombinaci obou preparátů (CombAT), z níž byla dosud publikována data pouze po dvou letech [17]. Aplikace dutasteridu nebyla testována u mužů s objemem prostaty < 30 ml. Uváděné nežádoucí účinky zahrnují ED, pokles libida, gynekomastii a poruchy ejakulace.

Kombinovaná terapie s antagonisty alfa-adrenergních receptorů

Viz prohlášení guidelines a kapitola týkající se antagonistů alfa-adrenergních receptorů.

Využití antagonistů alfa-adrenergních receptorů pro jiné indikace

Hematurie

Možnost volby: Finasterid je vhodnou a účinnou modalitou pro léčbu mužů s refrakterní hematurií, která je pravděpodobně způsobena krvácením z prostaty (tj. po vyloučení všech dalších poten­ciálních příčin hematurie). Pro dutasterid nebyla hodnocena data podobné úrovně, ovšem členové panelu se domnívají, že dutasterid pravděpodobně účinkuje podobným způsobem.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

Jedním z časných účinků finasteridu na prostatu je suprese vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) ­[46–49]. Nejprve na základě pozorování několika případů [50] a následně i v dlouhodobých studiích [51–53] bylo prokázáno, že u mužů s krvácením souvisejícím s prostatou (tj. poté, co byly všechny ostatní příčiny hematurie vyloučeny) vedlo užívání finasteridu k redukci/vymizení krvácení a pravděpodobně i ke snížení recidivy opakovaného krvácení. Tato zjištění byla potvrzena v prospektivní studii [46].

Prevence krvácení během transuretrální resekce prostaty (TURP)

Možnost volby: Nemáme k dispozici dostatek důkazů pro podporu aplikace 5ARI v rámci předoperační prevence peroperačního krvácení při TURP a požadavků na krevní transfuzi.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

Na základě efektu 5ARI na krvácení související s prostatou se několik autorů zabývá dopadem předoperační aplikace 5ARI na výskyt krvácení během TURP. Čtyři z těchto studií mají randomizovaný, placebem kontrolovaný a kvalitní design i provedení [54–57]. Ostatní studie jsou nekontrolované [58,59] nebo randomizované, ovšem nemají dostatečně definované metody pro hodnocení ztráty krve [60]. Jedna randomizovaná a dvě nerandomizované studie zaznamenaly menší krevní ztrátu nebo menší potřebu transfuze při aplikaci 5ARI.

Anticholinergika

Možnost volby: Anticholinergika představují vhodnou a účinnou modalitu pro léčbu LUTS v důsledku BPH u mužů, kteří nemají vyšší objem postmikčního rezidua, a mužů s převážně iritačními LUTS.

(Stanoveno na základě konsenzu členů panelu)

Doporučení: Před zahájením užívání anticholinergik se doporučuje změřit objem PVR. Anticholinergika je třeba předepisovat se zvýšenou opatrností u pacientů s PVR > 250–300 ml.

(Stanoveno na základě konsenzu členů panelu)

Anticholinergika (antimuskarinika) způsobují blokádu neurotransmiteru acetylcholinu v centrálním a periferním nervovém systému. Tato skupina farmak redukuje efekt acetylcholinu na jeho receptory v neuronech močového měchýře prostřednictvím kompetitivní inhibice. Ve svalovině lidského močového měchýře bylo popsáno pět skupin cholinergních receptorů (M1 až M5), většinu však tvoří typy M2 a M3. Ačkoli predominují receptory M2, receptory M3 jsou primárně zodpovědné za kontrakce močového měchýře [61]. Při průzkumu literatury byly identifikovány tři randomizované kon­trolované studie (RCT), které hodnotí účinek tolterodinu (jako monoterapie nebo v kombinaci s ­alfa-blokátorem) u mužů s LUTS v důsledku BPH [62–64]. Přestože žádná z těchto studií neprokazuje přesvědčivě efekt ani účinnost tolterodinu, členové panelu dospěli k závěru, že aplikace anticholinergik může přinášet u některých pacientů benefit. Měření PSA zřejmě neumožňuje predikovat ani monitorovat účinnost tolterodinu při léčbě BPH/LUTS. Dosud nebyly zveřejněny žádné randomizované kontrolované studie, které by testovaly účinnost jiného anticholinergika než tolterodinu v rámci léčby LUTS v důsledku BPH. Nejčastější účinky spojené s monoterapií tolterodinem u mužů s BPH/LUTS zahrnují pocit suchosti v ústech, incidence se pohybuje v rozmezí 7–24 % [62,63,65]. Dvě největší RCT uvádějí míru močové retence srovnatelnou s placebem. Frekvence výskytu zácpy, průjmu a somnolence byla rovněž srovnatelná s placebem [62,63]. Celková míra ukončení terapie tolterodinem v dostupných RCT činí 11–12 % [62,63]. Léčbu z důvodu výskytu vedlejších účinků ukončilo 0,02 až 0,3 % pacientů [62–64). Při užívání samotného tolterodinu i tolterodinu v kombinaci s tamsulosinem nebyl zaznamenán výskyt ED ani poruchy ejakulace. Žádná z RCT neuvádí v kontextu léčby tolterodinem významnou morbiditu ani mortalitu.

Doplňková a alternativní léčba (CAM)

Doporučení: Žádný doplněk stravy, kombinované fytoterapeutikum ani jinou nekonvenční terapii nelze doporučit pro léčbu LUTS/BPH.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

Doporučení: Žádné v současné době dostupné údaje nenasvědčují tomu, že by extrakt palmy pilovité měl klinický efekt na LUTS/BPH. V současnosti probíhají další studie, jejich výsledky snad pomohou objasnit potenciální roli výtažku z palmy pilovité v rámci léčby BPH.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

Doporučení: Malé množství kvalitních klinických studií, které studují jediný extrakt rostliny Urtica dioica, neposkytuje dostatečné důkazy pro ani proti jejímu využití v rámci léčby LUTS v důsledku BPH.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

Nekonvenční přístupy k léčbě LUTS v důsledku BPH jsou v hledáčku pacientů již po řadu let. Pacienti se zajímají zejména o potravinové doplňky, jako např. výtažky palmy pilovité (Serenoa repens) a kořene kopřivy dvoudomé (Urtica dioica). Od publikace předchozí verze guidelines jsou k dispozici první kvalitní důkazy a začíná se testovat účinnost potravinových doplňků.

Zdaleka nejprozkoumanějším extraktem je výtažek palmy pilovité. Systematický přehled starších údajů nasvědčoval tomu, že výtažek palmy pilovité může vykazovat mírný účinek při léčbě LUTS [66,67]. Novější studie se striktnější metodologií však neprokázaly, že by tento extrakt mohl hrát při léčbě BPH klinicky významnější roli [68,69]. V současné době probíhají další studie, které poskytnou definitivnější důkazy o využití tohoto výtažku.

Minimálně invazivní terapie

Standard: Při transuretrální ablaci prostaty pomocí jehly (TUNA) a transuretrální termoterapii pomocí mikrovln (TUMT) je nutné dodržovat bezpečnostní opatření, která doporučuje Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA): http://www.fda.gov/MedicalDevices/Safety/AlertsandNotices/default.htm.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů)

Transuretrální ablace prostaty pomocí jehly (TUNA)

Možnost volby: TUNA je vhodnou a účinnou modalitou pro léčbu obtěžujících středně závažných až závažných LUTS v důsledku BPH.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu).

Technice TUNA se podrobněji věnuje kapitola 3. Od publikace guidelines 2003 bylo zveřejněno pouze minimum informací o účinnosti a bezpečnosti techniky TUNA. K dispozici jsou pouze tři prospektivní, randomizované studie (jedna ze studií uvádí výsledky ve dvou časových meznících) [70–72]. Po TUNA dochází k významnému zlepšení symptomů, QoL a rychlosti průtoku moči, ale obvykle nedosahují výsledků uváděných po TURP, výsledky rovněž postrádají podrobnosti o komorbiditách subjektů. Zbývající studie jsou prospektivní studie, které užívají odlišné metody pro popis výsledků. Literatura rovněž uvádí vysokou míru opakování operace v dlouhodobém horizontu. TUNA je bezpečná technika, s nízkou mírou peroperačních komplikací (jako např. krvácení) a je spojena s nízkou až nulovou mírou ED, díky čemuž je tato modalita pro pacienty atraktivní. Členové panelu dospěli k závěru, že vzhledem k nedostatku kvalitních studií nelze stanovit definitivní úlohu TUNA při léčbě BPH.

Transuretrální termoterapie pomocí mikrovln (TUMT)

Možnost volby: TUMT způsobuje částečnou úlevu LUTS v důsledku BPH. Tuto modalitu lze zvážit u mužů se středně závažnými až závažnými symptomy.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

Při TUMT dochází k zahřívání prostaty pomocí mikrovlnné antény připevněné k uretrálnímu katetru. Tato intervenční metoda způsobuje částečnou úlevu symptomů a obtíží v důsledku BPH. Ze všech operačních technik pro léčbu BPH výsledek TUMT nejméně závisí na zkušenosti operatéra. Predikce jedinců, u nichž bude léčba úspěšná, je obtížná a údaje jsou nekonzistentní.

Při systematickém hodnocení údajů týkajících se TUMT (viz tab 3.6 v příloze A8 – bude otištěna v příštím čísle Urologických listů) byla identifikována nesourodá směsice studií s nejrůznějšími velikostmi vzorků a rozdílnými protokoly, které často užívají odlišné výsledné parametry i různou délku sledování pacientů, což má často za následek rozporuplné výsledky (jako tomu je např. ve studiích s kratším vs delším intervalem sledování). Neexistují žádné přesvědčivé údaje z komparativních studií, které by prokazovaly benefit konkrétního zařízení oproti ostatním.

Starší přístroje s menším výkonem dosahovaly poměrně horších klinických výsledků než jejich novější výkonnější protějšky, jejich užívání však bylo spojeno s menším rizikem vedlejších účinků. Díky výkonnějším zařízením nové generace se pravděpodobně zlepšila i trvanlivost účinnosti TUMT. Zde je však třeba poznamenat, že kategorie trvanlivosti účinku TUMT může být poněkud zavádějící, neboť dostupná data jsou zatížena selekční předpojatou chybou. Většina studií analyzuje pouze výsledky těch pacientů, kteří ve studii vydrželi až do fáze analýzy výsledků, u těchto pacientů účinkovala léčba nejlépe. V řadě studií však byly analyzovány výsledky méně než poloviny léčených pacientů. Intent-to-treat analýza zohledňující selhání léčby poskytuje lepší měřítko skutečné účinnosti a trvanlivosti výsledku TUMT. Možnost provádět výkon ambulantně, absence sexuálních nežádoucích účinků a vyhnutí se skutečné operaci jsou lákavé jak pro pacienty, tak pro jejich lékaře. Pravděpodobně jeden aspekt však brání většímu rozšíření této metody v rámci léčby LUTS: dojem, že tato metoda neposkytuje dostatečně trvalý výsledek.

Operační techniky

Operační léčba prostaty je vhodnou alternativou pro pacienty se středně závažnými až závažnými LUTS a pacienty, u nichž došlo ke vzniku AUR nebo jiné komplikace v důsledku BPH. Operace je nejinvazivnější modalitou léčby BPH, která je obvykle indikována teprve v případě, že selže farmakoterapie. Medikamentózní léčba však není nezbytným předpokladem pro indikaci operační léčby, neboť někteří pacienti, zejména jedinci s velmi obtížnými symptomy, si zvolí nejúčinnější možnou modalitu již jako primární léčbu.

Podobně jako v případě ostatních alternativ, pacientovo rozhodnutí podstoupit operační léčbu vychází z jeho vlastního posouzení příslušných rizik a benefitů. Guidelines 2003 uvádějí TURP jako srovnávací modalitu pro hodnocení účinnosti jiných možností léčby. Alternativní technologie, jako např. laserová TURP, byly spojeny s menší morbiditou, ale stále se provádějí na operačním sále a vyžadují ­anestezii. Vedle otevřené prostatektomie (např. retropubická, suprapubická) jsou k ­dispozici další techniky pro operační léčbu BPH:

• Transuretrální ablace prostaty pomocí holmium laseru (HoLAP)
• Transuretrální enukleace prostaty pomocí holmium laseru (HoLEP)
• Resekce prostaty pomocí holmium laseru (HoLRP)
• Fotoselektivní vaporizace prostaty (PVP)
• Transuretrální incize prostaty (TUIP)
• Transuretrální vaporizace prostaty (TUVP)
• Transuretrální resekce prostaty (TURP)
  • monopolární
  • bipolární

Laparoskopicky a roboticky asistovaná prostatektomie (tyto techniky jsou ve stadiu výzkumu)

Doporučení: Operační léčba se doporučuje pacientům, u nichž došlo v důsledku BPH k renální insuficienci, pacientům s recidivující UTI, konkrementy v močovém měchýři nebo makroskopickou hematurií v důsledku BPH, a LUTS refrakterními na další formy léčby. Divertikl močového měchýře není absolutní indikací pro operační léčbu, pokud není spojen s recidivující UTI nebo progresivní dysfunkcí močového měchýře.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

Otevřená prostatektomie

Možnost volby: Otevřená prostatektomie je vhodnou a účinnou modalitou pro léčbu pacientů se středně závažnými až závažnými LUTS a/nebo pacienty, které jejich symptomy výrazně obtěžují. Volba přístupu by měla zohledňovat individuální anatomii pacienta, zkušenost operatéra a diskusi o potenciálních benefitech a rizicích vzniku komplikací. Členové panelu uvádějí, že otevřená operace obvykle vyžaduje delší hospitalizaci a je spojena s větší krevní ztrátou.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

Otevřená operace spočívá v chirurgickém odstranění (enukleaci) vnitřní části prostaty cestou suprapubické nebo retropubické incize ve  spodní části břicha. Otevřená prostatektomie je obvykle indikována u pacientů s objemem prostaty > 80–100 ml [73–83]. Členové panelu uvádějí, že otevřená prostatektomie je spojena s významně větší krevní ztrátou, většími požadavky na krevní transfuzi a delší hospitalizací než TURP. Otevřená prostatektomie může být nezbytná pouze u mužů s hodně zvětšenou prostatou (může být efektivnější při uvolnění obstrukce průtoku moči než TURP) a u mužů s divertiklem močového měchýře (výchlipka) nebo litiázou.

Laserová léčba

Možnost volby: Transuretrální laserová enukleace (resekce prostaty pomocí holmium laseru [HoLRP], enukleace prostaty pomocí holmium laseru [HoLEP]), transuretrální ablace s boční aplikací laseru (laserová ablace prostaty pomocí holmium laseru [HoLAP], a fotoselektivní vaporizace [PVP]) jsou vhodné a účinné modality pro transuretrální resekci prostaty a otevřenou prostatektomii u mužů se středně závažnými až závažnými LUTS a/nebo pacienty, které jejich symptomy výrazně obtěžují. Volba přístupu by měla zohledňovat individuální anatomii pacienta, zkušenost a trénink operatéra a diskusi o potenciálních benefitech a rizicích vzniku komplikací. Transuretrální laserová léčba je obecně spojena s kratší délkou katetrizace i hospitalizace a srovnatelným zlepšením LUTS. Tento typ léčby s sebou nese menší riziko výskytu peroperačních komplikací v podobě transuretrálního resekčního syndromu. Vzhledem ke krátkému sledování jsou zatím k dispozici pouze omezené informace o míře opakované léčby a výskytu uretrální striktury. Stejně jako v případě jakéhokoli nového zařízení je vzhledem k rychle se vyvíjejícím technologiím a výkonnostem laseru nutné výsledky jednotlivých studií srovnávat opatrně. Nové údaje nasvědčují tomu, že transuretrální enukleace a laserová vaporizace mohou být vhodnou volbou pro léčbu mužů s hodně velkou prostatou (> 100 g). K dispozici nejsou dostatečné údaje, které by umožnily vyvodit jakékoli závěry o výskytu krvácení.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

Obecně lze říci, že laserová energie může vykazovat v rámci prostatické tkáně nejrůznější účinky, jako např. koagulační nekrózu nebo vaporizaci a resekci tkáně. Z laserových technologií se v současné době pro léčbu prostaty užívají holmium laser a různé varianty PVP laseru.

Transuretrální ablace prostaty pomocí holmium laseru (HoLAP)

Holmium:YAG laser lze užívat pro léčbu prostatické tkáně transuretrální cestou pomocí laserového vlákna s boční aplikací o síle 550 µm nekontaktní technikou. Pomocí této technologie je laserová energie aplikována ve vlnové délce 2 120 nm (infračervené spektrum) a je pohlcována primárně vodou, což vede k optické penetraci v hloubce 0,4 mm. Cílem techniky HoLAP je dosáhnout srovnatelného účinku jako TURP: laloky prostaty jsou vaporizovány až po chirurgickou kapsulu, což dosahuje efektu podobného TURP.

Transuretrální enukleace prostaty pomocí holmium laseru (HoLEP)

Holmium laser se užívá pro enukleaci adenomu prostaty – adenom je oddělen od chirurgické kapsuly (od apexu po bázi prostaty) poté, co byl střední lalok uvolněn od hrdla močového měchýře. Tato technika se obvykle užívá pro léčbu větších prostat, u nichž by byla v minulosti indikována otevřená prostatektomie. Pakliže výkon provádí zkušený operatér, jsou výsledky srovnatelné s otevřenou prostatektomií [84–86]. I další studie uvádějí zlepšení symptom skóre, indexu QoL a rychlosti průtoku moči, které se blíží výsledkům TURP [87,88]. Bohužel však nejsou k dispozici žádné údaje po > 2 letech [87], tento výkon navíc vyžaduje specializovaný trénink a vybavení. Členové panelu se domnívají, že učební křivka laserové enukleace pomocí holmium laseru je delší než u jiných technik.

Díky morcelátoru došlo k významnému zkrácení délky holmium enukleace. Díky morcelaci tkáně v močovém měchýři lze resekční techniku modifikovat tak, aby bylo možné kompletně enukleovat střední i laterální laloky prostaty.

Resekce prostaty pomocí holmium laseru (HoLRP)

Adenom je resekován pomocí vlákna vyzařujícího holmium laser a speciálně upraveného resektoskopu [89]. Údaje nasvědčují tomu, že ve střednědobém horizontu dosahuje HoLRP srovnatelné úlevy symptomů jako TURP, a to při mírně nižším riziku krvácení, menší potřebě krevní transfuze a absenci transuretrálního resekčního syndromu (TUR) [90].

Fotoselektivní vaporizace prostaty (PVP)

PVP je varianta transuretrální prostatektomie, při níž se užívá vlákno o síle 600 µm s boční aplikací nekontaktní technikou. Primárním rozdílem oproti HoLAP je vlnová délka PVP – 532 nm (spektrum viditelného zeleného světla), která je pohlcována vodou užívanou k irigaci a hemoglobinem, což vede k optické penetraci v hloubce 0,8 mm. Další akronymy užívané pro tuto proceduru – KTP a LBO – označují mate­riál krystalu v laserovém generátoru (KTP = kalium-titanyl-fosfát a LBO = litium-borát). Pro irigaci se obvykle užívá normální fyziologický roztok a při výkonu se užívá endoskop s kontinuálním průtokem. Cíl PVP spočívá ve vytvoření dutiny (podobné jako při TURP) po ablaci laloků prostaty až na chirurgickou kapsulu. Všechny studie uvádějí konzistentní zlepšení symptom skóre [91,92] i skóre pro hodnocení QoL [93,94] a maximálního průtoku moči [94,95].

Transuretrální incize prostaty (TUIP)

Možnost volby: TUIP je vhodnou a účinnou modalitou pro muže se středně závažnými až závažnými LUTS a/nebo muže s prostatou < 30 ml, které jejich symptomy významně obtěžují. Volba přístupu by měla zohledňovat individuální anatomii pacienta, zkušenost operatéra a diskusi o potenciálních benefitech a rizicích vzniku komplikací.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

TUIP je ambulantní endoskopická chirurgická technika, vhodná pouze pro léčbu prostat malé velikosti (≤ 30 ml resekované hmotnosti). Při TUIP je do prostaty a prostatické kapsuly provedena jedna nebo dvě incize, což vede k redukci zúžení močové trubice. U dobře vybraných kandidátů TUIP dosahuje srovnatelného zlepšení symptomů jako TURP [96–99]. Ve srovnání s TURP je TUIP spojena s významně menším rizikem poruchy ejakulace, ­ovšem s o něco vyšší mírou potřeby sekundární operace.

Transuretrální elektrovaporizace prostaty (TUVP)

Možnost volby: TUVP je vhodnou a účinnou modalitou pro muže se středně závažnými až závažnými LUTS a/nebo muže, které jejich symptomy významně obtěžují. Volba přístupu by měla zohledňovat individuální anatomii pacienta, zkušenost operatéra a diskusi o potenciálních benefitech a rizicích vzniku komplikací.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

Transuretrální elektrovaporizace prostaty je adaptací starší techniky s užitím tzv. kuličkové elektrody (roller ball). Ve srovnání s TURP dosahuje transuretrální elektrovaporizace srovnatelného krátkodobého zlepšení symptom skóre, rychlosti průtoku moči i indexu QoL. Ve srovnání s tradiční monopolární TURP je tato technika spojena s menším rizikem peroperačních komplikací (transuretrální resekční syndrom). Na druhou stranu však byla zaznamenána vyšší míra výskytu pooperačních iritačních mikčních symptomů, dysurie a močové retence, i míra neplánované sekundární katetrizace. Po TUVP byla zaznamenána vyšší míra opakované operace než po TURP. Pro definitivní posouzení, zda transuretrální elektrovaporizační přístup dosahuje celkově lepších výsledků než TURP, jsou však zapotřebí dlouhodobé komparativní studie.

Transuretrální resekce prostaty (TURP)

Možnost volby: TURP je vhodnou a účinnou primární modalitou pro operační léčbu u mužů se středně závažnými až závažnými LUTS a/nebo mužů, které jejich symptomy významně obtěžují. Volba monopolárního nebo bipolárního přístupu by měla zohledňovat individuální anatomii pacienta, zkušenost operatéra a diskusi o potenciálních rizicích a pravděpodobných benefitech.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

Možnost volby: Celkově nejsou k dispozici dostatečné důkazy pro doporučení aplikace 5ARI před TURP s cílem snížit per­operační krvácení a redukovat potřebu krevní transfuze.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

TURP spočívá v chirurgickém odstranění vnitřní části prostaty endoskopickou cestou skrze močovou trubici, bez incize kůže. Dříve byla tato metoda nejčastější modalitou pro aktivní léčbu u mužů se symptomatickou BPH, ovšem potenciální morbidita, přání zkrátit délku katetrizace a vnější tlak na zkrácení délky hospitalizace byly impulzem pro vývoj dalších alternativ. Publikace zabývající se TURP, které byly vydané od uveřejnění guidelines 2003 a splňovaly kritéria pro zařazení do těchto guidelines, využívají TURP pouze jako srovnávací modalitu. Nejdefinitivnější dodnes publikované závěry týkající se účinnosti a bezpečnosti TURP uvádí studie Veterans Affairs (VA) Cooperative Study [100]. Tato studie prokázala po TURP 1% riziko močové inkontinence (srovnatelné s incidencí tohoto stavu u pacientů v programu pozorného vyčkávání) a celkové zhoršení sexuální funkce (ekvivalentní s incidencí tohoto stavu u pacientů v programu pozorného vyčkávání). Vzhledem k tomu, že se TURP provádí v celkové nebo spinální anestezii, vyžaduje tato operace hospitalizaci. TURP je spojena se specifickou komplikací – syndromem TUR – diluční hyponatrémií, k níž dochází po absorpci irigační tekutiny do krevního oběhu. Další komplikace, uváděné u více než 5 % pacientů, zahrnují (seřazeno podle frekvence výskytu): erektilní dysfunkci (kterou ovšem nelze ve všech případech přičítat TURP), iritační mikční symptomy, kontrakturu hrdla močového měchýře, potřebu krevní transfuze, UTI a hematurii.

Při bipolární resekci prostaty se užívá speciální resektoskop s kličkou, která obsahuje jak aktivní, tak pasivní elektrodu. Tento design umožňuje rozptýlení elektrického proudu v těle, což teoreticky snižuje škodlivý efekt případného odbočení elektrického proudu. Bipolární kličku lze využít pro resekci i koagulaci tkáně, její vaporizaci a přerušení. Vzhledem k tomu, že při užití bipolárního resektoskopu se aplikuje 0,9% roztok chloridu sodného, je tak riziko syndromu TUR eliminováno.

Laparoskopicky a roboticky asistovaná prostatektomie

Možnost volby: Laparoskopicky nebo roboticky asistovanou TURP lze zvážit u mužů se středně závažnými až závažnými LUTS a/nebo mužů, které jejich symptomy významně obtěžují. Pro stanovení doporučení však nejsou k dispozici dostatečné údaje.

(Stanoveno na základě přezkoumání údajů a konsenzu členů panelu)

Laparoskopický a robotický přístup se v současné době využívají při léčbě karcinomu prostaty, ale pouze jediná studie se zabývá laparoskopickou prostou prostatektomií v rámci léčby LUTS [101). Výkon může trvat tři až pět hodin, což je déle než běžná operace.

Další vývoj

Spolu s dalším stárnutím mužské populace bude dopad onemocnění prostaty, jako např. BPH, na zdravotní systém významným tématem pro další výzkum. Je tedy nezbytné navrhnout vhodnou koncepci pro delší časový horizont, zaměřující se na podporu strategií pro lepší porozumění a léčbu benigních onemocnění prostaty [102]. AUA v roce 2010 zahájila iniciativu pro identifikaci výzkumných priorit v oblasti urologie. Dokument Americké urologické společnosti s názvem AUA Foundation National Urology Research Agenda (NURA) definuje klíčová témata pro urologii, kde BPH uvádí jako oblast pro další vědecký výzkum [103]. Mezi hlavní priority autoři řadí studium souvislostí mezi BPH a dalšími komorbiditami a vyvinutí objektivnějších metod pro diagnostiku BPH. Zánětlivé onemocnění prostaty je významnou oblastí pro další výzkum, sdružující podtémata jako např. role dietních opatření, životního stylu a ­sociodemografických faktorů v rámci BPH.

Organizace NIDDK (The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases) shromáždila panel hlavních odborníků, zahrnujících vědce základního výzkumu, translační vědce, epidemiology, klinické lékaře a klinické výzkumníky, jejichž cílem bude vytvořit strategický plán pro další výzkum v oblasti benigních onemocnění prostaty [102]. Tato skupina odborníků definovala čtyři nejvýznamnější oblasti pro budoucí výzkum: 1. základní výzkum, 2. epidemiologie/populační studie, 3. translační výzkum a 4. klinická aplikace. Následující body představují osnovu jejich doporučení pro strategický plán NIDDK [102]. Další klinický výzkum BPH skýtá celou řadu klinických námětů:

1. Definice klinického fenotypu: definice a jejich význam.
2. Měření závažnosti onemocnění a hodnocení výsledků.
3. Problematika designu klinických studií a koncepce studií testujících farmakoterapii, fytoterapii, behaviorální modifikace a úpravu životního stylu.
4. Doplňková intervenční léčba.

Tato témata demonstrují palčivou potřebu pro vývoj lepších metod pro diagnostiku a hodnocení symptomů, jejich závažnosti a progrese, vývoj nových medikamentózních terapií (s využitím syntetických i přírodních látek) a identifikaci a klinické testování preventivních opatření a další vývoj intervenčních terapií s využitím neinvazivních či minimálně invazivních přístupů. Lze očekávat, že rozvoj těchto oblastí má potenciál posunout klinickou péči o pa­cienty s benigním onemocněním prostaty směrem kupředu za možnosti současně dostupných strategií pro léčbu symptomů, které nabízejí v mnoha případech u individuálních pacientů nedostatečný účinek a obecně u některých pacientů, u nichž je stanovena stejná diagnóza, nemusejí přinášet účinek žádný.

Doporučení pro další vývoj s nejvyšší prioritou

• Stanovit léčbu obezity a úpravu životního stylu jako prioritu v rámci řešení BPH. Tato strategie by měla být založena na studiích testujících dopad obezity a s ní souvisejících onemocnění na LUTS/BPH, lepší spolupráci mezi urology, klinickými vědci, fyzioterapeuty a výživovými specialisty, a hodnocení souvislostí mezi nejrůznějšími projevy metabolického syndromu a LUTS/BPH.
• Vyvinout preventivní opatření zacílená na společné a časté průvodní patofyziologické projevy benigních onemocnění prostaty.
• Provést studie, které budou hodnotit onemocnění jako „fenotyp“, jež umožní onemocnění lépe definovat (např. velikost vs morfologie a jejich dopad na vznik symptomů, obstrukční vs iritační symptomy v závislosti na morfologii prostaty a její velikosti, a fenotyp pacienta v souvislosti s urologickými symptomy).
• Podpořit studium primární prevence LUTS/BPH.
• Vytvořit strategii pro multidisciplinární tým, jenž vytvoří konkrétní plán pro hodnocení symptomů a zdravotního stavu v souvislosti s LUTS. Tato snaha by měla zahrnovat odborníky zabývající se celým spektrem průvodních onemocnění i výrobce nejdůležitějších instrumentů. Doporučuje se účast odborných společností, národních i mezinárodních, a dalších vládních institucí.
• Vytvořit plán spolupráce pro standardizaci hodnocení léčby. Jednou z forem může být LUTS Treatment Collaborative Network (LTCN), jež by umožnila shromáždit hlavní odborníky, experty na vytváření klinických studií a výrobce zdravotnického zařízení a různé federální agentury, pro identifikaci klinicky smysluplného hodnocení slibných modalit pro medikamentózní, minimálně invazivní a operační léčbu.

Kapitola 2

Metodologie

Úvod

Klinická doporučení prezentovaná v první kapitole vycházejí ze systematického přehledu literatury a syntézy klinických publikací týkajících se současných a nově se vyvíjejících terapií pro léčbu benigní hyperplazie prostaty (BPH). Metodologie využívala stejné postupy jako při tvorbě guidelines z roku 2003, nezahrnuje tedy žádné hodnocení úrovně důkazů, což je naším cílem v budoucích AUA Guidelines.

V problematice farmakoterapie, operační i alternativní léčby se panel expertů zabývá třemi základními otázkami:

1. Jaká je komparativní efektivita (= do jaké míry dosahuje konkrétní modalita prospěšného výsledku v ideálních podmínkách, jako je např. klinická studie) a účinnost (= do jaké míry dosahuje konkrétní modalita zamýšleného výsledku v normálních podmínkách) v současné době dostupných a nově vyvíjených možností léčby BPH? Co predikuje benefit léčby?
2. Jaké nežádoucí účinky jsou spojeny se všemi terapeutickými modalitami a jaké jsou tyto účinky ve srovnání s jinými modalitami?
3. Existují specifické subpopulace pa­cientů, u nichž se efektivita a účinnost léčby a výskyt vedlejších účinků liší od běžné populace pacientů?

Výběr relevantních studií a sběr dat

Relevantní citace byly vyhledávány v databázi Ovid Medline. Vyhledávání bylo omezeno na období od 1. ledna 1999 do 28. února 2008. Období vyhledávání se zčásti překrývá s intervalem vyhledávání informací pro předchozí AUA BPH Guidelines 2003, aby mohly být získány všechny citace, které byly zařazovány do databáze Medline před 30. červnem 1999. Byly vyhledávány následující termíny MeSH (Medical Subject Headings) pro BPH a LUTS: „Hyperplazie prostaty“ [MesH] A benigní NE kazuistika NE úvodník NE komentáře NE abstrakta NE dopis editorovi NE odpověď autora (omezení: od 1. 6. 2006 do 31. 3. 2008 lidé, muž, angličtina); „močové cesty“ [MeSH] A symptomy A dolní NE kazuistika NE úvodník NE komentáře NE abstrakta NE dopis editorovi NE odpověď autora (omezení: od 1. 6. 2006 do 22. 4. 2008 lidé, muž, angličtina).

Předseda panelu společně se spolupředsedajícím a metodologem stanovili kritéria pro zařazení nebo nezařazení článku (tab. 2.1), což umožnilo jasně definovat jejich zaměření a zajistit reprodukovatelný a explicitní proces. Předseda panelu společně se spolupředsedajícím procházeli všechny názvy a abstrakta získaná při vyhledávání bibliografie, vybírali vhodné články a před jejich finálním zařazením hodnotili texty v jejich celkovém znění. S cílem aktualizovat vyhledávání v období od ledna 2007 do února 2008 hodnotil názvy, abstrakta i texty v plném znění zároveň jak předseda panelu nebo spolupředsedající, tak metodolog, a následně bylo dosaženo konsenzu s přihlédnutím k plnému znění textu. Deskriptivní údaje byly metodologem extrahovány do programu Microsoft Word a číselné údaje do programu Microsoft Excel a následně hodnoceny druhou nezávislou osobou. Vybraná data zahrnovala údaje týkající se designu studie, parametry populace (jako např. věk, AUA-Symptom Index [SI] skóre, otázky týkající se kvality života [QoL], maximální rychlost průtoku moči [Qmax; ml/s]), a v intervenčních studiích rovněž objem prostaty a procento subjektů s močovou retencí) a podrobnosti týkající se konkrétní intervence (použitý přístroj, druh procedury, dávkování medikamentu a forma). Předseda panelu se spolupředsedajícím vybírali výsledky pro extrakci a syntézu relevantní jak pro klinické lékaře, jako např. rychlost průtoku moči a objem moči, tak i parametry důležité pro pacienty, jako např. symptomy a QoL. Dále byla extrahována data týkající se vedlejších účinků vyskytujících se jak při farmakoterapii, tak při intervenční léčbě. S ohledem na intervenční léčbu byl zkoumán výskyt peroperačních, pooperačních, krátkodobých (< 30 dnů) i dlouhodobých nežádoucích účinků.

Syntéza důkazů

Autoři provedli kvalitativní analýzu dostupných důkazů pro všechny intervence a výsledky. Autoři popisují syntézu dat a prostřednictvím tabulek prezentují souhrn všech významných studií a charakteristik jednotlivých populací pacientů, výsledků léčby a nežádoucích účinků. Byly vytvořeny diagramy velikosti účinnosti, pakliže určitá intervence dosáhla alespoň 3-4 body. Studie byly stratifikovány na základě svého designu, modality, s níž je zkoumaná intervence srovnávána, intervalu sledování a intenzity léčby. Autoři zamýšleli rovněž provedení metaanalýz (kvantitativní syntézy) výsledků randomizovaných kontrolovaných studií, k dispozici však nebylo dostatečné množství důkazů (tj. malý počet studií v určitých kategoriích), nebo nebyla data dostatečně homogenní, aby byl výsledek syntézy smysluplný.

Jednotlivé studie se lišily s ohledem na populaci pacientů, randomizaci, způsob zaslepení, přítomnost/absenci zaváděcí fáze, demografické údaje pacientů, výskyt komorbidit, parametry prostaty a výskyt symptomů, velikost dávky, parametry dalších intervencí, modalitu, s níž je zkoumaná modalita srovnávána, režim a délku sledování, délku trvání a načasování studie, potenciální nevhodnost využití v současné praxi v USA i techniky měření výsledků.

Tyto rozdíly měly vliv na kvalitu mate­riálů dostupných pro přezkoumání, díky čemuž bylo provedení formální metaanalýzy nepraktické nebo dokonce zbytečné. Členové panelu a extraktor dat tedy hodnotili materiál systematicky spíše než pomocí statistických metod. Podrobné výsledky týkající se účinnosti, efektu léčby a výskytu komplikací jsou uvedeny ve třetí kapitole.

Tvorba guidelines a schválení

Guidelines pro léčbu BPH byla navržena členy panelu na základě výsledků jednotlivých terapeutických modalit a upraveny na základě názoru odborníků.

Stejně jako v předchozí verzi guidelines byly tyto informace klasifikovány do tří úrovní s ohledem na flexibilitu jejich aplikace. Nejméně flexibilní modality jsou označovány jako Standard, podstatně flexibilnější metody jsou označovány jako Doporučení a nejpružnější metody autoři nazývají Možnost volby.

Tyto tři úrovně jsou definovány následujícím způsobem:

Standard: Informace je klasifikována jako standardní, pokud 1. jsou dostatečně dobře popsány výsledky dalších alternativ, což umožňuje smysluplnou volbu léčby, a 2. se členové panelu prakticky jednomyslně shodují na preferované modalitě.

Doporučení: Informace je klasifikována jako doporučení, pokud 1. jsou dostatečně dobře popsány výsledky dalších alternativ, což umožňuje smysluplnou volbu léčby, a 2. se na preferované modalitě shoduje podstatná většina členů panelu (nikoli však jednohlasně).

Možnost volby: Informace je klasifikována jako možnost volby, pokud 1. nejsou výsledky dalších alternativ dostatečně dobře popsány, což znemožňuje smysluplnou volbu léčby, a 2. preference nejsou známy nebo nejsou průkazné.

Možnost volby vznikla v důsledku absence dostatečných důkazů, nebo rozdílných preferencí pacientů, jež mohou/měly by ovlivnit volbu léčby.

První verze guidelines byla hodnocena členy panelu, dále prostudována 69 nezávislými recenzenty a schválena členy Practice Guidelines Committee a Board of Directors of the AUA. Podrobný popis metodologie je uveden v druhé kapitole. Tato guidelines jsou k dispozici na webové stránce AUA: http://www.auanet.org.

Kapitola 3

Výsledky léčby

Analýzy

Úvod

Cílem těchto klinických guidelines je poskytnout užitečné informace pro účinné řešení symptomů dolních cest močových (LUTS) v důsledku benigní prostatické hyperplazie (BPH) založené na důkazech. Tato verze guidelines se dotýká řady důležitých aspektů v rámci řešení LUTS, u nichž je předpokládanou příčinou BPH (LUTS/BPH), v mužské populaci a rovněž představuje aktualizaci předchozí verze AUA guidelines pro BPH z roku 2003. Tato guidelines prezentují v současné době dostupné diagnostické testy umožňující identifikovat průvodní patofyziologii a jsou užitečnou pomůckou při řešení symptomů. Panel expertů se dále zabývá medikamentózní léčbou, strategií pozorného vyčkávání, a možnostmi úpravy životního stylu, včetně doplňujících a alternativních terapií (CAM). Podobným způsobem jsou přezkoumávány současné publikace zabývající se standardními chirurgickými technikami i minimálně invazivními modalitami. Navzdory přísné metodologii užívané v těchto rozdílných oblastech nebylo možné pro všechna témata získat údaje z RCT (randomizovaných kontrolovaných studií). V některých případech tedy není překvapující, že členové panelu byli nuceni doporučit nejlepší postup na základě názoru odborníků.

V problematice farmakoterapie, operační i alternativní léčby se panel expertů zabývá třemi základními otázkami:

1. Jaká je komparativní efektivita (= do jaké míry dosahuje konkrétní modalita prospěšného výsledku v ideálních podmínkách, jako je např. klinická studie) a účinnost (= do jaké míry dosahuje konkrétní modalita zamýšleného výsledku v normálních podmínkách) v současné době dostupných a nově vyvíjených možností léčby BPH? Co predikuje benefit léčby?
2. Jaké nežádoucí účinky jsou spojeny se všemi terapeutickými modalitami a jaké jsou tyto účinky ve srovnání s jinými modalitami?
3. Existují specifické subpopulace pa­cientů, u nichž se efektivita a účinnost léčby a výskyt vedlejších účinků liší od běžné populace pacientů?

Autoři provedli kvalitativní analýzu dostupných důkazů pro všechny intervence a výsledky. Autoři popisují syntézu dat a prostřednictvím tabulek prezentují souhrn všech významných studií a charakteristik jednotlivých populací pacientů, výsledků léčby a nežádoucích účinků. Byly vytvořeny diagramy velikosti účinnosti, pakliže určitá intervence dosáhla alespoň 3–4 bodů. Studie byly stratifikovány na základě svého designu, modality, s níž je zkoumaná intervence srovnávána, intervalu sledování a intenzity léčby. Autoři zamýšleli rovněž provedení metaanalýz (kvantitativní syntézy) výsledků randomizovaných kontrolovaných studií, k dispozici však nebylo dostatečné množství důkazů (tj. malý počet studií v určitých kategoriích), nebo nebyla data dostatečně homogenní, aby byla syntéza smysluplná.

Jednotlivé studie se lišily s ohledem na volbu pacientů, randomizaci, způsob zaslepení, přítomnost/absenci zaváděcí fáze, demografické údaje pacientů, výskyt komorbidit, parametry prostaty a výskyt symptomů, velikost dávky, parametry dalších intervencí, modality, s níž je zkoumaná modalita srovnávána, dodržování a délku sledování, délku trvání a načasování studie, potenciální nevhodnost využití v současné praxi v USA i techniky měření výsledků.

Tyto nedostatky měly vliv na kvalitu materiálů dostupných pro přezkoumání, díky čemuž bylo provedení formální metaanalýzy nepraktické nebo dokonce zbytečné. Výsledné tabulky prezentující důkazy pro všechny typy hodnocených terapeutických alternativ jsou uvedeny v příloze A8 (bude otištěna v příštím čísle Urologických listů). Na základě těchto důkazů a odborného názoru členů panelu byla doporučena stanoviska, která jsou uvedena v první kapitole. Nová stanoviska a stanoviska, která byla oproti verzi z roku 2003 aktualizována, jsou shrnuta v tabulce 3.1.

Výsledné parametry léčby

Při tvorbě těchto guidelines byly hodnoceny dva druhy výsledných parametrů – efektivita léčby a výskyt nežádoucích účinků. Vzhledem k tomu, že efektivita byla měřena pomocí škály, která se mohla v průběhu léčby i času měnit, zatímco nežádoucí účinky byly hodnoceny na základě svého výskytu, byly požadavky na data a analytické metody užité pro tyto dva typy výsledných parametrů určitým způsobem omezeny.

Výsledné parametry týkající se efektivity a účinnosti léčby

Efekt léčby vyjadřuje schopnost léčby působit úlevu symptomů nebo důsledků BPH. Dříve se pro měření přímého výsledku léčby BPH (tj. výsledku, který pacient přímo pociťuje) užívaly kvalitativní metody (tj. zlepšení, zhoršení stavu nebo beze změny) a/nebo celkové subjektivní hodnocení lékařem nebo pacientem. V nedávné době však byly vyvinuty a validovány instrumenty pro kvantitativní hodnocení výsledku léčby. Příkladem instrumentu pro objektivní hodnocení subjektivních proměnných jsou např. symptom skóre a dotazníky zaměřující se na kvalitu života pacienta (QoL), jež umožňují číselný odhad závažnosti LUTS, jimi vyvolaných obtíží, míry narušení každodenních činností a dopadu na QoL specifickou pro toto onemocnění.

Symptom skóre

Dále popisujeme několik symptom skóre užívaných pro hodnocení léčby BPH, ty jsou dále otištěny v přílohách A5 a A6. Za současný mezinárodní standard je považován AUA symptom index/International Prostate Symptom skóre (AUA-SI/IPSS). Toto skóre se běžně užívá v klinické praxi.

Validovaná symptom skóre

Díky iniciativě AUA bylo vyvinuto kvantitativní symptom skóre pro hodnocení závažnosti a frekvence symptomů. Výsledkem je sedmipoložkový instrument, v němž se každá položka hodnotí na škále od 0 do 5 – celkové skóre se tak pohybuje v rozmezí od 0 do 35 (= nejvyšší závažnost a frekvence). Tento instrument zohledňuje iritační i obstrukční symptomy. Byl validován z kulturního i lingvistického hlediska, přeložen do mnoha jazyků a odpovídá prvním sedmi položkám dotazníku IPSS z domény týkající se symptomů, který se běžně užívá po celém světě. Dalším validovaným instrumentem, který kombinuje hodnocení potíží v důsledku symptomů s prostým výčtem závažnosti a frekvence symptomů, je dánské skóre „Danish Prostatic Symptom Score“ [1].

Modifikovaná symptom skóre

Modifikovaná symptom skóre jsou lehce pozměněné verze zavedených, ale ne nutně validovaných symptom skóre. Příkladem modifikovaného symptom skóre, které se běžně využívá v rámci studií testujících ARI finasterid, je ­„Quasi-AUA-SI“. Pro účely guidelines byly zařazeny pouze studie využívající kompletní symptom skóre, studie využívající parciální skóre (např. škálu obtížnosti nebo dráždivosti symptomů) byly z přehledu vyřazeny. V některých studiích využívala symptom skóre AUA-SI nebo IPSS jiné škály než od jedné do 35, tyto byly přepočítány, aby bylo dosaženo konzistentního výsledku.

Instrumenty pro hodnocení kvality života

Instrumenty pro hodnocení kvality života lze rozdělit do dvou širších kategorií: 1. obecné instrumenty, jako např. SF-36, jež nehodnotí dopad konkrétního stadia onemocnění ani souboru symptomů, a 2. instrumenty pro hodnocení kvality života specifické pro dané onemocnění, jež hodnotí dopad konkrétního onemocnění nebo souboru symptomů na zdraví jedince. Z výše zmiňovaných kategorií byly validovány instrumenty BPH Impact Index (BPH II) a Otázka týkající se kvality života specifické pro dané onemocnění, oba instrumenty jsou užívány i pro účely těchto guidelines.

Skóre BPH II vytvořila a validovala v roce 1995 instituce Americké urologické aso­ciace AUA Measurement Committee, s cílem posoudit míru, jakou problémy s močením ovlivňují nerůznější oblasti zdravotního stavu a jeho vnímání pacientem. Celkem tři otázky jsou hodnoceny pomocí škály od 0 do 3 a jedna otázka na škále od 0 do 4, celkové skóre se tedy pohybuje od 0 do 13 (= nejzávažnější) [2]. Instrument BPH II byl užíván ve studiích testujících farmakoterapii i intervenční léčbu, díky čemuž máme k dispozici komparativní údaje.

Sedm otázek zaměřených na závažnost a frekvenci výskytu symptomů AUA-SI skóre bylo doplněno otázkou dotazující se na kvalitu života specifickou pro onemocnění (označovaná jako Disease Specific QoL Question). Je zřejmé, že pomocí jediné otázky nelze postihnout celkový dopad LUTS na kvalitu života jedince, přesto je však cennou pomůckou pro zahájení debaty lékaře s pacientem na toto téma. Tento dotaz zjišťuje odpověď na otázku: „Jak byste se cítil, pokud byste měl strávit zbytek života s obtížemi při močení v takovém stavu, jako jsou nyní?“. Odpověď se pohybuje v rozmezí od „spokojen“ až po „(cítil bych se) hrozně“, na škále od jedné do šesti (nejhůře).

Maximální rychlost průtoku moči

Rychlost průtoku moči vyjadřuje sílu nebo intenzitu proudu moči za jednotku času. Tento parametr se stanoví na základě měření objemu vymočené moči a délky trvání močení a je vyjádřen v mililitrech za sekundu. Pokud vydělíme vymočený objem délkou mikce, získáme průměrnou rychlost průtoku moči (např. vymočený objem 200 ml lomeno délka mikce 20 sekund rovná se průměrná rychlost průtoku moči 10 ml/s). Nejčastěji uváděnou hodnotou je maximální rychlost průtoku moči (Qmax). Tento parametr však není specifický vzhledem k tomu, že se jeho hodnota snižuje u obou pohlaví spolu s věkem. Menší než očekávaná rychlost průtoku moči může být navíc vyvolána oslabením svaloviny močového měchýře, subvezikální obstrukcí nebo obstrukcí výtoku z močového měchýře (BOO) nebo uretrální strikturou.

Při interpretaci Qmax je pro validní záznam rychlosti průtoku obvykle nezbytný minimální vymočený objem. Průtok moči < 10 ml/s nasvědčuje přítomnosti obstrukce, zatímco > 15 ml/s naopak svědčí o absenci obstrukce. Rozmezí ­10–15 ml/s je považováno za nejednoznačné. Interpretace tohoto údaje je založena na korelaci mezi prostou uroflowmetrií a invazivními průtokovými studiemi, jež nasvědčuje tomu, že v případě maximálního průtoku moči > 15 ml/s je pravděpodobnost obstrukce velmi malá, zatímco při průtoku moči < 10 ml/s poměrně vysoká. Bohužel existuje pouze slabá spojitost mezi Qmax a subjektivními symptomy, jako jsou např. závažnost a frekvence obtíží, QoL, objem reziduální moči nebo velikost prostaty. Maximální rychlost průtoku moči je pouze málo významný parametr, pacient pociťuje rozdíly v průtoku moči pouze okrajově (založen primárně na délce močení).

Ačkoli Qmax není zvláště užitečný z diagnostického hlediska, měření tohoto parametru se doporučuje jako volitelné vyšetření před diskuzí o možnostech léčby, neboť výsledek může predikovat přirozený vývoj onemocnění i odpověď na některé intervence. Členové panelu se rozhodli zařadit tento výsledný parametr do analýzy, neboť opakovaný záznam o rychlosti průtoku moči je užitečný pro sledování pacientů a pro srovnání výsledků léčby mezi jednotlivými studiemi, testujícími stejnou terapeutickou modalitu i odlišné přístupy.

Výsledky týkající se efektivity léčby, které nebyly zařazeny do analýzy

Některé výsledky týkající se efektivity a účinnosti léčby nebyly zařazeny do finální analýzy BPH Guidelines 2010, ačkoli se původně o jejich zařazení uvažovalo. Do této skupiny patří následující urodynamické parametry: výsledky invazivní tlakově-průtokové studie, procentuální podíl postmikčního rezidua, kapacita močového měchýře při prvním nutkání/silné potřebě močit, tlak detruzoru při cystometrické kapacitě, compliance močového měchýře, otevírací tlak detruzoru a amplituda kontrakcí hyperaktivního detruzoru.

Pro nezařazení těchto proměnných existuje několik důvodů, jako např. obavy z reprodukovatelnosti měření, možnosti předvídat dlouhodobé výsledky, protichůdné názory na interpretaci výsledků měření, neschopnost dosáhnout konsenzu mezi členy panelu, obavy z jejich využitelnosti v obecné populaci pacientů s LUTS/BPH a malý počet článků dostupných pro přezkoumání.

Několik článků uvádí údaj o objemu prostaty na základě digitálního rektálního vyšetření (DRE). Tento výsledný parametr byl zamítnut, neboť je známým faktem, že odhad velikosti prostaty pomocí DRE je naprosto nespolehlivý. Korelační koeficient mezi DRE a transrektálním ultra­zvukovým vyšetřením (TRUS) se pohybuje v rozmezí 0,4–0,9 a bohužel ani větší zkušenost s tímto vyšetřením nezaručuje větší přesnost, ačkoli nácvik na vhodném modelu může pomoci zlepšit přesnost odhadu [3,4].

Obecně platí, že objem malých prostat je nadhodnocován a objem velkých žláz naopak podceňován; míra podhodnocení se zvyšuje spolu se zvětšující se skutečnou velikostí prostaty.

Vyloučena byla rovněž symptom skóre využívající pouze části validovaných dotazníků z obavy o použitelnost, validaci a interpretaci výsledků a dále deníky se zápisem symptomů užívající nevalidované hodnotící systémy. Z obavy o klinické využití, proměnlivost laboratorních testů, predikci dlouhodobých výsledků a z důvodu malého počtu článků dostupných pro přezkoumání autoři nezařadili ani údaje o biologickém měření dihydrotestosteronu (DHT), estradiolu a krevního tlaku.

Výsledky týkající se bezpečnosti léčby

Výsledky týkající se nežádoucích příhod zahrnují záznam o výskytu vedlejších účinků, komplikacích léčby a údaje o progresi onemocnění (např. vznik močové retence). Všechny nežádoucí účinky byly zařazeny do stejné skupiny, neboť neexistuje žádný konzistentní způsob pro jejich zápis ani terminologii.

Pozorné vyčkávání

Vyčkávací přístup u pacientů s LUTS/BPH se označuje jako pozorné vyčkávání („watchful waiting“) nebo aktivní sledování („active surveillance“). Řada mužů s BPH a LUTS nevyžaduje léčbu, neboť jejich symptomy zásadním způsobem nenarušují kvalitu jejich života. K progresi symptomů nebo zhoršení kvality života dochází navíc pouze u malého procenta pacientů a intervenční léčba je účinná dokonce i v případě, že je indikována později. Studie zabývající se pozorným vyčkáváním, jako např. studie VA CO-OP (Veterans Affairs Cooperative Trial), uvádějí mírnou úlevu symptomů přibližně u třetiny mužů. Rozsah tohoto zlepšení symptomů je však malý. Dokonce ani placebo, prokazatelně účinnější strategie než pozorné vyčkávání, nevede u pacientů sledovaných po dobu čtyř let k průměrnému zlepšení symptom skóre o více než jeden až dva body [6]. U určitého procenta pacientů léčených konzervativně dojde ke vzniku akutní močové retence (AUR) nebo tito budou vyžadovat operační léčbu. Tyto komplikace se vyskytují častěji u mužů s větší prostatou a vyšší hladinou PSA. Např. muž s PSA ≥ 3,3 ­ng­/­ml má přibližně 5% riziko, že u něj dojde ke vzniku AUR během jednoho roku, nebo že bude vyžadovat operační léčbu, zatímco u muže s PSA 1,3 ng/ml bude toto riziko méně než 2 %. Dokonce ani v populaci pacientů s nejvyšším rizikem nedojde u všech mužů ke vzniku AUR ani všichni nebudou vyžadovat operační léčbu [6,7]. Na základě hladiny PSA v séru a velikosti prostaty tedy lze předpovědět celkové riziko pacienta, tyto parametry by však neměly být jediným východiskem pro doporučení léčby [8].

Výsledky studií

Kromě výše uváděných citací, které pocházejí ze studií uveřejněných před publikací guidelines 2003, autoři vyhledávali studie s dlouhodobým sledováním, které uvádějí výsledky u mužů zařazených do programu pozorného vyčkávání, aniž by podstoupili jakoukoli aktivní léčbu. Celkem identifikovali čtyři studie splňující výše uvedená kritéria, které byly publikovány v recenzovaných časopisech. Tabulky s podrobnými informacemi z těchto studií jsou uvedeny v příloze A8 (bude otištěna v příštím čísle Urologických listů).

Autoři analyzovali placebo větev studie MTOPS (Medical Therapy of Prostate Symptoms) s cílem stanovit klinické prediktory a míru výskytu progrese BPH [9].

Celkem 737 mužů bylo randomizováno k aplikaci placeba, průměrná délka sledování činila 4,5 roku. Míra klinické progrese BPH [definované jako zvýšení AUA symptom skóre o ≥ 4 body, AUR, močová inkontinence, renální insuficience nebo recidivující UTI (infekce močových cest)] činila 4,5 příhod na 1000 člověkoroků, což se rovná kumulativní 17% incidenci v průběhu celé studie. Nejčastější příhodou byla progrese symptom skóre, definovaná a priori jako trvalé zvýšení IPSS o čtyři body (3,6 na 100 člověkoroků). Invazivní léčbu podstoupilo 40 mužů (5,4 %), míra výskytu nežádoucích příhod činila 1,3 na 100 člověkoroků.

V placebo skupině studie MTOPS koreloval objem prostaty > 31 ml s vyšší mírou klinické progrese (p < 0,0001), se zhoršením symptomů (p = 0,001), močovou retencí (p = 0,034) a potřebou invazivní operační léčby (p = 0,0005) (ve srovnání s prostatou menší velikosti). Podobně měli muži s počáteční hladinou PSA > 1,6 mg/dl vyšší riziko klinické progrese a dalších nežádoucích příhod (p < 0,05). V placebo skupině studie MTOPS došlo k průměrnému zvýšení Qmax o 1,4 ml/s, muži s počáteční hodnotou Qmax < 10,6 ml/s však měli významně vyšší riziko klinické progrese (p = 0,011), vyšší riziko, že u nichž dojde ke zhoršení symptomů (p = 0,0005) a že budou vyžadovat operační léčbu (p = 0,033) než subjekty s vyšším Qmax. Objem postmikční reziduální moči > 39 ml rovněž predikoval nepříznivý výsledek. Věk > 62 let predikoval klinickou progresi (p = 0,0002) a zhoršení symptomů (p = 0,0003) (ve srovnání s mladšími muži).

Djavan et al. v pozorovací studii (2004) zkoumali 397 mužů s mírnými symptomy BOO (IPSS < 8) po dobu čtyř let [10]. Ke klinické progresi (definováno jako zvýšení IPSS o ≥ 8 bodů) došlo s následující četností: 6 % po šesti měsících; 13 % po 12 měsících; 24 % po 24 měsících, 28 % po 36 měsících a 31 % po 48 měsících sledování. Močová retence vyskytující se u 4,9 % a 0,6 % pacientů vyžadovala provedení transuretrální resekce prostaty (TURP). Prediktory progrese zahrnovaly vyšší počáteční hladinu PSA (p = 0,001), větší objem přechodové zóny prostaty (p = 0,001) a vyšší skóre obstrukčních symptomů (p = 0,04). Je třeba zdůraznit, že v těchto studiích se užívá rozdílná definice progrese onemocnění, aby nedošlo k nadhodnocení rizika klinické progrese.

Sarma et al (2004) zkoumali 369 mužů afroamerického etnika ze studie zaměřující se na léčbu karcinomu prostaty a BPH. Autoři kontaktovali pacienty po čtyřech letech s cílem zhodnotit výskyt progrese LUTS [11]. Do studie byli zařazeni pouze muži, u nichž byly k dispozici kompletní údaje o počátečním skóre AUA-SI a kteří během čtyř let sledování nepodstoupili žádnou léčbu BPH. Do závěrečné analýzy tak bylo zařazeno 149 mužů. U těchto pacientů nedošlo během čtyřletého sledování k významné změně IPSS skóre. Celkem 26,4 % mužů, kteří měli na počátku mírné nebo vůbec žádné symptomy (AUA-SI < 7), uvedlo při kontrolním vyšetření po čtyřech letech přítomnost středně závažných až závažných symptomů, míra progrese se zvyšovala spolu s věkem až do sedmé dekády života pacienta. Minimálně u 50 % mužů, kteří měli na počátku středně závažné až závažné symptomy, tyto přetrvaly. Při užití multivariačního modelu byl vyšší věk prediktorem progrese (p = 0,01) a nižší věk prediktorem regrese (p < 0,0001).

V jiné longitudinální studii zahrnující pacienty s mírnou formou LUTS (průměrné IPSS skóre 4,6 [SE 0,05]) dokončilo 456 jedinců pětiletý interval sledování (53 % mužů, kteří na počátku vyplnili průzkum) [12]. Celkem 72,8 % mužů nevyžadovalo žádnou léčbu, 26 % pacientů začalo užívat farmakoterapii a 1,5 % mužů podstoupilo TURP. Nebyly identifikovány žádné prediktory progrese symptomů. Na základě věku (p = 0,0008) a stupně obtěžování symptomy (p = 0,007) bylo možné predikovat nezbytnost léčby.

Souhrn

Metoda pozorného vyčkávání je vhodnou strategií pro řadu mužů s LUTS/BPH. Lze ji doporučit mužům, které jejich symptomy neobtěžují a u nichž se zatím nevyskytují komplikace související s BOO v důsledku BPH. Věk, počáteční hodnota symptom skóre, hladina PSA v séru a velikost prostaty představují u pacientů zařazených do programu pozorného vyčkávání užitečné parametry pro predikci AUR a potřeby operační léčby. Volba aktivní léčby by však neměla být založena pouze na parametrech velikosti prostaty a hladině PSA, zohlednit je rovněž nutné celkový benefit a rizika léčby.

Farmakoterapie

Antagonisté alfa-adrenergního receptoru (alfa-blokátory)

Antagonisté alfa-adrenergního receptoru, rovněž označovaní jako alfa-blokátory, jsou hojně užívanou skupinou farmak pro léčbu LUTS v důsledku BPH – komplexu symptomů, jejichž příčina se (s různým stupněm důkazů) připisuje dvěma hlavním komponentám: statické a dynamické. Zvýšení tonu hladké svaloviny prostaty je zodpovědné za dynamickou komponentu. Bylo prokázáno, že noradrenergní sympatické nervy se podílejí na kontrakcích hladké svaloviny prostaty [13]. Prostata obsahuje velké množství adrenergních receptorů α1 i α2 [14–17]. Celkem 98 % α1-adrenoreceptorů působí ve stromatu prostaty a má tedy zřejmě největší vliv na tonus hladké svaloviny prostaty [15]. Předpokládá se, že aktivace těchto receptorů a následné zvýšení tonu hladké svaloviny prostaty související s konstrikcí močové trubice a narušením proudu moči zásadním způsobem přispívá k patofyziologii LUTS v důsledku BPH.

Navíc existují heterogenní důkazy, že adrenergní receptory dále vyvolávají prostřednictvím aktivace CNS a močového měchýře LUTS/BPH. Alfa-blokátory nejsou specifické jen pro prostatu. Dva základní typy alfa-receptorů (α1 a α2) jsou rozšířeny po celém organizmu. Obecně lze říci, že α2-receptory jsou obvykle lokalizovány presynapticky a downregulují uvolňování nor­epinefrinu prostřednictvím negativní zpětné vazby. Alfa1-receptory se nacházejí postsynapticky a ovlivňují odpověď na uvolnění neurotransmiterů. Několik subtypů α1-receptorů bylo klasifikováno do tří skupin: α1A, α1B, α1D [16,18,19].

V prostatě byly identifikovány receptory α1A a α1B. Alfa1A-receptory jsou hlavními adrenoreceptory exprimovanými buňkami hladké svaloviny stromatu [15]. Alfa1B-receptory se vyskytují zejména v hladké svalovině arterií a žil, včetně mikrovaskulatury v prostatické žláze [19]. V močových cestách se vyskytují α1D-receptory především v močovém měchýři a vertexu močového měchýře [20]. Alfa1D-receptory se nalézají rovněž v míše, kde se předpokládá, že se podílejí na sympatické modulaci parasympatické aktivity [21].

Znalost lokalizace a účinku α1-receptorů měla zásadní význam pro nasměrování léčby BPH do správných míst. Díky své lokalizaci jsou α1A-receptory optimálním cílem pro terapii. Bylo zjištěno, že blokáda α1A-receptorů vede k redukci tonu prostaty a zlepšení dynamického aspektu mikce. Blokáda α1B-receptorů způsobuje prostřednictvím relaxace buněk v cévní stěně hladké svaloviny dilataci arterií a žil. U některých pacientů může tato léčba vyvolávat závratě a hypotenzi v důsledku snížené periferní rezistence, může se jednat o potenciálně závažné vedlejší účinky. Stimulace α1D-receptorů může způsobovat nestabilitu detruzoru. Na zvířecím modelu bylo prokázáno, že blokáda těchto receptorů vede k redukci iritačních mikčních symptomů.

Výzkum alfa-blokátorů se ve snaze o maximální redukci LUTS a minimalizaci vedlejších účinků zaměřuje na vazbu alfa-blokátorů na α1-receptory a s menším účinkem rovněž na α2-receptory (na rozdíl od fenoxybenzaminu, neselektivního blokátoru α1/2-receptorů). Do této druhé generace léčiv patří terazosin, doxazosin a alfuzosin. Předpokládá se, že moderní preparáty třetí generace (např. tamsulosin) vykazují selektivnější antagonistický účinek na α1A-receptory v prostatě [22,23].

Tyto preparáty cílí buňky hladké svaloviny prostaty a vykazují menší účinek na ostatní alfa-blokátory, které regulují krevní tlak. Navzdory výše uváděnému užitečnému klasifikačnímu systému je nutné, aby si kliničtí lékaři při léčbě LUTS/BPH uvědomili, že in vitro specificita antagonismu receptoru a adrenergní generace nemusí nezbytně znamenat přínos pro úlevu LUTS nebo minimalizaci vedlejších účinků.

Pro účely těchto guidelines jsou mezi tyto specifické preparáty zahrnuty alfuzosin, doxazosin, tamsulosin a terazosin. Všechny teoreticky působí v oblasti, která může mít největší benefit pro léčbu s nejmenším výskytem vedlejších účinků. Vzhledem k tomu, že tato farmaka představují základní pilíř léčby LUTS/BPH, budou jednotlivě hodnocena v další části dokumentu. Podrobné informace týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulkách v příloze A8 (bude otištěna v příštím čísle Urologických listů).

Alfuzosin

Alfuzosin, antagonista α1-adrenoreceptoru druhé generace, bývá indikován pro léčbu středně závažných až závažných symptomů BPH. Alfuzosin byl schválen pro léčbu obtěžujících mikčních symptomů v důsledku BPH a pro léčbu akutní močové retence. Kromě USA je alfuzosin k dispozici v několika dalších státech ve formě s okamžitým uvolňováním (2–3 dávky denně) a formě s postupným uvolňováním (jedna dávka denně).

Randomizované kontrolované studie (RCT)

Identifikovali jsme celkem pět randomizovaných kontrolovaných studií, které splňovaly předem specifikovaná zařazovací kritéria [24–28], a metaanalýzu tří randomizovaných kontrolovaných studií [29], z nichž dvě jsou mezi pěti uváděnými RCT, a další nepublikovanou sadu studií.

Kritéria pro zařazení/nezařazení pacientů do studie byla ve všech studiích srovnatelná. Jedním z parametrů pro vyloučení pacienta ze studie bylo ve všech případech „jiné závažné urologické onemocnění“. Dále byli explicitně vyřazeni pacienti s významnými komorbiditami, jako např. srdeční selhání [28], nestabilní angina pectoris [25,28], nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus [28], závažné onemocnění ledvin nebo jater [25,28], posturální hypotenze [27,29] a závažná srdeční onemocnění, která jsou kontraindikací pro užívání alfa-blokátorů [30]. Studie se významně lišily s ohledem na velikost populace – od 81 [30] pacientů až po 955 pacientů [29]. Interval sledování byl stanoven na tři měsíce [24,27–29], šest měsíců [25] nebo dva roky [26].

Většina RCT měla zaváděcí fázi o délce dvou až čtyř týdnů. Subjekty byly obvykle randomizovány na konci zaváděcí fáze. V jedné ze studií proběhla randomizace před touto fází a 18 subjektům potom nebyl podáván studovaný preparát [28]. Ve studiích, v nichž proběhla před randomizací zaváděcí fáze, nebylo zřejmé, kolik subjektů léčbu ukončilo během zaváděcí fáze [24,26,27]. Většina studií byla provedena v západní Evropě a Severní Americe.

Průměrný věk pacientů v těchto studiích se pohyboval kolem 65 let. K dispozici jsou údaje o výskytu komorbidit. Častou komorbiditou ve všech studijních skupinách byla hypertenze, incidence se pohybovala od 27 % (větev s aktivní léčbou) do 41 % (placebo větev) [25]. Další komorbidity se vyskytovaly méně často: onemocnění věnčitých tepen (6–10 %) [25], kardiovaskulární onemocnění (46 %) [27] a renální insuficience (63 %) lehkého až středního stupně [27].

Všechny studie uvádějí počáteční hodnotu IPSS (rozmezí 16,8 až 21,7). Qmax se (ve čtyřech studiích, které tento údaj uvádějí) pohyboval v rozmezí od 5,1 do 9,3 ml/s. Většina studií testuje alfuzosin ve formě s déletrvajícím uvolňováním (10 mg jednou denně). Jedna studie zkoumá rovněž formu s krátkým účinkem, s titrací dávky od 2,5 mg do 5 mg dvakrát denně [28] a jiná studie srovnává dávkování 10 mg jednou denně a 2,5 mg třikrát denně [27].

Pět randomizovaných studií testujících alfuzosin bylo kontrolováno placebem, v šesté studii se léčba srovnávala s aplikací doxazosinu.

Kohortové studie zahrnující pouze jednu skupinu

Bylo identifikováno celkem šest pozorovacích studií, které testují účinek alfuzosinu (v celkem 12 publikacích) [30–41]. Tyto studie byly zařazeny pouze do analýz týkajících se bezpečnosti léčby a výskytu nežádoucích účinků. Ve všech případech se jednalo o kohortové studie zahrnující jednu skupinu pacientů s LUTS nasvědčujícími přítomnosti BPH. Jedna ze studií představovala otevřené prodloužení (již zahrnuté) RCT [38]. Kritéria pro nezařazení pacientů byla ve všech studiích velmi podobná, obvykle se jednalo o závažné komorbidity, anamnézu posturální hypotenze, další urologická onemocnění a očekávanou indikaci operační léčby BPH během 3–12 měsíců od zahájení studie. Dvě studie vyloučily rovněž potenciální kandidáty, u nichž selhala předchozí léčba alfa-blokátory: studie ALF-ONE a studie Saada et al. (2005) [32,35].

Žádná ze studií rovněž nepopisuje nábor pacientů, není tedy jasné, jakým způsobem byli pacienti vybíráni. Velikost vzorku pacientů se velmi lišila, od 33 subjektů v otevřené studii [30] až po velkou populaci ve studii ALF-ONE [32, 40] a studii Lukacse et al (2000) [36,41].

Všechny kohortové studie kromě jediné trvaly ≥ 12 měsíců, což je obecně déle než RCT [35]. Průměrný věk pacientů činil přibližně 65 let. Hypertenze se vyskytovala u subjektů zařazených do studie poměrně často: 23 % [31], 35 % [35] a 31,5 % [36]. Pacienti se závažnými komorbiditami byli obvykle ze studie vyřazeni, dvě studie popisující míru výskytu komorbidit uvádějí nízkou míru incidence diabetes mellitus (5 % ve studii ALF-ONE) [31] a ischemické choroby srdeční (5 % ve studii ALF-ONE [31] a 12,2 % ve druhé studii [35]). Ve třetí studii byl výskyt komorbidit zaznamenán u 60 % subjektů, větší podrobnosti však nejsou k dispozici [36]. V počáteční hodnotě IPSS byly mezi studiemi zaznamenány rozdíly: čtyři kohorty uvádějí skóre v rozmezí mezi 15,5 a 19,6 a jedna studie uvádí skóre 21,6 (SE 0,4) [37].

Rovněž velikost dávky a forma podávání alfuzosinu se mezi jednotlivými studiemi lišila: ve 3 studiích pacienti užívali 10 mg alfuzosinu jednou denně [33,35,38], v jedné studii 5 mg alfuzosinu ve formě SR dvakrát denně [31] a ve dvou studiích 2,5 mg třikrát denně ve formě s krátkým účinkem [36, 37]. Všechny kohortové studie byly provedeny v západní Evropě nebo Kanadě, ALF-ONE také v centrech v Africe a na Středním východě. Žádná nebyla prováděna v USA.

Výsledky týkající se efektivity a účinnosti léčby

Morbidita

Incidence operační léčby během sledování byla srovnatelná ve studiích se šestiměsíčním [25] i dvouletým intervalem sledování [26]. Incidence AUR byla ve skupině s dvouletým intervalem sledování srovnatelná u pacientů užívajících alfuzosin i placebo (p = 0,82) [25,26]. McNeill et al (2005) zaznamenali během tří měsíců sledování vyšší míru močové retence (64 % při aplikaci alfuzosinu a 97 % při aplikaci doxazosinu, hodnota p není uvedena) [25]. Do této studie byli zařazeni pacienti, kteří měli již na počátku studie AUR, kteří poté podstoupili úspěšnou aplikaci alfuzosinu bez nutnosti zavádět katetr (I. fáze studie).

Symptomy a kvalita života

Ve všech pěti RCT došlo k významnému zlepšení skóre IPSS (p < 0,05) oproti placebu. Data neumožňovala provést metaanalýzu, pouze ve dvou studiích bylo užito srovnatelné dávkování a podobný interval sledování (10 mg denně, tří měsíce sledování) [24,27]. Třetí studie zahrnující data po třech měsících sledování byla metaanalýza obsahující data ze dvou zmiňovaných studií [24,27,29]. Roerhborn et al (2006) uveřejnili kumulativní výskyt zhoršení IPSS po dvou letech v grafickém znázornění [26]. Vyžádali jsme si data po třech a šesti měsících od sponzora studie, který měl k dispozici všechna primární data, ale neobdrželi jsme žádnou odpověď.

Ve dvou studiích, které uvádějí tento parametr, došlo k významnému poklesu subskóre IPSS týkajícího se plnící a mikční fáze (p < 0,05) [24, 27]. Ve studii srovnávající léčbu s aplikací doxazosinu bylo zaznamenáno výraznější zlepšení IPSS při aplikaci doxazosinu (průměrná dávka 6,1 mg denně; průměrná změna –9,2) než při aplikaci alfuzosinu 2,5 mg 2–3krát denně (průměrná změna 7,5; mezi skupinami p < 0,05) [28].

Ve všech pěti studiích bylo rovněž zaznamenáno zlepšení QoL skóre (p < 0,05). Data opět neumožňovala provést metaanalýzu, pouze ve dvou studiích bylo užito srovnatelné dávkování a podobný interval sledování [24,27]. Studie srovnávající léčbu pomocí doxazosinu vs alfuzosinu neuvádí QoL [28].

Tlak, průtok a objem moči

Užívání 10 mg alfuzosinu denně (ve srovnání s placebem) rovněž vedlo k významnému zlepšení Qmax ve třech studiích s intervalem sledování 3–12 měsíců [24, 26,27] a v metaanalýze prováděné po třech měsících [29]. Došlo ke zlepšení přibližně o 1–2 ml za sekundu. Při aplikaci 15 mg alfuzosinu denně však nebylo po třech měsících sledování zaznamenáno výrazné zlepšení [24]. Tyto studie nezahrnuly mezi výsledné parametry objem postmikčního rezidua, objem prostaty ani tlak detruzoru při maximálním průtoku moči. Studie srovnávající doxazosin vs alfuzosin uvádí zlepšení Qmax v obou skupinách (přibližně o 3 ml za sekundu), bez významných rozdílů mezi oběma skupinami (p > 0,05) [28]. Stejná studie uvádí zvětšení objemu postmikčního rezidua po 14 týdnech sledování při léčbě alfuzosinem (průměrná změna 9,6 ml; p > 0,05) a jeho pokles při aplikaci doxazosinu (průměrná změna 29,2 ml; mezi skupinami p < 0,05). Tyto rozdíly pravděpodobně nejsou klinicky významné.

Hladina prostatického specifického antigenu

Při užívání alfuzosinu došlo v jediné studii uvádějící tento výsledek po dvou letech sledování k mírnému poklesu hladiny PSA (ve srovnání s placebem) (p = 0,07) [26].

Prediktory efektivity a účinnosti léčby a rizik

Pouze minimum studií uvádí informace o prediktorech zamýšlených benefitů nebo naopak rizik. Žádná ze studií nezkoumá souvislost mezi rasou/etnikem pacienta a těmito benefity/riziky. Jedna studie uvádí, že počáteční nižší skóre IPSS predikuje zhoršení symptomů během dvou let sledování, a naopak vyšší počáteční skóre IPSS je prediktorem operační intervence BPH [26].

Několik studií se zabývá souvislostí mezi věkem pacienta a výsledkem léčby. Jedna studie prokázala, že věk není prediktorem následujících výsledných parametrů při léčbě alfuzosinem: skóre IPSS, AUR ani nutnosti operační léčby BPH [26]. Incidence nežádoucích účinků souvisejících s vazodilatací při aplikaci 15 mg alfuzosinu denně byla vyšší u subjektů ≥ 65 let (ve srovnání s mladšími pacienty) [24]. Při aplikaci 10 mg denně však nebyly mezi staršími/mladšími subjekty zaznamenány žádné významné rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků. Jiná studie testující účinek nižší dávky prokázala podobné výsledky [27].

Roehrborn et al (2006) uvádějí, že alfuzosin byl pacienty staršími 65 let a pacienty užívajícími antihypertenziva dobře snášen [26].

Výsledky týkající se bezpečnosti léčby

Vysazení léčby a nežádoucí účinky

Randomizované kontrolované studie –Celková míra ukončení léčby je v pěti placebem kontrolovaných studiích velmi rozdílná, v rozmezí od 3 % (studie trvající šest měsíců) [25] do 33,9 % (dva roky sledování) [26]. Ve větvích s aktivní léčbou byla tato míra ve všech studiích víceméně srovnatelná. Při aplikaci alfuzosinu 2,5 mg dva- nebo třikrát denně činila míra ukončení léčby (po 14 týdnech sledování) 19 %, zatímco při aplikaci doxazosinu 1–8 mg denně 12 % [28].

Míru mortality uvádějí pouze dvě z pěti placebem kontrolovaných studií testujících alfuzosin [25,28]. Tříměsíční studie uvádí jeden případ náhlého úmrtí na srdeční selhání při užívání alfuzosinu [28], šestiměsíční studie neuvádí žádný případ úmrtí [25].

Míra výskytu nežádoucích příhod souvisejících s léčbou byla ve  skupinách s aktivní léčbou a placebo skupinách srovnatelná. Incidence se mezi jednotlivými studiemi významně liší – od 8,4 % (aktivní léčba) a 13,1 % (placebo) [25] až po > 50 % ve studii zahrnující dvouleté sledování [26].

Míra výskytu specifických nežádoucích příhod byla nízká, a opět srovnatelná ve skupinách s aktivní léčbou a placebo skupinách.

Nejčastěji uváděnou nežádoucí příhodou jsou závratě, při aplikaci alfuzosinu se incidence pohybuje od 2 % do 9 %, a o něco nižší je incidence při aplikaci placeba. Status sexuální funkce uvádí čtyři studie, mezi terapeutickými skupinami (alfuzosin, doxazosin a placebo) nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl.

Ve studiích s aktivní kontrolní skupinou byla zaznamenána srovnatelná míra výskytu nežádoucích příhod při aplikaci alfuzosinu i doxazosinu, včetně závratí a erektilní dysfunkce (ED).

Kohortové studie zahrnující pouze jednu skupinu – Celková míra ukončení léčby je v jednotlivých studiích velmi rozdílná, a obvykle se zvyšuje při delší době sledování: až 36 % ve studii ALF-ONE po třech letech sledování [34]. Míra ukončení léčby v důsledku nežádoucích příhod je obvykle nízká, v rozmezí od 3,9 % [38] do 8,6 % [34].

Míra výskytu nežádoucích příhod souvisejících s léčbou se mezi jednotlivými studiemi významně lišila, obvykle se zvyšovala s delším intervalem sledování, nejvyšší míra byla zaznamenána ve studii ALF-ONE [34] po třech letech sledování 689 subjektů – 71,4 % mužů uvádělo výskyt alespoň jedné nežádoucí příhody související s léčbou. Vysoká míra incidence jedné nebo více nežádoucích příhod souvisejících s léčbou byla rovněž zaznamenána ve 12měsíční studii (43 %) [38]. Naopak v jiné 12měsíční studii, kde byla „incidence nežádoucích příhod důsledně monitorována a zaznamenávána během celé studie“, se nežádoucí příhody vyskytly pouze u 7 % pacientů [37].

Lukacs et al (2000) uvádějí, že 61 % případů nežádoucích příhod se vyskytlo během prvních tří měsíců léčby [36].

Doxazosin

Doxazosin je dalším antagonistou α1-adrenoreceptoru druhé generace, který se užívá pro léčbu středně závažných až závažných symptomů BPH. Vzhledem k dlouhému působení preparátu se rovněž podává jednou denně. Doxazosin vykazuje účinek v závislosti na velikosti dávky, na velikosti dávky závisí rovněž profil vedlejších účinků. S cílem redukce frekvence výskytu vedlejších účinků (tj. posturální hypotenze a synkopy) se aplikace doxazosinu obvykle začíná na dávce 1 mg jednou denně. Dávku lze zvyšovat až na 8 mg denně, v závislosti na reakci a snášenlivosti.

Randomizované kontrolované studie

Autoři identifikovali devět RCT, které zkoumají účinek doxazosinu – ve srovnání s nejrůznějšími dalšími preparáty, s různými intervaly sledování, s různou velikostí dávky a různou formou účinku, takže syntéza výsledků jednotlivých studií by neměla význam. Pro lepší srozumitelnost jsou data seřazena podle léčiva, s nímž je léčba srovnávána, velikosti dávky [42], formy účinku [43,44] a designu studie – zda se jedná o placebem kontrolovanou studii [44–47] nebo studii s aktivní kontrolní skupinou [47–49].

Další studie zkoumá úspěch vysazení doxazosinu při současném užívání finasteridu, tzn. „terapie s vysazením preparátu“ [50]. Nebyly identifikovány žádné kohortové studie se srovnávací skupinou, pouze pět kohortových studií s jedinou skupinou, které uvádějí výskyt nežádoucích příhod při aplikaci doxazosinu [51–55]. Velikost vzorku se pohybovala v rozmezí od 102 do 3 694 subjektů. Studie MTOPS byla zařazena do Guidelines 2003, ačkoli byla publikována až po uzávěrce termínu pro zařazení publikací (červen 1999) [46]. Tato významná studie je zařazena i do verze AUA BPH Guidelines 2010 ve zkráceném znění.

V této zaslepené studii bylo 3 047 mužů randomizováno k  jednomu ze čtyř léčebných režimů: doxazosin, finasterid, kombinace doxazosinu a finasteridu, a placebo. Jedinečnost této studie spočívá v primárním výsledném parametru, jímž je klinická progrese, definovaná několika parametry (trvalé zvýšení AUA-SI o 4 body, akutní močová retence, renální insuficience a recidivující UTI nebo močová inkontinence), studovaná po dobu 4,5 roku.

Podobně jako studie MTOPS je studie PREDICT (Prospective European Doxazosin and Combination Therapy ) zaslepená studie testující čtyři léčebné režimy: doxazosin, finasterid, kombinaci doxazosinu a finasteridu, a placebo [47]. Studie PREDICT se liší od MTOPS délkou trvání (pouze 52 týdnů) a tím, že hodnotí pouze standardní výsledné parametry IPSS a Qmax, spíše než vliv léčby na klinickou progresi.

Jak již bylo uvedeno, jedna RCT hodnotí klinický výsledek u 272 mužů se zvětšenou prostatou (> 40 g), jimž byla vysazena aplikace doxazosinu z původně kombinované terapie s finasteridem [56].

Kohortové studie s jednou skupinou

Pět kohortových studií s jednou skupinou zahrnujících 102 až 3 694 subjektů popisuje výskyt nežádoucích účinků při užívání doxazosinu [51–55]. Jedna velká pozorovací studie testuje aplikaci 4 mg až 8 mg doxazosinu ve formě GITS (gastrointestinální terapeutický systém) [54]: jedná se o longitudinální rozšíření původní dvojitě zaslepené studie, která zkoumá 178 pacientů s hypertenzí a 272 pacientů s normálním krevním tlakem [51]. Jiná studie zkoumá účinek 4 mg doxazosinu a 2 mg tolterodinu u 144 po sobě jdoucích pacien­tů s BOO [55].

Výsledky týkající se efektivity a účinnosti léčby

Morbidita

Studie testující aplikaci různých dávek doxazosinu – 4 a 8 mg denně – v průběhu tří měsíců (n = 82) uvádí, že incidence nežádoucích účinků byla srovnatelná v obou skupinách, ačkoli závrať a kongesce nosní sliznice se vyskytovaly častěji při užívání 8mg dávky. Studie neuvádí žádnou statis­tickou analýzu [42]. Studie MTOPS uvádí mezi nejčastěji se vyskytujícími vedlejšími účinky u pacientů užívajících doxazosin závratě, posturální hypotenzi a astenii. U pacientů léčených pomocí kombinované terapie byla míra výskytu vedlejších účinků srovnatelná jako v každé z větví testujících monoterapii.

Symptomy a kvalita života

AUA Symptom Index/IPSS skóre (celkem) – Studie testující různé dávkování doxazosinu – 4 mg a 8 mg denně – v průběhu tří měsíců (n = 82) uvádí zlepšení AUA-SI skóre v obou skupinách, míra zlepšení se však mezi oběma skupinami významně lišila (p = 0,03) [42]. Podobné výsledky byly zaznamenány i při užití Boyarskyho skóre (p = 0,009, 4 vs 8 mg). Ve studii srovnávající aplikaci doxazosinu ve formě GITS se standardní formou doxazosinu a placebem došlo po 13 týdnech sledování k celkovému zlepšení IPSS skóre ve všech skupinách (p < 0,001) [44]. Aktivní léčba byla (v obou skupinách) účinnější než placebo (p < 0,001), mezi skupinami s aktivní léčbou nebyl zaznamenán žádný rozdíl.

Jak již bylo uvedeno, studie MTOPS uvádí míru klinické progrese v podobě součtu několika parametrů [46]. Nejčastější příhodou spouštějící progresi onemocnění byla změna AUA-SI skóre o čtyři body, míra progrese byla nižší ve všech třech skupinách s aktivní léčbou. Mezi aplikací finasteridu nebo doxazosinu ve formě monoterapie a kombinací doxazosinu a finasteridu nebyl zaznamenán žádný rozdíl.

V kratší studii PREDICT vedla monoterapie s aplikací doxazosinu i kombinovaná léčba k významnému poklesu IPSS skóre, zatímco při aplikaci samotného finasteridu se pokles skóre IPSS významně nelišil od placeba [47].

Mezinárodní index erektilní funkce (IIEF) – Ve studii srovnávající vliv aplikace doxazosinu ve formě GITS se standardní formou na sexuální funkci u sexuálně aktivních mužů autoři zjistili, že při aplikaci léčiva ve formě GITS prokázalo hodnocení domén týkajících se pohlavního styku a spokojenosti s pohlavním životem v rámci IIEF skóre konzistentní zlepšení sexuální funkce bez ohledu na počáteční stav (p < 0,05) [43].

Rozdíl mezi aplikací ve formě GITS a standardní formou byl signifikantní v rámci domény erektilní funkce (p < 0,005). Klinické lékaře je však třeba upozornit na opatrné zvážení alfa-blokátorů jako účinné léčby ED, neboť tímto aspektem se tato omezená studie dostatečně nezabývala.

BPH Impact Index – Bylo identifikováno několik kontrolovaných studií, které využívají instrument BPH II. Jedna ze studií má zaslepený design a srovnává aplikaci doxazosinu formou GITS s tamsulosinem [48]. V obou skupinách s aktivní léčbou bylo po 12 týdnech zaznamenáno významné zlepšení BPH II (p < 0,05), mezi oběma skupinami nebyl zaznamenán žádný rozdíl.

Další hodnocené parametry – Jak již bylo uvedeno, studie MTOPS hodnotí míru klinické progrese v podobě součtu několika parametrů [46]. Celková míra klinické progrese na 100 člověkoroků činila 4,5 v placebo skupině, 2,7 u pacientů užívajících doxazosin (p < 0,0001 vs placebo), 2,9 u pacientů užívajících finasterid (p = 0,002 vs placebo) a 1,5 u pacientů užívajících kombinovanou léčbu (p < 0,001 vs placebo). Riziko progrese se zvyšuje spolu se zvyšující se počáteční hladinou PSA (zástupný parametr pro objem prostaty) u pacientů užívajících placebo a doxazosin (p < 0,006), což ovšem neplatí u pacientů užívajících finasterid nebo kombinovanou léčbu. Analýza needed-to-treat ukazuje, že abychom předešli jednomu případu progrese, muselo by 8,4 jedinců podstoupit kombinovanou terapii, 13,7 jedinců léčbu doxazosinem a 15,0 jedinců léčbu finasteridem.

Jak již bylo uvedeno, RCT zkoumající tzv. „terapii s vysazením preparátu“ hodnotí míru úspěšnosti léčby po vysazení doxazosinu [56]. Celkem 272 mužů s prostatou o objemu alespoň 40 g užívalo 5 mg finasteridu a 2 mg doxazosinu, s titrací dávky až na 4 nebo 8 mg denně. Muži, u nichž byla po jednom měsíci zaznamenána příznivá odpověď (n = 240), byli randomizováni k aplikaci 5 mg finasteridu plus 2 mg doxazosinu (n = 100), 5 mg finasteridu plus 4 mg doxazosinu (n = 80) nebo 5 mg finasteridu plus 8 mg doxazosinu (n = 60) denně. V rámci každé skupiny pak byli muži randomizováni (ovšem nikoli zaslepeně) k vysazení doxazosinu ve tříměsíčních intervalech. Ve skupině mužů, kteří vysadili doxazosin po třech měsících, byl preparát úspěšně vysazen (definováno tím, že pacient nevyžadoval opětovné zahájení aplikace doxazosinu) u 20 % mužů užívajících 2 mg doxazosinu, 15 % mužů užívajících 4 mg doxazosinu a 13 % mužů užívajících 8 mg doxazosinu. Míra úspěšnosti se dále zvyšovala spolu s časem, s malým rozdílem mezi jednotlivými skupinami. Ve skupině mužů, kteří vysadili doxazosin po 12 měsících, byl preparát úspěšně vysazen u 84 % mužů užívajících 2 mg, 85 % mužů užívajících 4 mg a 87 % mužů užívajících 8 mg. Autoři dospěli k závěru, že u většiny mužů se středně velkou prostatou léčených pomocí kombinované terapie lze alfa-blokátor úspěšně vysadit po 9–12 měsících, bez ohledu na velikost užívané dávky. Mezi zjevné nedostatky této studie patří absence zaslepení a malý počet subjektů ve všech skupinách (informace o síle studie není uvedena, ale pravděpodobně neumožňuje detekovat klinicky významný efekt léčby). Prozatím však nebyla prokázána univerzální použitelnost strategie s vysazením preparátu, proto je třeba tento postup považovat za experimentální.

Tlak, průtok a objem moči

Maximální rychlost průtoku moči – Ve studii testující různé dávky doxazosinu autoři zaznamenali zlepšení Qmax při aplikaci 4 mg i 8 mg preparátu, mezi oběma skupinami nebyl zaznamenán žádný rozdíl [42]. Studie srovnávající doxazosin ve formě GITS se standardní formou doxazosinu a placebem prokazuje zlepšení Qmax při užívání obou forem doxazosinu ve srovnání s placebem (p < 0,001), mezi skupinami s aktivní léčbou však nebyl zaznamenán žádný rozdíl (p = 0,257) [44].

Ve studii PREDICT došlo k významnému zlepšení Qmax pouze při aplikaci doxazosinu v rámci monoterapie a při kombinované léčbě, aplikace finasteridu dosahovala stejného výsledku jako placebo [57]. Krátký interval léčby se může zásadní měrou podílet na nevelkém účinku zaznamenaném při inhibici 5alfa-reduktázy.

Objem prostaty (měřeno pomocí TRUS nebo magnetické rezonance [MR]) – V publikaci doplňující studii MTOPS autoři uvádějí, že u mužů s objemem prostaty < 25 ml nevede kombinovaná léčba k významnějšímu snížení rizika progrese, významnějšímu zlepšení AUA-SI skóre ani zvýšení Qmax než užívání doxazosinu ve formě monoterapie [58]. U pacientů s objemem prostaty > 25 ml měla kombinovaná léčba větší klinický efekt než aplikace obou preparátů v rámci monoterapie.

Akutní močová retence – Jak již bylo uvedeno, studie MTOPS hodnotí klinickou progresi jako součet několika výsledných parametrů, včetně výskytu AUR [46]. Incidence AUR byla nižší při aplikaci finasteridu a kombinované terapii. Užívání doxazosinu vedlo k oddálení, ovšem nikoli prevenci AUR (p = 0,23). Tato míra byla podobná míře konverze na invazivní léčbu BPH, která je nižší při aplikaci finasteridu a kombinované léčbě (ovšem nikoli při aplikaci doxazosinu). Ve studii PREDICT byla incidence AUR a indikace operační léčby velmi nízká. Nejvyšší míra byla zaznamenána v placebo skupině, u pacientů užívajících kombinovanou léčbu se nevyskytl jediný případ [57]. Zdá se logické, že větší kohorta a delší trvání léčby v MTOPS podporuje časově omezený vliv doxazosinu na incidenci AUR a konverzi k operační léčbě. Tento efekt doxazosinu členové panelu připisují efektu celé třídy farmak.

Výsledky týkající se bezpečnosti léčby

Ukončení léčby a výskyt nežádoucích účinků

Kohortové studie s jednou skupinou – Kohortové studie s jednou skupinou testující účinnost doxazosinu uvádějí mezi nejčastějšími nežádoucími účinky závratě a symptomatickou hypotenzi. Míra výskytu vedlejších účinků se v jednotlivých studiích lišila – od 14,7 % (závratě) [51] až po < 1 % (posturální hypotenze) [52,54]. Jiné nežádoucí příhody se vyskytovaly pouze výjimečně.

Velká observační studie Hernandeze et al (2005) testuje účinek aplikace 4 mg až 8 mg doxazosinu ve formě GITS po dobu šesti měsíců. Celkem 107 pacientů (2,9 %) ze studie vystoupilo z důvodu výskytu vedlejších účinků [54]. Posturální hypotenze se vyskytovala u 1,1 % pacientů a synkopa u 0,05 % pacientů (u dalších dvou pacientů se synkopa vyskytla bez souvislosti s užívaným léčivem). U čtyř pacientů se vyskytla erektilní dysfunkce, ve třech případech však ED pravděpodobně nesouvisela s užívaným léčivem. Publikace však neuvádí informaci o tom, na jakém základě se výzkumný tým rozhodoval, zda lze vedlejší účinek připisovat farmakoterapii nebo nikoli.

Fawzy et al (1999) zkoumají v longitudinálním rozšíření původní dvojitě zaslepené studie 178 mužů s hypertenzí a 272 mužů s normálním krevním tlakem [51]. U pa­cientů s hypertenzí mohla být dávka doxazosinu titrována až na 16 mg denně, zatímco u pacientů s normálním krevním tlakem pouze do výše 8 mg denně. Incidence ve­dlejších účinků souvisejících s užíváním preparátu u pacientů s normálním krevním tlakem byla přibližně poloviční než u pacientů s hypertenzí (6,6 % vs 12,4 % za rok). U hypertenzních mužů, kteří ukončili 48měsíční sledování, činila míra výskytu nežádoucích příhod 14,3 % za rok. Incidence závažných nežádoucích příhod byla v obou skupinách srovnatelná (7,1 % vs 6,6 % za rok). Vedlejší účinky související s léčbou byly méně časté u starších pacientů s hypertenzí než u mladších pacientů s hypertenzí, míra ukončení léčby však byla o něco vyšší u starších pacientů (10,3 % vs 6,8 % za rok, hodnota p není uvedena).

Studie zabývající se dopadem tříměsíční aplikace doxazosinu na sexuální život uvádí celkové zlepšení IIEF skóre po jednom měsíci (p = 0,0177), toto zlepšení zůstalo zachováno i při konečném hodnocení po třech měsících [53]. U pacientů s nižším počátečním IIEF skóre (≤ 16) došlo po třech měsících k významnému zlepšení skóre (p < 0,01); u mužů s vyšším IIEF skóre nebylo zaznamenáno významné zlepšení.

Lee et al (2004) testovali aplikaci 4 mg doxazosinu/den v kombinaci s 2 mg tolterodinu/den v případě potřeby u 144 po sobě jdoucích mužů s BOO, a srovnávali výsledky u mužů s/bez hyperaktivního močového měchýře [55]. Nejčastějšími vedlejšími účinky při užívání doxazosinu byly závratě (2 %), posturální hypotenze (1,3 %) a abnormální ejakulace (1,3 %). Pocit suchosti v ústech (27 %), nejčastěji uváděný vedlejší účinek u pacientů užívajících tolterodin, byl příčinou ukončení léčby u dvou ze 16 subjektů uvádějících tuto komplikaci. Akutní močová retence se vyskytla u 3,3 % pacientů užívajících kombinaci tolterodinu a doxazosinu. Tato komplikace byla vyřešena zavedením katetru přes noc.

Tamsulosin

Tamsulosin je alfa-blokátor třetí generace, který vykazuje extrémní specificitu na ­α1A-adrenoreceptor (oproti α1B-adrenoreceptoru). Předpokládá se, že tento preparát má menší požadavky na titraci dávky (tj. 0,4 mg, 0,8 mg), a jeho užívání je spojeno s menším výskytem hypotenze. Klinické studie dále prokázaly, že tamsulosin lze podávat v kombinaci s antihypertenzivy, jako např. nifedipin, enalapril a atenolol, aniž by došlo ke zvýšení rizika hypotenze nebo příhod synkop.

Randomizované kontrolované studie

Bylo identifikováno osm RCT, které se zabývají účinkem tamsulosinu: tyto studie zahrnují dvě placebem kontrolované studie [59,60], dvě studie přímo srovnávající preparáty [61,62], tři studie srovnávající preparát s placebem [63–65] a jednu studii, která zkoumá efekt vysazení tamsulosinu při současném pokračování v aplikaci dutasteridu („vysazení preparátu“) [66].

Dále byla identifikována metaanalýza tří dříve uveřejněných RCT srovnávajících tamsulosin s placebem a alfuzosinem s ohledem na výskyt sexuálních vedlejších účinků [67]. Studii CombAT (The Combination of Adovart and Tamsulosin) – randomizované kontrolované studii srovnávající tamsulosin, dutasterid a jejich kombinaci – je věnován prostor v kapitole o dutasteridu.

Velikost vzorku pacientů se pohybovala od 205 do 2 152 subjektů a délka studií v rozmezí od 12 týdnů do jednoho roku. Pět studií zahrnovalo zaváděcí fázi o délce 7–28 dnů. Průměrná počáteční hodnota IPSS skóre se pohybuje v rozmezí přibližně 16–20 a průměrný věk pacienta od 60 do 65 let. Hodnota Qmax se v jednotlivých studiích více lišila: průměrná hodnota v rozmezí od 8,7 do 13,4 ml/s. Několik studií explicitně vyloučilo muže se závažnými komorbiditami [61,62].

Velikost dávky a forma preparátu se mezi jednotlivými studiemi rovněž lišily. Nejčastěji byl podáván tamsulosin v dávce 0,4 mg denně [59,62–64,67]. Jedna ze studií srovnává aplikaci 0,4 mg a 0,8 mg denně formou OCAS (perorální absorpční systém) se standardní formou s modifikovaným uvolňováním (0,4 mg denně) [59]. Několik studií testovalo nižší dávku 0,2 mg dvakrát denně [60] nebo 0,2 mg jednou denně [61]. Barkin et al (2003) ve studii SMART-1 (Symptom Management After Reducing Therapy ) randomizovali 327 mužů se symptomatickou BPH k aplikaci 0,5 mg dutasteridu plus 0,4 mg tamsulosinu po dobu 36 týdnů nebo 0,5 mg dutasteridu plus 0,4 mg tamsulosinu po dobu 24 týdnů, s následnou aplikací duta­steridu plus tamsulosinu (ve srovnání s placebem) po dobu 12 týdnů [66].

Vzhledem k velmi rozdílným modalitám, s kterými byla testovaná léčba srovnávána, rozdílným populacím, dávkování i formě preparátu byla syntéza údajů provedena kvalitativním způsobem, neboť členové panelu se domnívali, že provedení metaanalýzy by nebylo smysluplné.

Kohortové studie s jednou skupinou

Bylo identifikováno celkem šest kohortových studií s jednou skupinou, které zkoumají výskyt vedlejších účinků při aplikaci tamsulosinu jako primární terapie. Do přehledu byly zařazeny rovněž dvě kohortové studie s jedinou skupinou zahrnující pacienty, kteří podstoupili operaci katarakty jako primární léčbu, jež hodnotí výskyt syndromu vlající duhovky (IFIS) [68, 69]. Délka sledování se pohybovala v rozmezí 12 týdnů [70] až 5 let [71].

Výsledky týkající se efektivity a účinnosti léčby

Symptomy a kvalita života

AUA Symptom Index/IPSS (celkem) – Tři studie, které uvádějí tento výsledný parametr (všechny s 12týdenním sledováním), popisují pokles celkového IPSS skóre ve srovnání s placebem (p < 0,05) [59,63,64]. Po 24 a 26 týdnech sledování se IPSS ani Qmax při srovnání s aplikací 5 mg finasteridu denně, 0,2 mg tamsulosinu denně [61], ani 0,4 mg tamsulosinu denně nelišily [62].

Studie, v níž byli pacienti randomizováni k užívání alfuzosinu, tamsulosinu nebo placeba, neuvádějí u skupin s aktivní léčbou žádné změny ani významné parametry [64]. Podobně ani Kaplan et al (2006) nesrovnávají tamsulosin s tolterodinem [63].

Barkin et al (2003) ve studii SMART-1 testují kombinaci dutasteridu 0,5 mg denně plus tamsulosinu 0,4 mg denně po dobu 24 týdnů s následnou aplikací buď obou preparátů po dobu 12 týdnů nebo dutasteridu s tamsulosinem (oproti placebu) po dobu 12 týdnů [66].

Celkem 84 % mužů s počáteční hodnotou IPSS < 20 přestoupilo po 24 týdnech na aplikaci samotného dutasteridu, aniž by ke 30. týdnu došlo ke zhoršení symptomů. Z populace mužů se závažnými symptomy BPH na počátku léčby uvedlo zhoršení symptomů 42,5 % subjektů po vysazení tamsulosinu po 24. týdnu a 14 % subjektů, kteří pokračovali v užívání obou preparátů. Prozatím však nebyla prokázána univerzální použitelnost strategie s vysazením preparátu, proto je třeba tento postup považovat za experimentální.

QoL v IPSS skóre – Jak již bylo uvedeno, studie testující aplikaci preparátu formou OCAS uvádí výraznější zlepšení QoL skóre při aplikaci 0,4 mg tamsulosinu formou OCAS a 0,4 mg tamsulosinu s postupným uvolňováním denně, než při aplikaci placeba [59].

Jiná studie rovněž uvádí větší změnu v QoL skóre při aplikaci tamsulosinu (p < 0,05) [61].

Další hodnocené parametry – Jedna ze studií užívá jako primární výsledný parametr skóre SPI (Symptom Problem Index), validovaný dotazník symptomů související s IPSS, ovšem s odlišným výpočtem skóre [62]. Zlepšení SPI skóre bylo zaznamenáno v obou skupinách (finasterid 5 mg i tamsulosin 0,4 mg jednou denně), při aplikaci tamsulosinu však došlo ke zlepšení dříve, až do 18. týdne byly mezi oběma skupinami zaznamenány významné rozdíly (p < 0,05) ve prospěch tamsulosinu. V období mezi 26. a 52. týdnem však nebyl mezi skupinami zaznamenán žádný rozdíl. Sexuální funkce, hodnocená pomocí nevalidovaného dotazníku, se v obou skupinách nelišila [62].

Výsledky týkající se tlaku, průtoku a objemu moči

Maximální rychlost průtoku moči – Jak již bylo uvedeno, ve studii testující aplikaci preparátu formou OCAS bylo zaznamenáno významné zlepšení Qmax [59].

Prediktory efektivity a účinnosti léčby

Zkoumané studie obvykle nehodnotí faktory predikující efektivitu léčby ani výskyt nežádoucích účinků. Post hoc analýza studie srovnávající tamsulosin a finasterid prokázala významnější zlepšení Qmax při aplikaci tamsulosinu než při aplikaci finasteridu po prvním, šestém a osmnáctém týdnu léčby. Tato změna byla signifikantní pro jedince s objemem prostaty < 50 ml, ale nikoli pro pacienty s větší prostatou [62].

Po 18. týdnu nebyl mezi oběma preparáty zaznamenán žádný významný rozdíl, bez ohledu na velikost žlázy.

Výsledky týkající se bezpečnosti léčby

Ukončení léčby a výskyt nežádoucích účinků

Randomizované kontrolované studie (RCT) – Celková míra ukončení studie byla v jednotlivých studiích rozdílná; ve studiích trvajících 12 týdnů se pohybovala v rozmezí od 5 % [59] do 29 % [61]. Ve druhé zmiňované studii ukončil léčbu přibližně stejný počet pacientů užívajících tamsulosin i finasterid, ve většině případů proto, že se subjekty nedostavily na kontrolní vyšetření. V této studii se rovněž vyskytl větší počet vedlejších účinků při užívání finasteridu (2,5 %) než při užívání tamsulosinu (3,9 %). Incidence vedlejších účinků v důsledku farmakoterapie se mezi těmito studiemi významně liší. Nejvyšší incidenci uvádějí Kawabe et al (2006) – 82 % při užívání tamsulosinu [25] a 72 % při užívání placeba [60]. Tyto výsledky jsou v ostrém kontrastu s jinou studií, která uvádí výskyt vedlejších účinků při užívání tamsulosinu u přibližně 4 % pacientů [61].

Často uváděným vedlejším účinkem jsou závratě – jedna ze studií uvádí vyšší incidenci při užívání tamsulosinu než při užívání placeba [63], druhá studie uvádí srovnatelný výskyt v obou protokolech [59], zatímco třetí studie uvádí vyšší incidenci při užívání placeba [72].

Synkopa a posturální hypotenze se vyskytovaly pouze ojediněle (< 1 % až 2 %). Hofner et al (1999) zkoumají sexuální funkci u pacientů užívajících tamsulosin a alfuzosin v metaanalýze dvou placebem kontrolovaných studií, jedna studie testuje tamsulosin a druhá studie (v přímé komparaci) srovnává tamsulosin a alfuzosin [67].

Užívání tamsulosinu bylo spojeno s vyšší mírou abnormální ejakulace než placebo (p = 0,045), incidence ED a poklesu libida se však významně nelišila (p > 0,05). Míra výskytu vedlejších účinků s dopadem na sexuální funkci byla srovnatelná při užívání tamsulosinu i alfuzosinu.

Kohortové studie s jednou skupinou – Ve studii s pětiletým intervalem sledování Palacio et al (2004) popisují během prvního roku výskyt celkem 114 nezávažných nežádoucích příhod. Nežádoucí příhoda se vyskytla u 3,6 % mužů, u všech během prvního roku [71]. Nežádoucí příhoda však nebyla v této studii definována a není zřejmé, zda některý z pacientů ukončil léčbu v důsledku nežádoucích účinků nebo nikoli.

Batista et al (2002) zkoumají 2 700 pacientů (v kohortové studii s jedinou skupinou) s LUTS ve věku 45 až 75 let, kteří navštívili několik urologických pracovišť [73]. U pacientů se tak vyskytovala celá řada komorbidit: hypertenze u 18,4 % mužů, diabetes mellitus u 12,1 % mužů a kardiovaskulární onemocnění (nespecifikováno) u 10,5 % mužů.

Mnohem menší studie zahrnovala 88 % subjektů s pozitivní anamnézou interního onemocnění, 35 % mužů trpělo kardiovaskulárním onemocněním [70]. Na základě údajů získaných při monitorování preskripce Mann et al (2000) uvádějí výskyt nežádoucích příhod u mužů, kterým byl předepsán tamsulosin [74]. Na dotazník odpovědělo 57,4 % mužů a 92 % dotazníků obsahovalo údaje o výskytu nežádoucích příhod. Celkem 68,6 % mužů po šesti měsících stále užívalo tamsulosin. Nejčastěji pacienti uváděli závratě, nevolnost a bolest hlavy. Výskyt nežádoucích účinků zaznamenávali rovněž praktičtí lékaři pacientů, nejčastěji uváděli závratě, nevolnost a palpitace.

Terazosin

Terazosin je α1-selektivní antagonista s poměrně dlouhým poločasem rozpadu, díky čemuž lze preparát podávat pouze jednou denně. Jak uvádějí již Guidelines 2003, terazosin je účinný při redukci LUTS v důsledku mikčních symptomů doprovázejících BPH a užívání vede ke zlepšení QoL. Bylo prokázáno, že odpověď na terazosin závisí na velikosti dávky. Není tedy překvapující, že na velikosti dávky závisí rovněž profil vedlejších účinků. Ve snaze minimalizovat frekvenci vedlejších účinků (tj. posturální hypotenze a synkopy) při aplikaci terazosinu je užívání zahájeno dávkou 1 mg jednou denně. V závislosti na účinnosti a snášenlivosti léčby lze dávku zvýšit na 10 mg/den.

Randomizované kontrolované studie (RCT)

Byly identifikovány dvě RCT testující terazosin [75,76]. Sekundární analýza studie VA CO-OP [77] (která byla zařazena do Guidelines 2003) Johnsona et al (2003) hodnotí změny v incidenci nykturie při farmakoterapii [75].

Kohortové studie s jednou skupinou

Kohortová studie zahrnující dvě skupiny srovnává 60 pacientů se symptomatickou BPH, kteří užívali buď terazosin s titrací dávky až do 5 mg denně, nebo finasterid 5 mg denně [78]. Míra výskytu nežádoucích účinků byla nízká, závratě se vyskytovaly častěji při aplikaci terazosinu (13 %) než při aplikaci finasteridu (3 %). U jednoho pacienta užívajícího terazosin došlo ke vzniku hypotenze v poloze vleže.

Efektivita a účinnost léčby

Morbidita

Jedna RCT retrospektivně hodnotí studii HYCAT (Hytrin Community Assessment ­trial) [76]. Incidence nežádoucích příhod souvisejících s krevním tlakem při užívání terazosinu byla srovnatelná u mužů, kteří neužívali antihypertenziva (13,5 %) i u mužů, kteří užívali antihypertenziva (14,3 %). Incidence nežádoucích příhod souvisejících s krevním tlakem v placebo skupině činila 9,0 % u mužů, kteří neužívali antihypertenziva, a 5,9 % u mužů užívajících tuto léčbu.

Výsledky týkající se bezpečnosti léčby

Symptomy a kvalita života

Jiná RCT, studie VA CO-OP, srovnává užívání 10 mg terazosinu denně, 5 mg finasteridu denně, kombinaci obou preparátů a placebo. Z původně 1 229 mužů randomizovaných k výše uváděné léčbě dokončilo roční terapeutický protokol 1 078 subjektů. Z této skupiny zaznamenali všichni muži (kromě 38 jedinců) jednu nebo více příhod nykturie, do sekundární analýzy tedy bylo zařazeno 1 040 mužů. Po roce léčby byl v jednotlivých skupinách zaznamenán následující průměrný počet příhod nykturie: 1,8 při užívání terazosinu (počáteční hodnota 2,5), 2,1 při užívání finasteridu (počáteční hodnota 2,5), 2,1 při užívání placeba (počáteční hodnota 2,4) a 2,0 při kombinované terapii (počáteční hodnota 2,4). Aplikace terazosinu vedla k významnější redukci příhod nykturie než aplikace finasteridu (p = 0,0001), kombinované terapie (p = 0,03) nebo placeba (p = 0,0001). Rovněž kombinovaná terapie vedla k významnější redukci příhod nykturie než samotná aplikace finasteridu (p = 0,04) a placeba (p = 0,03) [75].

Peroperační syndrom vlající duhovky

Peroperační syndrom vlající duhovky (IFIS) poprvé popsali Chang a Campbell (2005) jako trojici symptomů: progresivní peroperační mióza (i navzdory předoperační dilataci), vzedmutí ploché duhovky a prolaps směrem k místům incize během fakoemulzifikace katarakty [79]. Operační komplikace v některých případech zahrnovaly rupturu posteriorní kapsuly se ztrátou sklivce a pooperační náhlý nárůst nitroočního tlaku, ačkoli ostrost vidění zůstala zachována.

Původní studie připisuje výskyt této komplikace předoperační aplikaci alfa-blokátoru tamsulosinu. Jedním z možných mechanizmů zodpovědných za vznik IFIS může být inhibice hladké svaloviny působící rozšíření duhovky [79,80].

S cílem lépe porozumět souvislosti mezi IFIS a aplikací alfa-blokátorů u mužů s LUTS v důsledku BPH provedli autoři dva cílené průzkumy literatury, které zahrnovaly publikace uveřejněné v období od 1. ledna 1999 do 2. května 2009. Vyhledávána byla následující hesla: „onemocnění duhovky“ [MeSH] NEBO „peroperační syndrom vlající duhovky“ [TIAB] NEBO IFIS [TIAB] NEBO „vlající duhovka“ [TIAB]) A (BPH [TIAB] NEBO „­benigní prostatická hyperplazie“ [TIAB] NEBO „hyperplazie prostaty“ [MeSH]) A 1.1.1999 [PDAT] : 2.5.2009 [PDAT] A anglický [jazyk] NE (kazuistika [PT] NEBO úvodník [PT] NEBO novinky [PT] NEBO komentář [PT] NEBO dopis [PT] NEBO „článek o historii“ [PT] NEBO biografie [PT]) („onemocnění duhovky“ [Mesh] NEBO „peroperační syndrom vlající duhovky“ [TIAB] NEBO IFIS [TIAB] NEBO „vlající duhovka“ [TIAB]) A („tamsulosin“ [TIAB] NEBO „adrenergní alfa-antagonisté“ [MeSH] NEBO „doxazosin“ [TIAB] NEBO „prazosin“ [TIAB] NEBO „tamsulosin“ [TIAB] NEBO „alfuzosin“ [TIAB] NEBO „terazosin“ [TIAB] NEBO „trimazosin“ [TIAB] NEBO „fenoxybenzamin“ [TIAB]) A („1.1.1999“ [PDAT] : „2.5.2009“ [PDAT]) A anglický [jazyk] NE (kasuistika [PT] NEBO úvodník [PT] NEBO novinky [PT] NEBO komentář [PT] NEBO dopis [PT] NEBO „článek o historii“ [PT] NEBO biografie [PT]) NE (BPH [TIAB] NEBO „Benigní prostatická hyperplazie“ [TIAB] NEBO „Hyperplazie prostaty“ [MeSH]).

Při obou průzkumech bylo extrahováno celkem 32 originálních publikací. Dále byl hodnocen seznam literatury u extrahovaných článků, s cílem identifikovat původní publikace, které popisují riziko vzniku IFIS v souvislosti s alfa-blokátory. Tímto způsobem bylo identifikováno 11 studií, uveřejněných v deseti článcích, které uvádějí informace o riziku IFIS při aplikaci různých alfa-blokátorů, a důsledky tohoto onemocnění u pacientů, kteří užívají alfa-blokátory pro léčbu LUTS (příloha A8 – bude otištěna v příštím čísle Urologických listů). Na základě hodnocení těchto údajů autoři uvádějí následující závěry:

Muži užívající tamsulosin mají vysoké riziko (10 retrospektivních a prospektivních studií uvádí rozmezí 43–90 %), že se u nich vyskytne syndrom IFIS [10] (v některých případech byly společným jmenovatelem těchto rizik problémy spojené přímo s orgánem zraku, v jiných případech problémy související s jinými problémy pacienta) [68,69,79,81–88]. Riziko IFIS je pravděpodobně nižší při užívání starších generických alfa-blokátorů, jako např. terazosin a doxazosin, kdy se IFIS vyskytl u 0/11 pacientů (0 %), 3/49 pacientů (6,1 %), 1/51 očí (2,0 %), a 1/4 očí (25 %) ve 4 studiích, které uvádějí riziko IFIS při užívání těchto preparátů [69,79,84,88]. Pro odhad rizika výskytu IFIS nemáme k dispozici dostatek údajů. Není jasné, zda mají velikost dávky nebo délka trvání aplikace alfa-blokátorů vliv na riziko IFIS, ani zda jejich vysazení v jakémkoli časovém bodě před operací snižuje toto riziko nebo nikoli. Pokud si je zkušený oftalmolog vědom tohoto rizika, je možné riziko IFIS snížit prostřednictvím před- i peroperačních opatření a zajistit pacientovi perfektní výsledek [80,85], ačkoli není jasné, zda jsou reziduální riziko a výsledky horší než u pacientů bez IFIS.

Je důležité zmínit, že po ukončení průzkumu literatury týkající se rizika IFIS a dokončení přehledového článku byla v časopise Journal of the American Medical Association uveřejněna studie, jež zkoumá souvislost mezi užíváním tamsulosinu bezprostředně před operací katarakty a výskytem závažných pooperačních komplikací (např. odchlípení sítnice, ztráta čočky nebo fragmentu čočky nebo endoftalmitida), jež vyžadovaly opakovanou intervenci během prvních 14 dnů po operaci [89]. Studie uvádí, že na každých 255 mužů, kteří užívali těsně před operací tamsulosin, připadá jedna komplikace. Tato studie však neumožňuje prokázat, zda by vysazení tamsulosinu vedlo ke snížení tohoto rizika, nebo nikoli, ani neuvádí odhad rizika pro žádný další alfa-blokátor (včetně alfuzosinu) [89]. Členové panelu se proto domnívají, že tyto výsledky podporují jejich původní závěr.

Souhrn

Aplikace alfa-blokátorů způsobuje (ve srovnání s placebem) významné zlepšení symptomů, které průměrný pacient vnímá jako mírné zlepšení vůči počátečnímu stavu. Drobné rozdíly zaznamenané mezi jednotlivými druhy alfa-blokátorů nejsou (při analýze) statisticky ani klinicky významné. Verze guidelines z roku 2003 uvádí, že pro dosažení srovnatelné účinnosti jako při aplikaci doxazosinu a terazosinu s postupným zvyšováním dávky je nutná dávka tamsulosinu 0,8 mg, díky čemuž může být užívání tamsulosinu (který není prozatím k dispozici jako generikum) cenově nevýhodné, neboť denní dávka 0,8 mg vyžaduje aplikaci dvou tablet, a tedy dvojnásobek ceny za nižší dávku, zatímco terazosin a doxazosin v doporučeném dávkování jsou k dispozici jako generika, od čehož se odvíjí i jejich cena. Vzhledem k tomu, že Guidelines 2003 tento problém nezmiňují, se členové panelu rozhodli zařadit tento komentář do výsledků těchto guidelines.

Zatímco předchozí studie (které trvaly ≤ 1 rok) prokazují, že kombinovaná terapie dosahuje ekvivalentního účinku jako terapie alfa-blokátory a lepšího účinku než aplikace 5ARI, studie MTOPS ukazuje, že v dlouhodobém horizontu předčí výsledek kombinované terapie u mužů s větší prostatou v rámci prevence progrese a zmírnění symptomů alfa-blokátory nebo 5ARI. Členové panelu se domnívají, že pro posouzení vhodnosti vysazení alfa-blokátoru z kombinované terapie nemají k dispozici dostatek důkazů. Ačkoli se jistě nejedná o neopodstatněnou strategii, je třeba klinické lékaře upozornit, že optimální délka kombinované terapie před vysazením ­alfa-blokátoru dosud nebyla stanovena. Údaje z dlouhodobé studie MTOPS prokazují časově omezené působení alfa-blokátoru na incidenci AUR a konverzi k operační léčbě. To znamená, že zatímco během prvních několika let sledování byla incidence AUR a konverze k operační léčbě nižší než v placebo skupině, po pěti letech byla tato míra v obou skupinách srovnatelná. Tento časově omezený efekt doxazosinu na výsledné parametry ve studii MTOPS členové panelu připisují efektu celé třídy farmak.

Aplikace alfa-blokátorů vedla rovněž k významnému zvýšení (oproti placebu) Qmax, přibližně o 1–2 ml/s oproti počátečnímu stavu. Míra výskytu nežádoucích příhod byla nízká a srovnatelná při aktivní léčbě i aplikaci placeba. Nejčastěji uváděným vedlejším účinkem farmakoterapie jsou závratě – při aplikaci alfa-blokátorů se uvádí incidence 2–14 %, a o něco méně při aplikaci placeba.

Status sexuální funkce uvádějí studie pouze sporadicky a mezi skupinami s aktivní léčbou nebyly zaznamenány významné rozdíly. Některé studie popisují u pacientů užívajících alfa-blokátory zlepšení sexuální funkce. Autoři upozorňují na skutečnost, že aplikaci alfa-blokátorů nelze doporučit jako účinnou léčbu ED, neboť hodnocené studie se dostatečně nezaměřují na tento výsledný parametr. Užívání tamsulosinu bylo spojeno s vyšší incidencí abnormální ejakulace než placebo, míra výskytu ED a pokles libida se mezi oběma skupinami výrazně nelišily. Obecně lze říci, že ačkoli aplikace doxazosinu a terazosinu vyžaduje titraci dávky a monitorování krevního tlaku, jedná se o levnou léčbu, s aplikací jednou denně, která dosahuje srovnatelného účinku jako tamsulosin a alfuzosin, a obvykle je spojena i se srovnatelným výskytem vedlejších účinků. Aplikace těchto starších preparátů navíc pravděpodobně nezvyšuje riziko IFIS. Po čtyřech letech sledování byla prokázána účinnost doxazosinu ve srovnání s placebem. Členové panelu chtějí klinickým lékařům připomenout, že tyto preparáty nadále zůstávají vynikající volbou pro léčbu obtížných LUTS v důsledku BPH. Autoři dále uvádějí, že aplikace alfa-blokátorů ve formě monoterapie není ideální léčbou hypertenze. LUTS/BPH a hypertenzi je vhodné léčit odděleně.

Inhibitory 5alfa-reduktázy (5ARI)

Vzhledem k tomu, že indikace 5ARI a kombinované terapie závisí na objemu prostaty a hladině PSA, měl by ošetřující lékař pacientovi vysvětlit souvislost mezi PSA a velikostí prostaty. Za konverzi testosteronu na DHT je zodpovědný enzym 5AR, který se vyskytuje ve dvou izoformách – I a II. Testosteron i DHT se váží na androgenní receptor, ačkoli vazba DHT má mnohem větší afinitu a z tohoto důvodu je DHT považován za silnější androgenní steroidní hormon. Komplex testosteronu/DHT a androgenního receptoru v jádru buněk prostaty zahájí proces transkripce a translace, a tak podporuje buněčný růst a v konečném důsledku přispívá k BPH, s nerovnováhou mezi růstem a apoptózou nebo buněčnou smrtí ve prospěch růstu a následnému zvětšení objemu prostaty [90,91].

Ačkoli vliv androgenních steroidů na růst prostaty lze redukovat nejrůznějšími způsoby medikamentózní i operační léčby (např. medikamentózní nebo operační kastrace), jedinou hormonální terapii s přijatelným poměrem benefitu ku riziku léčby představuje aplikace 5ARI. Molekuly těchto preparátů účinkují prostřednictvím redukce DHT v prostatě, čímž snižují celkový androgenní stimul růstu, podporují apoptózu a atrofii a v konečném důsledku vedou ke zmenšení prostatické žlázy (o 15–25 % po šesti měsících). Atrofie je nejvýraznější v epiteliálních buňkách prostaty, jež jsou zodpovědné za tvorbu PSA. Z tohoto důvodu souvisí zmenšení žlázy s redukcí PSA v séru o přibližně 50 % (a současným poklesem hladiny volného PSA o 50 %, což znamená, že poměr volného/celkového PSA zůstává konstantní) [92,93].

Tabulky s podrobnými údaji z hodnocených studií jsou uvedeny v příloze A8 (bude otištěna v příštím čísle Urologických listů).

Finasterid

Randomizované kontrolované studie (RCT)

Guidelines 2003 na základě přezkoumání značného množství literatury (včetně randomizovaných, placebem kontrolovaných studií trvajících jeden, dva i čtyři roky) uvádějí, že finasterid je vhodnou modalitou pro léčbu BPH. Většina studií testujících finasterid byla uveřejněna před publikací Guidelines 2003, a složení preparátu již v současnosti není chráněno patentovými právy. Od posledních guidelines tedy bylo publikováno pouze malé množství post hoc analýz nebo otevřených studií.

Autoři guidelines identifikovali jednu placebem kontrolovanou studii s názvem PLESS (Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study) [94–96]. Primární publikace McConnella et al byla uveřejněna v roce 1998, a byla tedy zahrnuta do původní studie [95]. Ve studii PLESS bylo 3 040 subjektů randomizováno k aplikaci 5 mg finasteridu denně nebo placeba. Užívání finasteridu vedlo ke zmírnění symptomů a snížení rizika vzniku AUR a rizika operačního výkonu pro léčbu BPH.

Dále identifikovali otevřenou studii, která uvádí výsledky po šesti letech sledování pacientů zahrnutých do placebem kontrolované RCT, která srovnává účinnost 1 mg nebo 5 mg finasteridu nebo placeba [96]. Po pěti až šesti letech sledování byly k dispozici údaje u 725 z původních 1 657 mužů randomizovaných k užívání 5 mg denně (v závislosti na tom, zda užívali aktivní léčbu nebo placebo v rámci RCT během prvního roku).

Výsledky týkající se efektivity a účinnosti

Symptomy, potíže a kvalita života

Dřívější analýzy randomizovaných, placebem kontrolovaných studií ukázaly, že léčba dosahuje významnějšího zlepšení standardizovaného symptom skóre (IPSS nebo kvazi IPSS) než placebo. Bylo zaznamenáno zlepšení o 3–4 body, jež zůstalo zachováno i po 6–10 letech sledování [97,98]. Rozsah zlepšení byl srovnatelný i po stratifikaci pacientů podle objemu prostaty nebo hladiny PSA v séru.

Přirozený vývoj onemocnění je však rychlejší u mužů s větší prostatou a vyšší hladinou PSA v séru, a tak se rozdíl mezi finasteridem a placebem stává v průběhu času výraznější [99–102]. Výsledky týkající se obtíží a kvality života odpovídaly výsledkům IPSS nebo kvazi-IPSS skóre. Bruskewitz et al (1999) hodnotí výskyt obtíží ve studii PLESS pomocí dotazníku, který vychází z AUA symptom indexu, a zjistili, že průměrná redukce celkového skóre obtíží během čtyř měsíců až čtyř let sledování byla významně větší při užívání finasteridu než při užívání placeba (p < 0,001) [103]. Mezi skupinami s aktivní léčbou nebyly navíc zaznamenány žádné významné rozdíly s ohledem na ED, spokojenost s pohlavním životem ani zájem o sexuální život. Při přezkoumání populace pacientů ve věku ≥ 65 let a pacientů mladších než 65 let ze studie PLESS bylo zjištěno, že léčba finasteridem vede (po čtyřech letech sledování) v obou skupinách k významnému zlepšení modifikovaného AUA-SI skóre a redukci objemu prostaty a snížení rizika AUR a/nebo operační léčby v důsledku BPH [104]. Zdá se, že míra výskytu nežádoucích účinků nesouvisela s věkem pacienta. V obou věkových skupinách nebyl mezi aplikací finasteridu a placeba zaznamenán žádný významný rozdíl ve výskytu kardiovaskulárních příhod.

Urodynamické parametry a objem prostaty

Dřívější analýzy randomizovaných, placebem kontrolovaných studií ukázaly, že léčba vede ve srovnání s placebem k trvalému zlepšení maximální rychlosti průtoku moči. Dřívější analýzy randomizovaných, placebem kontrolovaných studií uvádějí redukci objemu prostaty o přibližně ­15–25 %. Tohoto výsledku je dosaženo po šesti měsících léčby a efekt je trvalý. Redukce objemu prostaty nezávisí na počátečním objemu ani počáteční hladině PSA.

Výsledky týkající se bezpečnosti léčby

Dřívější analýzy randomizovaných, placebem kontrolovaných studií ukázaly, že během prvních 6–12 měsíců léčby finasteridem uvádějí pacienti výskyt ED, pokles libida a problémy při ejakulaci přibližně dvakrát častěji než pacienti v placebo skupině. Během dalších měsíců terapie je incidence těchto komplikací srovnatelná, což nasvědčuje tomu, že porucha sexuální a ejakulační funkce souvisí spíše s věkem pacienta než s přímým účinkem léčby.

Ve studii PLESS byl během prvního roku výskyt nežádoucích účinků souvisejících se sexuální funkcí častější u pacientů užívajících finasterid (15 %) než placebo (7 %) (p < 0,001), v průběhu druhého až čtvrtého roku však nebyl mezi skupinami zaznamenán žádný rozdíl v incidenci nových sexuálních obtíží (7 % v obou skupinách) [105]. Léčbu ukončila z důvodu nežádoucích sexuálních účinků 4 % pacientů užívajících finasterid a 2 % pacientů užívajících placebo. Dvouletá otevřená studie, která představuje rozšíření studie PLESS, neuvádí mezi pacienty užívajícími finasterid/placebo žádný rozdíl ve výskytu závažných nežádoucích účinků [106]. Nejčastějším vedlejším účinkem souvisejícím s léčbou byla erektilní dysfunkce (2 % u pacientů užívajících finasterid v rámci RCT a otevřeného rozšíření a 4 % u pacientů, u nichž byla léčba změněna z finasteridu na placebo). Incidence karcinomu prostaty činila 3 % jak u pacientů, kteří pokračovali nadále v užívání finasteridu, tak u pacientů, u nichž byla léčba změněna z placeba na finasterid. Nejčastější vedlejší účinky léčby se týkaly sexuální funkce, jako např. poruchy ejakulace (3,1 % první rok, 0,4 % šestý rok), pokles libida (3,8 % první rok, 0,7 % šestý rok) a erektilní dysfunkce (4,8 % první rok, 0,4 % šestý rok).

Jedno centrum podílející se na tomto otevřeném rozšíření publikovalo údaje 43 subjektů po deseti letech sledování [107]. Autoři uvádějí, že 7,0 % mužů ukončilo léčbu z důvodu výskytu nežádoucích příhod ovlivňujících sexuální život, ovšem konkrétní příhody blíže nespecifikují.

Vaughan et al. (2002) v jiném otevřeném rozšíření uvádějí výsledky po 7–8 letech sledování pacientů ze dvou dvojitě zaslepených klinických studií II fáze (trvajících 3–6 měsíců) srovnávajících finasterid a placebo [108]. Nejčastější vedlejší účinky léčby zahrnovaly erektilní dysfunkci (první rok během otevřeného rozšíření 6,4 % a 1,2 % pátý rok), poruchy ejakulace (5,8 % první rok, 3,7 % pátý rok) a pokles libida (11 % první rok, 1,5 % pátý rok).

Dutasterid

Randomizované kontrolované studie

Dutasterid je druhým preparátem ze skupiny 5ARI, který FDA (Úřad pro kontrolu potravin a léčiv) schválil pro léčbu LUTS a BPH u mužů [109]. Z farmakologického hlediska se tento preparát výrazně liší od finasteridu, neboť dutasterid inhibuje oba izoenzymy 5alfa-reduktázy (zatímco finasterid pouze II. typ), má delší poločas rozpadu (5 týdnů vs 6–8 hodin) a jeho aplikace tak působí významnější redukci hladiny DHT v séru i v prostatě.

Nebyly zveřejněny žádné studie, které by přímo srovnávaly tato dvě farmaka. Nepřímá srovnání parametrů účinnosti léčby mají limitace v podobě toho, že do klinických studií testujících dutasterid byli zařazeni pouze pacienti s objemem prostaty > 30 ml (TRUS) a hladinou PSA v séru > 1,5 ng/ml, kteří představují potenciálně nejvhodnější populaci pacientů reagující na 5ARI. Klinická databáze studií testujících dutasterid zahrnuje randomizovanou, placebem kontrolovanou studii III fáze trvající dva roky [110] s otevřenou pokračující fází [111]; studii, která hodnotí účinnost vysazení alfa-blokátoru při kombinované terapii oproti placebu (SMART1) [112] a čtyři roky trvající studii srovnávající dutasterid vs tamsulosin vs kombinaci obou preparátů (CombAT), z níž byla dosud publikována data pouze po dvou letech [113].

Výsledky týkající se efektivity a účinnosti léčby

Symptomy, potíže a kvalita života

Roehrborn et al (2002) randomizovali 4 325 mužů s BPH se středně závažnými až závažnými symptomy k užívání 0,5 mg dutasteridu denně nebo placebu; pacienti byli sledováni po dobu 24 měsíců [114]. Údaje byly extrahovány ze tří klinických studií stejné fáze, do nichž bylo zařazeno celkem 400 amerických center a 19 center z dalších států. V obou skupinách došlo k významnému zlepšení AUA-SI skóre (p < 0,001); významnější zlepšení bylo zaznamenáno při aplikaci dutasteridu (–4,5) než při aplikaci placeba (–2,3) (p < 0,001).

Ve studii CombAT došlo ke zlepšení IPSS skóre ve všech třech terapeutických skupinách (kombinovaná léčba –6,2, dutasterid –4,9, tamsulosin –4,3). V průběhu 9–24. měsíce dosahovala kombinovaná léčba lepšího výsledku než aplikace obou preparátů v rámci monoterapie (p < 0,001) [113].

Studie CombAT hodnotí kvalitu života, index BPH II a pacientův dojem z užívaného léčiva. Kombinovaná léčba byla podle těchto kritérií hodnocena lépe než oba preparáty v rámci monoterapie a po 24 měsících byl dutasterid hodnocen lépe než tamsulosin [115].

Urodynamické parametry a objem prostaty

Ve studiích III. fáze došlo ke zvýšení Qmax o +0,6 ml/s při aplikaci placeba a o +2,2 ml/s při aplikaci dutasteridu (mezi skupinami p < 0,001). Ve studii CombAT bylo zvýšení Qmax nejvýznamnější při kombinované terapii (+2,4) a po 24 měsících byl nárůst větší při aplikaci dutasteridu (+1,9) než při aplikaci tamsulosinu (+0,9) (p < 0,0001).

Ve studiích III. fáze došlo u pacientů užívajících dutasterid ke zmenšení objemu prostaty průměrně o –25,7 % a zmenšení přechodové zóny prostaty o –20,4 % (p < 0,001).

Ve studii CombAT činila po 24 měsících průměrná procentuální změna celkového objemu prostaty od počátečního stavu –26,9 % u pacientů užívajících kombinovanou léčbu, –28,0 % u pacientů užívajících dutasterid a 0,0 % u pacientů užívajících tamsulosin (kombinovaná léčba vs tamsulosin p < 0,001 a kombinovaná léčba vs dutasterid, hodnota p není signifikantní). Po 24 měsících činila průměrná procentuální změna objemu přechodové zóny prostaty od počátečního stavu –23,4 % u pacientů užívajících kombinovanou léčbu, –22,8 % u pacientů užívajících dutasterid a 8,8 % u pacientů užívajících tamsulosin (kombinovaná léčba vs. tamsulosin, p < 0,001; kombinovaná léčba vs dutasterid, hodnota není signifikantní).

Výsledky týkající se bezpečnosti léčby

Progrese

Ve studiích III. fáze činilo relativní riziko AUR při aplikaci dutasteridu vs placeba 0,43 (95% CI 0,29–0,62). Rovněž došlo k významnému poklesu relativního rizika operační léčby BPH (relativní riziko 0,52, 95% CI 0,37–0,74). Analýza dat studie CombAT po dvou letech neobsahuje žádné údaje o progresi.

Nežádoucí příhody

Míra ukončení léčby ve studii III. fáze byla ve všech skupinách srovnatelná (30 % při aplikaci dutasteridu a 33 % při aplikaci placeba) [114]. Rovněž míra ukončení léčby z důvodu výskytu vedlejších účinků (přibližně 9 %) a incidence všech nežádoucích příhod souvisejících s léčbou (přibližně 75 %) byla ve všech skupinách srovnatelná. ED, pokles libida, gynekomastie a poruchy ejakulace se vyskytovaly častěji při užívání dutasteridu než při aplikaci placeba (p < 0,001).

Ve studii CombAT se míra výskytu nežádoucích účinků pohybovala v rozmezí 63 % až 65 % ve všech třech terapeutických skupinách [113]. Všechny vedlejší účinky léčby se vyskytovaly častěji při kombinované terapii (24 %) než při užívání dutasteridu (18 %) nebo tamsulosinu (16 %) (kombinovaná terapie vs dutasterid nebo tamsulosin, p < 0,001).

Kombinovaná terapie

Randomizované kontrolované studie

V devadesátých letech minulého století byly publikovány dvě studie trvající 12 měsíců, které testovaly hypotézu, zda může kombinovaná terapie dosahovat lepších výsledků než monoterapie [116,117]. Studie VA CO-OP testuje placebo vs terazosin vs finasterid vs kombinovaná terapie a evropská studie PREDICT zařadila doxazosin místo terazosinu. Obě studie dospěly k závěru, že kombinovaná léčba nedosahuje lepších výsledků než aplikace alfa-blokátorů v rámci monoterapie.

Oběma studiím je vyčítána krátká doba trvání (pouze jeden rok) a skutečnost, že pacienti byli do studie zařazeni bez ohledu na velikost prostaty a hodnotu PSA, díky čemuž byla velikost prostaty i hladina PSA v séru studované populace menší než je průměrná uváděná hodnota těchto proměnných. Metaanalýza prokázala, že finasterid dosahoval lepších výsledků než placebo pouze u mužů se zvětšenou prostatou a/nebo vyšší hladinou PSA v séru [101,118].

Národní institut zdraví a Národní institut pro diabetes, zažívací onemocnění a onemocnění ledvin (The National Institues of Health/National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney) provedl v devadesátých letech minulého století kombinovanou studii, jejímž primárním výsledným parametrem je progrese onemocnění (jako součet více parametrů) [119,120].

Do studie MTOPS bylo zařazeno více než 3 000 mužů s prostatou průměrné velikosti nebo menší než průměrné velikosti (podobně jako ve studii VA CO-OP). Muži byli randomizováni k užívání placeba vs doxazosinu 4 mg nebo 8 mg denně vs finasteridu 5 mg denně vs kombinaci doxazosinu a finasteridu. Muži užívali léčbu a byli sledováni po dobu až 5,5 roku. Riziko celkové klinické progrese (definováno jako zvýšení AUA-SI o alespoň čtyři body oproti počátečnímu stavu, AUR, močová inkontinence, renální insuficience nebo recidivující UTI) bylo významně nižší při aplikaci doxazosinu (39% redukce rizika, p < 0,001) a finasteridu (34% redukce rizika, p = 0,002) než při aplikaci placeba. Redukce rizika při kombinované léčbě (66 % při srovnání s placebem, p < 0,001) byla významně větší než při aplikaci samotného doxazosinu (p < 0,001) nebo finasteridu (p < 0,001). Riziko AUR a invazivní operace bylo významně menší při aplikaci kombinované terapie (p < 0,001) a finasteridu (p < 0,001), ovšem nikoli při aplikaci doxazosinu. Aplikace doxazosinu (p < 0,001), finasteridu (p = 0,001) i kombinované terapie (p < 0,001) vedla k signifikantnímu zlepšení symptom skóre, přičemž kombinovaná terapie dosahovala lepších výsledků než samotná aplikace doxazosinu (p = 0,006) nebo finasteridu (p < 0,001). Při kombinované terapii došlo rovněž k významnějšímu zlepšení symptomů a rychlosti průtoku moči (ačkoli se nejednalo o primární výsledné parametry studie) než při aplikaci obou preparátů v rámci monoterapie.

Druhou významnou studií testující kombinovanou terapii je CombAT. Ve studii CombAT bylo 4 844 mužů randomizováno k aplikaci tamsulosinu 0,4 mg vs dutasteridu 0,5 mg vs kombinované terapii po dobu více než čtyř let, dosud byly publikovány výsledky pouze po dvou letech [113].

Na rozdíl od předchozích studií (ovšem dodržující protokol zahrnující pouze pa­cienty se zvětšenou prostatou) pacienti užívající dutasterid museli mít objem prostaty > 30 ml (měřeno TRUS) a hladinu PSA v séru > 1,5 ng/ml. Kombinovaná terapie vedla k významnému zlepšení symptomů – ve srovnání s dutasteridem již od třetího měsíce a ve srovnání s tamsulosinem od devátého měsíce a ke zlepšení celkového zdravotního stavu souvisejícího s BPH – ve srovnání s dutasteridem již od třetího měsíce a ve srovnání s tamsulosinem od dvanáctého měsíce. Dále bylo zaznamenáno signifikantní zlepšení Qmax oproti počátečnímu stavu (po šesti měsících ve srovnání s duta­steridem i tamsulosinem ve formě monoterapie). Kombinovaná terapie byla (ve srovnání s monoterapiemi) spojena s významným nárůstem incidence nežádoucích příhod souvisejících s léčbou. V roce 2009 měla být uveřejněna data ze studie CombAT po čtyřech letech. Jako primární výsledné parametry budou hodnoceny progrese onemocnění do vzniku močové retence a nutnosti operační léčby a rovněž progrese symptomů, podobně jako ve studii MTOPS.

Při srovnávání výsledků ze studií MTOPS a CombAT je třeba zohlednit rozdíly, které mohou mít dopad na řadu aspektů, včetně výsledků studie.

Výsledky týkající se efektivity a účinnosti léčby

Symptomy, potíže a kvalita života

MTOPS – Po čtyřech letech činila průměrná redukce symptom skóre 4,9 u pacientů užívajících placebo, 6,6 u pacientů užívajících doxazosin, 5,6 u pacientů užívajících finasterid a 7,4 u pacientů léčených pomocí kombinované terapie (všechny větve s aktivní léčbou dosahovaly lepšího výsledku než placebo).

CombAT – Po 24 měsících činil průměrný pokles IPSS od počátečního stavu 6,2 u pacientů léčených pomocí kombinované terapie, 4,9 u pacientů užívajících dutasterid a 4,3 u pacientů užívajících tamsulosin. Pokles skóre při kombinované terapii byl významně větší než při užívání kteréhokoli z preparátů jako monoterapie (pro všechna srovnání p < 0,001). Kombinovaná léčba dosahovala významného zlepšení rovněž v doménách týkajících se jímací a mikční funkce i skóre BPH II, hodnocení QoL a další dotazníky.

Urodynamické parametry a objem prostaty

MTOPS – Ve všech skupinách s aktivní léčbou došlo (ve srovnání s placebem) v průběhu času ke zlepšení maximální rychlosti průtoku moči (p < 0,001 pro všechny páry srovnání). Po čtyřech letech činilo průměrné zlepšení 4,0 ml/s u pacientů užívajících doxazosin, 3,2 ml/s u pacientů užívajících finasterid a 5,1 ml/s u pacientů léčených pomocí kombinované terapie.

CombAT – Po 24 měsících činilo zvýšení Qmax (oproti počátečnímu stavu) 2,4 ml/s u pacientů užívajících kombinovanou léčbu vs 1,9 ml/s u pacientů užívajících dutasterid a 0,9 ml/s u pacientů užívajících tamsulosin. Po 24 měsících činila průměrná procentuální změna objemu prostaty (oproti počátečnímu stavu) –26,9 % u pacientů užívajících kombinovanou léčbu, –28,0 % u pacientů užívajících dutasterid a 0,0 % u pacientů užívajících tamsulosin (kombinovaná léčba vs tamsulosin, p < 0,001; kombinovaná léčba vs dutasterid, hodnota p není signifikantní).

Výsledky týkající se bezpečnosti léčby

Progrese

MTOPS – Progrese byla definována jako ověřené zhoršení IPSS skóre o ≥ 4 body dvakrát po sobě nebo renální insuficience nebo močová retence nebo inkontinence nebo recidivující UTI. Renální insufi­cience se nevyskytla u žádného pacienta, zhoršení IPSS skóre o ≥ 4 body bylo nejčastější známkou progrese a představovalo 78 % všech příhod progrese. Míra celkové klinické progrese u mužů v placebo skupině činila v průběhu celého trvání studie 4,5 na 100 člověkoroků. Ve srovnání s placebem vedla aplikace doxazosinu ke snížení rizika progrese o 39 % – na 2,7 na 100 člověkoroků (p < 0,001), aplikace finasteridu o 34 % – na 2,9 na 100 člověkoroků (p = 0,002). Pokles rizika při aplikaci doxazosinu se významně neliší od redukce rizika při aplikaci finasteridu. Ve srovnání s placebem vedla kombinovaná terapie ke snížení rizika celkové klinické progrese o 66 % – na 1,5 na 100 člověkoroků (p < 0,001), což je významně větší redukce než při samotné aplikaci kteréhokoli z preparátů (p < 0,001 pro každý pár srovnání kombinované terapie s monoterapií).

CombAT – V analýze dat po dvou letech se tento parametr neuvádí.

Nežádoucí příhody

MTOPS – Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytovaly častěji při aplikaci doxazosinu než v placebo skupině, jsou závratě, posturální hypotenze a astenie. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytovaly častěji při aplikaci finasteridu než v placebo skupině, jsou erektilní dysfunkce, pokles libida nebo abnormální ejakulace. Jednotlivé nežádoucí příhody vyskytující se při kombinované léčbě byly srovnatelné s komplikacemi vyskytujícími se při aplikaci preparátů v rámci monoterapie. Výjimku představovaly abnormální ejakulace, periferní edém a dyspnoe – všechny tyto komplikace se vyskytovaly mnohem častěji u pacientů užívajících obě léčiva.

CombAT – Následující vedlejší účinky se vyskytovaly častěji při kombinované terapii než při užívání preparátů v rámci monoterapie: erektilní dysfunkce [7,4 vs 6,0 (dutasterid) vs 3,8 (tamsulosin)], retrográdní ejakulace [4,2 vs 0,6 (dutasterid) vs 1,1 (tamsulosin)], změna (pokles) libida [3,4 vs 2,8 (dutasterid) vs 1,7 (tamsulosin)], porucha ejakulace, pokles objemu ejakulátu, ztráta libida a citlivost prsních bradavek.

Anticholinergika

Anticholinergika přerušují interakci mezi acetylcholinem a cholinergními (muskarinovými) receptory (M1, M2, M3, M4 a M5). V močovém měchýři u člověka jsou nejvíce zastoupeny podtypy M2 a M3. Ačkoli v močovém měchýři se vyskytují zejména receptory M2, receptory M3 jsou primárně zodpovědné za kontrakce močového měchýře [121]. Blokáda této interakce vede ke snížení tonu hladké svaloviny a teoreticky i ke zmírnění onemocnění souvisejících s nadměrnými kontrakcemi této svaloviny. Tato třída farmak se obvykle užívá pro léčbu symptomů hyperaktivního močového měchýře (OAB) u pacientů obou pohlaví. Vzhledem k tomu, že symptomy OAB a LUTS v důsledku BPH se překrývají, je možné, že u řady mužů mohou být symptomy LUTS vyvolány dysfunkcí močového měchýře. Z tohoto důvodu se doporučuje zvážit aplikaci anticholinergik u mužů s LUTS i navzdory riziku AUR u jedinců s podezřením na BOO. V příloze A8 (bude otištěna v příštím čísle Urologických listů) jsou uvedeny tabulky s podrobnými informacemi ze studií hodnocených pro účely těchto guidelines.

Tolterodin

Tolterodin je kompetitivní antagonista muskarinového receptoru. Tolterodin působí na muskarinové receptory M1, M2, M3, M4 a M5 a indikace zahrnuje léčbu hyperaktivního močového měchýře se symptomy urgentní močové inkontinence, urgence a častého močení. Generický tolterodin se podává v dávkování 1 mg a 2 mg dvakrát denně. Dále je k dispozici tolterodin ve formě s dlouhodobým účinkem (LA) nebo s prodlouženým uvolňováním (ER) v dávkování 2 mg a 4 mg jednou denně.

Randomizované kontrolované studie

K dispozici je pouze malý počet studií, které by se zabývaly aplikací anticholinergik (jako monoterapie nebo v kombinaci s jinou medikamentózní terapií) pro léčbu LUTS souvisejících s BPH, a splňovaly kritéria pro zařazení do analýzy pro účely guidelines. Autoři identifikovali tři RCT, ani jedna z nich však neumožnila dostatečně prokázat efektivitu ani účinnost tolterodinu [63,122,123]. Ačkoli se jednalo o randomizované kontrolované studie, všechny zahrnovaly malý počet pacientů a při hodnocení účinku léčby BPH uváděly převážně sekundární, kvalitativní výsledné parametry a nikoli kvantitativní výsledky, jako např. IPSS, průtok moči a hladinu PSA v séru, což znesnadňuje analýzu a srovnání těchto údajů.

Žádná RCT nestuduje využití jiného anticholinergika (kromě tolterodinu) pro léčbu LUTS v důsledku BPH. Je tedy nezbytné provedená dalších studií, jež budou testovat účinek novějších preparátů při léčbě LUTS.

Kohortové studie s jednou skupinou

Autoři identifikovali dvě kohortové studie s jednou skupinou. V prvním případě se jednalo o velkou prospektivní studii zahrnující 1 080 mužů s LUTS/BPH, která hodnotí účinek aplikace 4 mg tolterodinu na frekvenci, urgenci nebo urgentní inkontinenci a na Qmax minimálně 15 ml/s [124]. Kohorta zahrnovala pa­cienty bez BOO a muže, u nichž nedošlo ke zlepšení po šesti týdnech léčby alfa-blokátory. Celkem 42 % pacientů začalo mimo neúčinnou aplikaci alfa-antagonistů užívat tolterodin. Medián poklesu IPSS skóre: ze 17 na 10. Nedošlo ke zvýšení průměrného objemu postmikčního rezidua, ačkoli u dvou pacientů došlo ke vzniku AUR vyžadující katetrizaci.

Druhá kohortová studie zkoumá 43 po sobě jdoucích mužů s BPH a LUTS, u nichž došlo k selhání léčby alfa-blokátory (trvající průměrně 5,7 měsíce), které se projevilo nedostatečným účinkem nebo výskytem vedlejších účinků [125]. Došlo k poklesu průměrné frekvence epizod močení z 9,8 na 6,3 a poklesu epizod nykturie ze 4,1 na 2,9 příhod za noc. Dále byly zaznamenány významné změny v AUA-SI skóre (–6,1), Qmax (1,9 ml/s) i objemu postmikčního rezidua (–22 ml).

Výsledky týkající se efektivity a účinku léčby

Morbidita

Dostupné údaje ukazují, že užívání tolterodinu v rámci monoterapie nebo v kombinaci s alfa-blokátory zřejmě nezvyšuje (ve srovnání s placebem) riziko močové retence. Nebyla popsána mortalita v souvislosti s užíváním tolterodinu.

Symptomy a kvalita života

Tři dostupné RCT zahrnují malý počet pacientů a při hodnocení odpovědi na léčbu BPH uvádějí zejména sekundární, kvalitativní výsledky. Pouze jediná studie použila celkové AUA/IPSS skóre. Kombinovaná aplikace tamsulosinu a tolterodinu vedla ve srovnání s placebem k významnému zlepšení IPSS [63]. Mezi aplikací tamsulosinu a tolterodinu v rámci monoterapie nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl v celkovém IPSS skóre oproti počátečnímu stavu.

V největší ze tří studií bylo prokázáno, že kombinace tolterodinu 4 mg denně a tamsulosinu 0,4 mg vede ke stejnému zlepšení QoL (Urolife BPH Quality of Life 9 Questionnaire) jako aplikace tamsulosinu v rámci monoterapie, což svědčí o primárním účinku alfa-blokátoru. Aplikace tolterodinu se s ohledem na celkovou QoL významně nelišila od placeba [63].

Athanasopoulos et al prokázali, že ke zlepšení QoL došlo pouze u pacientů užívajících kombinaci tolterodinu a tamsulosinu (ve srovnání s aplikací samotného tamsulosinu) [123].

Výsledky týkající se tlaku, průtoku a objemu moči

Abrams et al (2006) při srovnání tolterodinu a placeba nezjistili mezi oběma skupinami žádný významný rozdíl v maximální rychlosti průtoku moči. U pacientů užívajících tolterodin však byl prokázán statisticky významný pokles tlaku detruzoru při maximálním průtoku moči [122]. Zajímavým zjištěním je skutečnost, že v obou skupinách došlo ke zvětšení objemu postmikčního rezidua.

Athanasopoulos et al při srovnání tamsulosinu jako monoterapie a kombinace tamsulosinu s tolterodinem zaznamenali zvýšení maximální rychlosti průtoku moči v obou skupinách a zlepšení QoL u pacientů léčených pomocí kombinované terapie. Ani v jedné skupině však nebylo zaznamenáno signifikantní zmenšení objemu postmikčního rezidua [123].

Hladina prostatického specifického antigenu

K dispozici nejsou žádné studie, které by hodnotily souvislost mezi PSA, velikostí prostaty a účinkem tolterodinu při léčbě BPH/LUTS.

Prediktory efektivity, účinnosti a rizik

Zařazené studie nehodnotí žádné prediktory efektivity, účinnosti ani rizik při užívání tolterodinu.

Výsledky týkající se bezpečnosti léčby

Ukončení léčby a výskyt vedlejších účinků

Randomizované kontrolované studie – Tři RCT uvádějí podobný výskyt vedlejších účinků a srovnatelnou míru ukončení léčby.

Ve studii Abramse et al (2006), v níž byli pacienti randomizováni k užívání 2 mg tolterodinu dvakrát denně nebo placebu, byl celkový počet nežádoucích příhod srovnatelný při aplikaci tolterodinu (58 %) i placeba (51 %) [122]. Rovněž míra ukončení léčby z důvodu vedlejších účinků byla srovnatelná (tolterodin 6 %, placebo 7 %). Pocit suchosti v ústech pacienti uváděli mnohem častěji při užívání tolterodinu (24 %) než při užívání placeba (1 %). Výskyt dalších nežádoucích příhod, jako např. močová retence, byl srovnatelný při užívání tolterodinu i placeba.

V malé nezaslepené studii bylo 50 mužů randomizováno k aplikaci tamsulosinu 0,4 mg v rámci monoterapie a kombinaci tamsulosinu a tolterodinu 2 mg dvakrát denně [123]. Celkem léčbu ukončilo z důvodu výskytu vedlejších účinků 8 % mužů – 4 % mužů užívající monoterapii a 12 % užívajících kombinovanou léčbu. Pocit suchosti v ústech byl příčinou pro ukončení léčby pro 8 % mužů léčených pomocí kombinace léčiv. Nebyl zaznamenán žádný výskyt močové retence.

Kaplan et al (2006) ve velké dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii randomizovali 879 mužů k užívání tamsulosinu 0,4 mg jednou denně, tolterodinu ER 4 mg jednou denně, kombinované terapii a placebu [63]. V této studii léčbu ukončilo z důvodu výskytu vedlejších účinků 14 % jedinců. Nejčastěji uváděným vedlejším účinkem byl pocit suchosti v ústech, vyskytující se u 21 % mužů užívajících kombinovanou terapii a u 7 % mužů léčených monoterapií. Míra výskytu AUR byla nízká (< 0,5 %) ve všech skupinách s aktivní léčbou.

ED a poruchy ejakulace nebyly při užívání samotného tolterodinu zaznamenány. Při kombinaci tolterodinu s tamsulosinem byl výskyt ejakulační dysfunkce zaznamenán u 3,0–4,3 % mužů [63,122,123]. Žádná z dostupných RCT neuvádí významnou morbiditu ani mortalitu v důsledku užívání tolterodinu.

Kohortové studie s jednou skupinou – Autoři hodnotili dvě kohortové studie s jednou skupinou, které testují aplikaci 4 mg tolterodinu ER jednou denně. V největší studii, do níž bylo zařazeno 1 080 mužů, činila celková míra ukončení léčby 14,3 %; 1,6 % mužů ukončilo léčbu z důvodu výskytu vedlejších účinků, 3,2 % mužů z důvodu nedostatečné účinnosti [124]. Ve druhé kohortové studii zahrnující 43 po sobě jdoucích mužů léčbu ukončili 4 jedinci (9 %) z důvodu suchosti v ústech [125].

Souhrn

Anticholinergika nebyla Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv schválena pro léčbu LUTS v důsledku BPH. Máme však k dispozici údaje, které nasvědčují tomu, že u některých mužů může aplikace anticholinergik vést ke zmírnění LUTS. U mužů s LUTS byl prozatím podrobněji zkoumán pouze tolterodin. Jedna studie prokazuje, že kombinace tamsulosinu a tolterodinu (anticholinergikum) vede ve srovnání s placebem nebo samotnou aplikací obou léčiv v rámci monoterapie k významnému zlepšení celkového skóre IPPS.

Zbývající část AUA guidelines 2010 včetně literatury ke kapitole 3 a veškerých příloh bude otištěna v příštím čísle Urologických listů.