Injekce toxinu botulinu při léčbě hyperaktivního močového měchýře refrakterního na medikamentózní léčbu

Charakteristickým znakem hyperaktivního močového měchýře (OAB) je přítomnost volných kontrakcí močového měchýře během plnicí fáze mikčního cyklu (obr. 1). Osoby s OAB nejsou schopny tyto kontrakce potlačit, což vede ke vzniku dráždivých symptomů, jako jsou například urgence (s nebo bez úniku moči), frekvence a nykturie. V případě, že nejsme schopni příčinu vzniku zvýšené funkce detruzoru vysvětlit, popisujeme tento stav jako idiopatickou hyperaktivitu detruzoru (IDO). Pokud má tento stav neurologickou příčinu, označujeme jej jako neurogenní hyperaktivitu detruzoru (NDO). Léčba první volby (pro IDO i NDO) zahrnuje blokádu muskarinních receptorů na svalovině detruzoru pomocí aplikace anticholinergik. Tato léčba je sice u mnoha pacientů účinná, u 61 % pacientů byla však zaznamenána horší tolerance způsobená výskytem vedlejších účinků (pocit suchosti v ústech), což přispívá k horší komplianci [1]. Při aplikaci antimuskarinik a dalších medikamentů (jako například blokátorů kalciových kanálů a tricyklických antidepresiv) byla dále zaznamenána nedostatečná suprese hyperaktivity detruzoru. 

V případě, že je nutné léčbu omezit na minimálně invazivní metody, představuje OAB refrakterní na medikamentózní léčbu obrovskou klinickou výzvu. Při intravezikální aplikaci antimuskarinik a vaniloidů (resiniferatoxin) bylo zaznamenáno zlepšení symptomů [1,2]. Nedostatečná odezva na tento druh léčby a slabá kompliance však zabraňují širšímu užití těchto agens. Neuromodulace sakrálních nervů dosahuje lepších výsledků při léčbě dysfunkce nonneurogenního močového měchýře než při léčbě NDO [3,4]. Na základě těchto faktů se jako jediná možnost léčby jeví rekonstrukční operace, jako například ileocystoplastika a stimulace sakrálního anteriorního kořene.

V poslední době se jako nová modalita minimálně invazivní léčby IDO a NDO refrakterních na medikamentózní terapii užívá aplikace toxinu botulinu A (BTX-A) [5,6]. Při aplikaci ve formě cystoskopické intravezikální injekce sestává běžný protokol léčby z injikace roztoku toxinu na 30 různých míst pokrývajících většinu povrchu močového měchýře (s výjimkou trigona) [6,7]. Některé články zdůrazňují existenci důkazů prokazujících účinnost BTX-A při léčbě refrakterního OAB [6-12]. V nedávné době provedená randomizovaná kontrolovaná studie potvrdila účinek BTX-A v různých režimech dávkování [13,14]. Navíc bylo prokázáno, že aplikace BTX-A je bezpečná i u dětských pacientů [15].

DRUHY A MECHANIZMY ÚČINKU BTX

BTX je nejsilnější přirozeně se vyskytující toxin produkovaný grampozitivní anaerobní bakterií Clostridium botulinum. V závislosti na sérotypu organizmu produkujícího BTX rozlišujeme 7 imunologicky odlišných typů (označených indexem A-G) [16,17]. Komerčně dostupné pro klinické užití jsou však pouze typy A a B (tab. 1). Vzhledem k tomu, že mezi těmito 2 typy existují rozdíly, lze ve vzácných případech rezistence na typ A aplikovat BTX-B [18]. 

BTX je polypeptid s těžkým a lehkým řetězcem spojeným disulfidovou vazbou. Těžký řetězec umožňuje endocytózu v konečném nervovém vlákně a lehký řetězec štěpí jeden z rozpustných N-etyl senzitivní faktor receptorových proteinů, který se také podílí na exocytóze acetylcholinu. Následkem tohoto procesu dochází k mírné paralýze. Účinek injekce přetrvá po dobu 48–72 hodin, maximální účinek v močovém měchýři je zaznamenán přibližně 2 týdny po injekci [14]. Ke zvrácení paralýzy dochází následkem vzniku nových plně funkčních nervových vláken z Ranvierovy uzliny, což může v autonomním nervovém systému trvat až 1 rok [19].

V poslední době byla prokázána zřejmá antinociceptivní aktivita BTX způsobená inhibicí senzorické transmise, zejména v urotelu [20]. Tato aktivita je nezávislá na účinku BTX na neuromuskulární junkci a je pravděpodobně způsobena inhibicí uvolňování senzorických neurotransmiterů, jako jsou například substance P, adenozin trifosfát a peptid spojený s genem kalcitoninu [21].

BTX-A se běžně užívá k léčbě klinických stavů, jako jsou NDO, IDO a dyssynergie sfinkteru detruzoru (obr. 2). Většina studií uvádí aplikaci BTX při léčbě onemocnění jako například roztroušená skleróza, poranění míchy (SCI) a spina bifida (myelomeningokéla – MMC). Většina údajů pochází ze studií zaměřených na populaci pacientů s SCI, stále však nemáme k dispozici dostatek údajů týkajících se dalších případů neuropatického močového měchýře. 

Autoři tohoto článku působící v London Spinal Cord Injury Centre (Stanmore, VB) užívají od roku 2003 k léčbě refrakterního NDO následující typ BTX-A: Dysport^® (Ipsen Ltd., Slough, VB). Autoři zvolili Dysport, vzhledem k tomu, že tento preparát se v jejich centru běžně užíval k léčbě svalové spasticity u pacientů se SCI. Navíc byl tento preparát užíván k léčbě dysfunkce močových cest (dyssynergie zevního sfinkteru) s přijatelným bezpečnostním profilem.

BTX-B je poměrně nový preparát. Přestože Dykstra et al užívali BTX-B při léčbě NDO, k dispozici máme pouze velmi omezené údaje týkající se jeho aplikace [22]. Tato prospektivní studie testovala účinnost, toleranci a zlepšení kvality života aplikace BTX-B při léčbě 37 pacientů s NDO. V této studii byl užit stejný dávkovací protokol a parametry zředění toxinu jako v pilotní práci Schurcha et al [6]. Dávkování Dysportu bylo konstantní (1 000 jednotek). Po 6 týdnech léčby autoři studie hodnotili přítomnost symptomů. Po 3 měsících a poté jednou za rok pacienti podstoupili videourodynamické vyšetření a klinickou prohlídku.

Léčba vedla k významnému zvětšení kapacity močového měchýře, a tedy snížení frekvence self-intermitentní katetrizace (SIC). U všech pacientů došlo ke snížení průměrného tlaku močového měchýře během jímací fáze, u 76 % došlo k úplnému vymizení hyperreflexních kontrakcí. Tyto výsledky prokazují, že autoři této studie dosáhli primárního cíle – zajištění adekvátního rezervoáru moči při nízkém tlaku a zabezpečení kontinence. U pacientů s přetrvávající NDO umožnila léčba významné zvýšení objemu při nástupu první hyperreflexní kontrakce. Výsledky této studie ukazují, že tito pacienti nyní mohou být léčeni kombinací různých preparátů o nízké dávce a BTX-A. Tato léčba umožňuje potlačení hyperreflexie, a tedy dosažení adekvátní jímací kapacity při nízkém tlaku, čehož nelze dosáhnout při oddělené aplikaci těchto preparátů. 86 % pacientů snížilo po injikaci BTX-A dávkování, nebo úplně ukončilo aplikaci anticholinergik. Vyléčení inkontinence u 82 % pacientů a snížení dávkování anticholinergik u 86 % pacientů mělo pozitivní dopad na kvalitu života pacientů. Zmírnění symptomů onemocnění spolu s objektivním zlepšením urodynamických parametrů zvýšilo důvěru pacientů v tento druh léčby, což umožnilo lepší komplianci s protokolem SIC. Účinek léčby přetrvá průměrně po dobu 9 měsíců a vyžaduje roční dávkovací režim.

Výsledky této studie jsou srovnatelné s výsledky randomizované kontrolované studie (úroveň důkazu 2b) a kohortové studie (úroveň důkazu 3), které byly publikovány v nejnovější literatuře [6,13, 23,24].

Podobně i v populaci pacientů s IDO došlo ke snížení frekvence, urgence, počtu vložek a zlepšení inkontinence. Vzhledem k nedostatečně konzistentnímu definování a hodnocení inkontinence v různých studiích je rozmezí míry kontinence po léčbě poměrně široké (31–91 %) [10,11, 25-27]. Zlepšení symptomů je přesto u pacientů s IDO i NDO srovnatelné; u obou skupin lze pak pozorovat zlepšení kvality života [10,27].

VEDLEJŠÍ ÚČINKY BTX A RIZIKO PRO PACIENTY?

Obecně lze říci, že BTX-A je pacienty dobře snášen (při jediné i opakované aplikaci) [9]. Přesto je třeba se zabývat teoretickými obavami týkajícími se systémového šíření toxinu, které může vést k paralýze svaloviny a lokální strukturní degeneraci svaloviny močového měchýře.

Haferkamp et al provedli elegantní studii, která rozptýlila všechny obavy týkající se strukturního poškození močového měchýře po aplikaci BTX-A [28]. V této studii nebyly nalezeny žádné důkazy přítomnosti fibrózy, k níž mělo podle některých názorů docházet po opakované aplikaci BTX. Některé skupiny pacientů měly po léčbě BTX-A naopak lepší histologické nálezy než skupiny pacientů s neléčeným neuropatickým močovým měchýřem. Otázka přesnosti volby místa injikace močového měchýře však nadále zůstává předmětem diskuse.

Jiná studie prokázala po aplikaci 1 000 jednotek Dysportu 5,4% incidenci přechodné hypostenie. Autoři této studie pozorovali 2 týdny po léčbě zhoršení této svalové slabosti, která přetrvala po dobu 4–6 týdnů. Je možné, že existuje souvislost mezi dávkováním Dysportu a incidencí svalové slabosti, vzhledem k tomu, že při dávkování 300–750 jednotek Dysportu nebyl zaznamenán žádný výskyt hypostenie, zatímco při aplikaci 750–1 000 jednotek byla tato komplikace zaznamenána [29]. Těmto vedlejším účinkům lze zřejmě předejít aplikací Botoxu^® (Allergan Pharmaceuticals, Irvine, CA, USA). Rozdílnost těchto 2 preparátů lze vysvětlit vyšší disperzní rychlostí, rozdílným ředěním a objemem/ injekce Dysportu.

Populace pacientů s IDO má při aplikaci BTX vyšší riziko vzniku akutní močové retence a potenciální nutnosti SIC. Přestože při aplikaci Botoxu nebyl zaznamenán žádný výskyt systémových vedlejších účinků, vznikla u 5 % pacientů akutní močová retence a 16 % z nich vyžadovalo SIC [29]. Autoři doporučují naučit SIC všechny pacienty, kteří jsou schopni před aplikací BTX normálně močit.

OBLASTI DALŠÍHO VÝZKUMU

Výše uvedené studie jasně prokazují, že BTX-A představuje účinnou možnost léčby NDO a IDO. Kombinace této léčby s použitím katétru (např. SIC nebo suprapubická katetrizace) umožňuje předejít inkontinenci u více než 80 % pacientů. Toto zlepšení (které přetrvá po dobu 9–12 měsíců) lze prokázat pomocí urodynamických parametrů. Po opakované injikaci (maximální počet je 9) zůstávají klinické parametry konstantní [30]. Léčbu lze bezpečně aplikovat jak u dospělých, tak i u dětí, s minimálním výskytem vedlejších účinků (např. přechodná hypostenie vyskytující se u 5,4-8 % pacientů).

Je praktické při limitovaném operačním čase provádět každý rok aplikaci BTX-A, pakliže bude počet aplikací pravděpodobně narůstat?

Zatím nemáme k dispozici žádné údaje o ceně podobného postupu. Dále je třeba stanovit optimální počet injikací BTX-A a poměr zředění a objem roztoku na jednu injekci. Vzhledem k odlišnému dávkování a variabilitě pacientů uvádějí některé studie účinek přetrvávající pouze po dobu 1 měsíce [7,29].

S rozšiřujícím se užíváním flexibilní cystoskopie [26] může být injekce BTX-A aplikována i ambulantně odborně vyškolenou sestrou. Cena injekce BTX-A pomocí flexibilní cystoskopie se pohybuje kolem 1 676 amerických dolarů na jednoho pacienta [31]. Prozatím nemáme k dispozici srovnání dlouhodobé léčby BTX-A a jednorázové ileocystoplastiky.

Cenu a rizika související s aplikací BTX-A lze snížit instilací toxinu do močového měchýře (namísto injekce). Počáteční údaje týkající se selektivního účinku instilace BTX-A na senzorické nervy šetřící kontrakce řízené motorickými nervy jsou povzbudivé [32,33]. Tato technika by umožnila vyléčení hyperreflexie, která je způsobena narušením senzorické větve reflexního oblouku a užíváním neurostimulace k dosažení účinného kontrahování močového měchýře a jeho vyprázdnění. Další výzkum těchto aspektů aplikace BTX-A bezesporu umožní léčbu pacientů s refrakterním NDO a IDO.

ZÁVĚR

Léčba pomocí BTX-A postupem času dozrává a indikace se upřesňují.

Pro další výzkum je nezbytná velká, dlouhodobá, randomizovaná, kontrolovaná studie testující různé režimy dávkování a ředění toxinu, která by zahrnovala standardizovaná kritéria. Výsledky takové studie by přispěly k lepšímu určení indikací, vedlejších účinků a nejlepšího protokolu pro léčbu OAB, které by umožnily vytvoření guidelines podepřených důkazy.

Dnes je aplikace BTX-A licencována v rámci studijního protokolu v některých centrech ve Velké Británii. Doposud nebyla schválena Společností pro kontrolu potravin a léčiv ani v USA a není zde hrazena zdravotními pojišťovnami. Na základě publikovaných studií a předběžných výsledků právě probíhající prospektivní multicentrické randomizované studie se tato terapeutická modalita schválení zřejmě dočká. Do té doby představuje aplikace BTX-A střední cestu mezi farmakoterapií a invazivní operací při léčbě OAB refrakterního na medikaci.

Prasad Patki, MD¹

Sharon Wood, MD¹

Julian Shah, MD^1,2

¹London Spinal Cord Injury Centre,

Royal National Orthopaedic Hospital,

Stanmore

²Institute of Urology and Nephrology,

Londýn, VB