CYTOTOXICKÁ CHEMOTERAPIE U KARCINOMU PROSTATY

ÚVOD

Karcinom prostaty je nejčastější onemocnění, které je příčinou úmrtí, a je druhou nejčastější příčinou úmrtí na karcinom v mužské populaci v Evropě a Severní i Jižní Americe. Jen ve Spojených státech zemřelo v roce 2005 na karcinom prostaty přibližně 30 000 mužů [1]. Pokud nedojde k vývoji účinnějších terapií, toto číslo se během dalších 15 let zvýší, protože za tu dobu dosáhne populace tzv. baby boomu věku, který je pro výskyt tohoto onemocnění kritický.

Hormonální léčba metastazujícího karcinomu prostaty byla objevena v 1. polovině 20. století. První výzkumy Hugginse et al prokázaly, že androgenní deprivační terapie (ADT) s orchidektomií nebo estrogenní terapií může ve většině případů způsobit přechodnou remisi metastazujícího karcinomu prostaty [2,3].

Od té doby je ADT u karcinomu prostaty primární systémovou terapií. U dalších objevů v hormonální léčbě, například u objevu agonistů hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (luteinizing hormone releasing hormone - LHRH) [4], objevu androgenní blokády pomocí agonistů LHRH a antiandrogenů [5], antiandrogenů ve vysokých dávkách [6], sekundární hormonální manipulace (pomocí ketakonazolu a kortikosteroidů) [7], nebyl zaznamenán kurativní účinek. K progresi karcinomu prostaty stále dochází po uplynutí střední doby trvání odezvy na ADT, tedy po 18 měsících. Toto bujení, označované za androgen-independentní karcinom prostaty (androgen independent prostate cancer - AIPC), je obvykle fatální do 6–24 měsíců, podle rozsahu metastazujícího onemocnění a v závislosti na dalších faktorech [8].

Stejně jako u jiných metastazujících onemocnění zde byla snaha nalézt účinnou terapii pro pacienty s metastazujícím karcinomem a AIPC a proběhly klinické studie užívající cytotoxické chemoterapeutické preparáty. První studie byly omezeny 2 hlavními faktory: nízkým počtem pacientů s měřitelným metastazujícím onemocněním a nedostatkem zjevně účinných preparátů. Přehled klinických studií do roku 1990 uváděl celkovou míru odezvy 4 %, a většina klinických lékařů se proto domnívala, že cytotoxická terapie nehraje při léčbě karcinomu prostaty žádnou roli [9].

PROSTATICKÝ SPECIFICKÝ ANTIGEN

Vyhodnocení odezvy na léčbu v klinických studiích zabývajících se AIPC, onemocněním, které bylo měřitelné pouze u malého počtu pacientů, byl z části vyřešen objevem prostatického specifického antigenu (PSA). Hladina PSA má u AIPC tendenci se zvyšovat s progresí onemocnění, a snižovat se, jakmile pacient zareaguje na terapii. Pokles hladiny PSA, pokud pacient odpovídá na danou léčbu (jako například ADT), není obvykle tak markantní jako pokles PSA při reakci na hormonální terapii. Pracovní skupina pro PSA stanovila jako kritérium odezvy na léčbu AIPC 50% pokles hladiny PSA, což bylo také přijato za standard pro klinické studie [10]. Ve studiích II. fáze bylo stanoveno, že 50% pokles PSA bude měřítkem pro posouzení, zda jsou preparát či kombinace preparátů účinné, a zda tedy stojí za další výzkum. Tato míra poklesu však vykazuje nedostatečnou korelaci s dobou přežití, a nemůže tedy sloužit jako náhradní indikátor [11].

Po objevu PSA klinické výzkumy prokázaly, že některá cytostatika jsou při léčbě AIPC účinná. V 90. letech minulého století proběhly dvě srovnávací studie III. fáze. Studie Tannocka et al i Kantoffema et al porovnávaly u pacientů se symptomatickým AICP účinky kombinace mitoxantronu a perorálního kortikosteroidu s účinkem kortikosteroidu samotného [12,13]. V žádné z těchto studií nebyl v případě podávání kombinovaného preparátu prokázán pozitivní vliv na dobu přežití, ovšem ve skupinách užívajících mitoxantron byla daleko častěji pozorována 50% míra poklesu PSA. V obou studiích byl prokázán významný paliativní efekt. Paliativní účinky, zejména snížení bolestivosti a spotřeby analgetik, vedly v několika zemích ke schválení kombinace mitoxantronu a kortikosteroidu. Tato kombinace se tedy stala standardní léčbou a východiskem pro srovnávání v následných studiích III. fáze.

DOCETAXEL

Pokroky v terapii PSA vedly k obnovení zájmu o chemoterapii u AIPC a k pečlivějšímu preklinickému i klinickému výzkumu nových preparátů. Farmaka, která působí na mikrotubuly (zahrnující vinka-alkaloidy a taxany a kombinaci obou těchto tříd s estramustinem) byly dostatečně účinné, a vedly tedy k zahájení velkého počtu studií II. fáze. Docetaxel vykazoval ze všech těchto novějších preparátů nejvyšší účinnost; když byl podáván samostatně, došlo u 30–65 % pacientů k 50% poklesu PSA. Tento účinek byl prokázán v 1týdenním i 3týdenním režimu podávání docetaxelu [14,15].

Slibné výsledky vedly k zahájení 2 velkých studií III. fáze, které srovnávaly účinky docetaxelu podávaného v kombinaci s jiným preparátem s účinky mitoxantronu a prednisonu podávaných ve standardním režimu. Americká studie SWOG 99-16 testovala podávání docetaxelu v 3týdenních intervalech s perorální aplikací estramustinu v prvních 5 dnech a porovnávala tuto terapii s 3týdenním podáváním mitoxantronu s každodenním podáváním prednisonu per os [16]. Estramustin byl vybrán vzhledem k preklinickým a klinickým důkazům dokládajícím aktivní působení na mikrotubuly (estramustin však neúčinkoval jako alkylačního prostředek, což bylo jeho původní určení), a vzhledem ke zjevnému účinku, který se dostavoval v součinnosti s docetaxelem. Výsledky SWOG 99-16 publikované v roce 2004 prokázaly pozitivní účinek u kombinace docetaxel/estramustin na dobu přežití, lepší parametry 50% poklesu PSA, prodloužení doby do vzniku progrese a paliativní efekt. Rozdíl ve střední době přežití byl přibližně 2 měsíce a odhad rizika zde činil pozoruhodných 0,8. U této kombinované terapie však byla prokázána vyšší toxicita. Nejproblematičtějším aspektem této toxicity bylo zvýšení počtu kardiovaskulárních tromboembolických příhod, ke kterým došlo navzdory profylaktickému podání antikolagulačních preparátů, které měly vzniku trombózy vyvolané estramustinem předejít.

Druhá z těchto studií, nazvaná TAX 327, byla mezinárodní a dělila se na 3 léčebné sekce [17]:

• týdenní aplikace docetaxelu a prednisonu
• aplikace docetaxelu a prednisonu 1krát za 3 týdny
• aplikace mitoxantronu a prednisonu 1krát za 3 týdny

Studie TAX 327 u kombinace docetaxel/ prednison rovněž prokázala pozitivní účinek na dobu přežití; tento efekt byl ovšem pozorován pouze v režimu podávání docetaxelu 1krát za 3 týdny. Rozdíl ve střední době přežití byl asi 2 měsíce a procento rizika bylo 0,76. Stejně jako u SWOG 99-16 bylo i kde zaznamenáno zlepšení parametrů 50% poklesu PSA a byla potvrzena paliace symptomů. Během podávání docetaxelu opět došlo ke zvýšení toxicity; zvýšení však bylo zvladatelné a k úmrtím souvisejícím s toxicitou nedocházelo.

Zmíněné 2 studie byly první, které prokázaly prodloužení doby přežití u AIPC při cytotoxické chemoterapii a v tomto ohledu byly tedy rozhodující; prokázaly, že tyto preparáty hrají při léčbě karcinomu prostaty svou roli. Z výsledků těchto studií lze vyvodit další závěry: 1. Cílem studií III. fáze musí u AIPC zůstat doba přežití. 2. Aplikace docetaxelu 1krát za 3 týdny (75 mg/m2) v kombinaci s podáváním prednisonu per os (5 mg 2krát denně) je v současné době standardní cytotoxickou léčbou a měla by sloužit jako srovnávací režim pro další studie III. fáze.

Týdenní stejně jako 3týdenní docetaxelový režim měl sice ve studii TAX 327 lepší parametry 50% poklesu PSA než režim s mitoxantronem (48 % a 45 %, vs 32 %, p = 0,0001), signifikantní prodloužení doby přežití však bylo prokázáno pouze u režimu 3týdenního. 50% pokles PSA by tedy neměl sloužit za náhradní indikátor doby přežití.

Prodloužení doby přežití bylo při 3týdenním docetaxelovém režimu v obou studiích (SWOG 99-16 a TAX 327) podobné, avšak kardiovaskulární toxicita jako následek předešlé kombinační léčby byla dalším faktorem, jenž vedl většinu pozorovatelů k závěru, že za standardní léčbu by měl být považován 3týdenní léčebný režim kombinací docetaxel/prednison.

Nejbližší kroky ve výzkumu chemoterapie karcinomu prostaty jsou:

• zdokonalení chemoterapie první volby při AIPC
• vývoj nových preparátů nebo režimů u AIPC pro terapii druhé volby
• zkoumání role chemoterapie v časnějších stadiích karcinomu prostaty

TERAPIE PRVNÍ VOLBY

Alternativní preparáty, které jsou nebo budou při chemoterapii jako léčbě první volby při AIPC kombinovány s docetaxelem, jsou karboplatina [18], kalcitriol o vysoké dávce [19], thalidomid [20], různé nízkomolekulární inhibitory růstového faktoru tyrozinkinázy, jako například gefinitib a imatinib [21,22], vysokomolekulární protilátky na receptory buněčného povrchu, například receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru a HER-2 [23,24], antagonista receptoru endotelinu A atrasentan [25], proteozomní inhibitory jako bortezomib [26], a dokonce vakcíny karcinomu prostaty [27]. Ve studiích II. fáze se srovnává podávání těchto preparátů v kombinaci s docetaxelem se standardní léčbou, tj. s podáváním docetaxelu/prednisonu. Na výsledky těchto studií se čeká s velkým zájmem. TERAPIE DRUHÉ VOLBY V současné době není žádný preparát schválen jako lék druhé volby pro léčbu AIPC. Terapie druhé volby, tedy léčba po selhání počáteční chemoterapie docetaxelem, je testována v několika studiích. V jedné z těchto studií je srovnáván účinek satraplatiny, přípravku na bázi aktivní platiny, která je podávána per os v kombinaci s prednisonem s účinkem prednisonu podávaného s placebem. Tato studie ukončila nábor pacientů počátkem roku 2006 [28]. Brzy bude jako lék druhé volby testován další preparát, ixabepilon (derivát epotilonu B) [29]. Testování dalších preparátů bude pravděpodobně následovat.

ČASNĚJŠÍ STADIA KARCINOMU PROSTATY

Otázka, jakou roli hraje chemoterapie v časnějších stadiích karcinomu prostaty, se těší velkému zájmu. Raná stadia jak známo zahrnují:

• primární onemocnění s vysokým rizikem, u kterého byla před provedením prostatektomie nebo před radiační léčbou nasazena neoadjuvantní terapie
• post-primární prostatektomii nebo radiaci s adjuvantní chemoterapií u pacientů s vysokým rizikem recidivy
• samotnou progresi PSA po primární terapii
• AIPC s PSA jako jediným příznakem
• metastazující karcinom prostaty doposud neléčený hormonální terapií

Bylo prokázáno, že cytotoxická chemoterapie hraje v léčbě časných stadií mnoha dalších karcinomů významnou roli. V současné době, kdy bylo prokázáno, že docetaxel prodlužuje u metastazujícího onemocnění dobu přežití, máme dostatečný důvod pro randomizované klinické studie zaměřené na adjuvantní a neoadjuvantní chemoterapii karcinomu prostaty, založenou na právě na docetaxelu.

Proběhly pilotní studie zaměřené na všechna uvedená stadia karcinomu prostaty a byla zahájena první velká studie III fáze. Je zaměřena na adjuvantní chemoterapii (zahrnující ADT). Další studie SWOG, která má porovnat podávání mitoxantronu/ ADT a ADT jako adjuvantní terapie u pacientů s karcinomem prostaty, kteří podstoupili radikální prostatektomii a u nichž je riziko recidivy, již několik let nabírá pacienty [30]. Nedávno byla zahájena nová mezinárodní studie, sponzorovaná farmaceutickou společností, která testuje docetaxel jako adjuvantní terapii po radikální prostatektomii, a to opět u pacientů s vysokým rizikem recidivy [30]. Tato studie se dělí na 4 léčebné sekce a je zajímavě organizována způsobem 2 × 2. Všichni pacienti jsou při vstupu do studie randomizováni, avšak ve 2 sekcích je léčba zahájena hned po operaci u druhých 2 sekcí se s léčbou začíná v době klinické recidivy. Sekce s okamžitou i opožděnou léčbou jsou identické; terapie s ADT a agonistou LHRH trvá 18 měsíců a je srovnávána s ADT provázenou podáváním docetaxelu v 6 cyklech 1krát za 3 týdny. Doposud byla publikována pouze 1 randomizovaná studie porovnávající okamžitou a opožděnou aplikaci ADT po prostatektomii, ale ta zahrnovala pouze pacienty s pozitivními lymfatickými uzlinami [31]. Studie prokázala výrazně pozitivní efekt v době přežití po 7 letech u pacientů, u nichž byla ADT nasazena okamžitě (léčba stále probíhá). Kritické hlasy však zdůrazňují, že do této studie bylo zařazeno příliš málo pacientů. Výše zmiňovaná studie, zaměřená na podávání docetaxelu při adjuvantní terapii, by měla poskytnout údaje týkající se nejenom možného přínosu adjuvantní chemoterapie po prostatektomii u karcinomu prostaty s vysokým rizikem, ale měla by také informovat o výsledcích okamžité versus opožděné adjuvantní hormonální terapie, která probíhá jak za přidání docetaxelu tak bez něj. Tyto údaje však můžeme mít k dispozici za 7 až 10 let.

Efekt neoadjuvantní ADT v kombinaci s radiační terapií se zevním ozářením u pacientů s vysokým rizikem recidivy byl prokázán [32]. Očekává se zahájení studie, ve které se bude srovnávat podávání docetaxelu plus ADT a podávání samotného ADT v neoadjuvantní léčbě před zahájením radiační terapie zevním ozářením u pacientů s onemocněním spojeným s vysokým rizikem.

ZÁVĚR

Po mnoha letech pochyb, zda má cytotoxické chemoterapie při léčbě karcinomu prostaty nějaký efekt, bylo díky prodloužení doby přežití u metastazujícího AICP prokázáno, že tato terapie hraje důležitou roli. Stejně jako v případě ostatních karcinomů, kde je význam systémové terapie při léčbě metastazujícího onemocnění prokázán, lze očekávat úspěchy i v léčbě karcinomu prostaty; v dalších studiích budou testovány nové přípravky a kombinace a porovnávány se standardním režimem podávání docetaxelu a prednisonu. Navíc můžeme očekávat výsledky klinických studií, které prokážou, zda má tato chemoterapie efekt i při léčbě časnějších stadií karcinomu prostaty.

William R. Berry

Cancer Centers of North Carolina, Raleigh, NC, USA