Výběr z tisku a zprávy o knihách

Long-term survival in Waldenström macroglobulinemia: 10-years follow-up of Southwest Oncology Group-directed intergroup trial S9003

Madhav V. Dhodapkar, Antje Hoering, Morie A. Gertz, et al.

Section of Hematology and Yale Cancer Center, Yale University, New Haven. CT; Cancer Research and Biostatistics, Seattle, WA; Mayo Clinic (Eastern Cooperative Oncology Group), Rochester, MN; et al.

Blood, 22 January, Vol. 113, Number 4, pp. 793 – 796

Doba přežití u pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií (WM) kolísá v širokém rozmezí 7 až 10 let podle rozsahu nádoru při diagnóze a jeho agresivity. Většina studií byla retrospektivní povahy a limitována dobou sledování pacientů.

Southwest Oncology Group (SWOG) byla první kooperativní skupinou v USA zaměřenou v prospektivní studii (S9003) na relevantní klinický systém pro stupně choroby (staging) při uniformní terapii purinovým analogem fludaribinem, jak u pacientů zatím neléčených i dříve již léčených. V nedávné době vytvořila mezinárodní studie prognostický index ISSWM (Morel P., Duhamel A, Gobbi PG, et al. International prognostic scoring system (IPSS) for Waldenstromęs macroglobulinemia /abstrakt/. Blood, 2006; 108: 127a), založený na kombinovaném souboru s mediánem sledování 5 roků. Tento systém identifikuje tři odlišné rizikové skupiny podle věku, hemoglobinu, počtu destiček, monoklonálního proteinu v séru a ß-2 mikroglobulinu (B2M).

V této studii autoři aktualizují data studie SWOG S9003 s mediánem sledování 10 roků, a to jak v kontextu s původními variabilními faktory, tak ke zjištění faktorů, které by mohly být důležité pro prognózu dlouhodobého trvání choroby. Zařazeni byli pacienti, kteří měli předchozí chemoterapii a/nebo radioterapii, pokud uplynuly 4 týdny od jejího skončení a nebyly žádné známky reziduální toxicity. Protokol studie a podrobný popis léčby byly uvedeny v dřívější práci (Dhodapkar MV, Jacobson JL, et al. Prognostic factors and response to fludarabine therapy in patiens with Waldenstrom macroglobulinemia: results of United States intergroup trial (Southwest Oncology Group S9003). Blood, 2001; 98: 41-48). Po iniciálním zařazení do studie byli pacienti rozděleni podle nutnosti léčby na ty, kteří léčbu potřebovali okamžitě a ty, kteří byli dále sledováni bez léčby. Bylo provedeno statistické hodnocení doby přežití (long-rank test ) a multivariační analýza (Xu R,OęQuigley J. AR² type measure of dependence for proportional hazards models. J Nonparametr Statist. 1999; 12: 83-l07).

Při mediánu doby sledování 116 měsíců bylo celkové přežití (OS) 10 roků a přežití do selhání (EFS) od prvního zařazení všech 231 pacientů 41 %, resp. 35 %. Z 59 dříve neléčených pacientů, kteří nepotřebovali bezprostřední terapii, bylo přeřazeno do léčby 12 (21 %) při mediánu sledování l00 měsíců. Při multivariační analýze byl jediným výchozím faktorem pro predikci nutné léčby hemoglobin < 11,5 g/dl. Mezi 183 pacienty, kteří dostávali fludarabin, mělo OS a EFS od druhé registrace 36 %, resp. 19 %. Signifikantně negativní parametry pro OS zahrnovaly pokročilý věk, předchozí terapii, diagnózu alespoň jeden rok před zařazením, dále také zvýšené hladiny B2M, laktátdehydrogenázy (LDH), M-komponenty v séru, spolu s nižšími hladinami IgM. Multivariační analýza identifikovala věk 70 roků nebo vyšší, předchozí terapii a zvýšené hladiny B2M a LDH jako faktory, které byly nepříznivě a nezávisle spjaty s OS. Věk, LDH a B2M zůstaly jako nezávislé variabilní faktory když nebyla zahrnuta předchozí terapie. Doba EFS byla kratší v případě staršího věku (věk > 70 roků), nižší koncentrace hemoglobinu (< 12 g/dl) a zvýšené hladiny B2M (> 3 mg/l). Při multivariační analýze zůstal pouze B2M signifikantním variabilním faktorem. Při mediánu sledování téměř 8 roků tato data dokládají, že podskupina pacientů s asymptomatickou makroglobulinemií nemusí vyžadovat terapii po prolongovanou dobu. Může proto představovat pomalu se vyvíjející makroglobulinemii. Tato data také prokazují, že kapacita purinových analogů může indukovat trvající remise u WM. I když purinová analoga jsou v současné době používána většinou s jinými látkami, je třeba poznamenat, že 20 % pacientů dosáhlo EFS 10 let pouze s jedinou látkou, fludarabinem, při výchozím B2M jako dominantním faktorem predikce EFS. Práce přináší navíc nové zjištění, že LDH v séru je nezávislým nepříznivým faktorem, zatímco hemoglobin a hladina IgM nejsou nadále nepříznivými faktory predikce v multivariační analýze. Věk a B2M byly také zařazeny do nedávné studie ISSWM, která však neanalyzuje vliv sérové LDH. Proto autoři studovali, zda sérové LDH představuje nezávislý prediktivní rizikový faktor. Tato analýza potvrdila, že LDH je nezávislým nepříznivým faktorem u ISSWM. Odpovídající hodnoty R²ukazují, že zahrnutí LDH do tohoto modelu vysvětluje dalších 5 % modelové variability. Při užití věku, předchozí neprotokolové terapie, B2M LDH jako variabilních faktorů mohli autoři identifikovat 3 rizikové skupiny s rozdílným výsledkem přežívání. 98 pacientů s ne víc než jedním nepříznivým faktorem dosáhlo přežití 8 let v 55 % ve srovnání s 33 % z 51 pacientů s 2 rizikovými faktory a 5 % z 20 pacientů s více než 2 rizikovými faktory. Sérové LDH má vliv u definované skupiny s nízkým a středním rizikem: s nízkým LDH měli 8leté přežití v 61 %, což bylo signifikantně více než 47 % u pacientů s vysokou LDH (P = 0,04).

Souhrnem autoři uvádějí, že jejich data poskytují nové pohledy na dlouhodobé výsledky léčby WM v největší současné prospektivní studii. Ač nebyla získána v éře rituximabu a jiných aktivních látek, jako jsou inhibitory proteasomu v terapii WM, mohou být použita při srovnávání s novými režimy léčby. Také ukazují důležitost dlouhodobých sledování při upřesňování predikce nemoci, zvláště u pacientů s nádory nízkého stupně, jako u WM.

Prof. MUDr. Otto Hrodek, DrSc.