Tirzepatid: nová cesta v léčbě diabetu a obezity
Autoři:
doc. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. 1; MUDr. Klaudia Hálová Karoliová 2
Působiště autorů:
Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha
1; Diabetolog, endokrinolog, obezitolog, Praha
2
Vyšlo v časopise:
Svět praktické medicíny, 6, 2024, č. 3, s. 47-51
Souhrn
Tirzepatid je nově vyvinuté léčivo určené pro léčbu diabetes mellitus 2. typu či obezity. Disponuje zcela inovativním mechanismem svého účinku spočívajícím v duálním agonismu na receptorech pro GLP-1 (glukagonu podobný peptid-1) a GIP (inzulinotropní polypeptid dependentní na glukóze). Významně tak zasahuje do metabolismu glukózy a zásadně moduluje energetickou homeostázu organismu. Předložený text stručně shrnuje základní aspekty spojené s jeho možným klinickým využitím.
Podle aktuálních údajů Mezinárodní diabetické federace (IDF; https://diabetesatlas.org) aktuálně 537 milionů dospělých ve věku 20–79 let má diabetes mellitus (tj. přibližně každý desátý!), přičemž lze předpokládat, že tento počet vzroste na 643 milionů do roku 2030 a až na 783 milionů do roku 2045. Více než ¾ dospělých s diabetem žijí v zemích s nízkými a středními příjmy. Kupříkladu pouze v roce 2021 byl diabetes příčinou 6,7 milionu úmrtí, tj. jedno úmrtí každých pět sekund. Statistická data jistě ohromující a současně alarmující…
Diabetes má mnoho rizikových faktorů, mnoho typických komorbidit a mnoho možných komplikací, mikro- i makrovaskulárních. Současně jsme svědky nebývalého rozmachu farmakoterapie na tomto poli. Moderní antidiabetika nenabízejí pouze kontrolu glykemie, respektive dosažení cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu, ale též mnohé další benefity. Jde zejména o příznivé ovlivnění kardiovaskulárního rizika, zlepšení renálních funkcí či příznivé ovlivnění tělesné hmotnosti. Ostatně obezita je silně spojena s inzulinovou rezistencí, jedním z klíčových znaků v patogenezi diabetu 2. typu a současně jednou z bariér pro dosažení optimální kontroly glykemie.
K nemocným napříč zeměmi Evropské unie se nyní dostává léčivá látka, z jejíchž účinků mohou profitovat jednak právě diabetici, avšak vzhledem k příznivému ovlivnění tělesné hmotnosti rovněž osoby s obezitou či pouze nadváhou za přítomnosti relevantních komorbidit/rizikových faktorů. Jde o tirzepatid, jenž je dostupný výhradně ve formě injekčního roztoku určeného k subkutánní aplikaci.
Esenciální význam inkretinového systému
Inkretinové hormony (glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid [GIP] a glukagonu podobný peptid-1 [GLP-1]) hrají velmi důležitou roli v patofyziologii diabetu 2. typu.
GLP-1 je peptid s 30 aminokyselinami, který je tvořen L-buňkami distálního ilea a tlustého střeva, zatímco GIP, sestávající ze 42 aminokyselin, je tvořen K-buňkami duodena a jejuna; v obou případech jsou vylučovány v reakci na příjem stravy a jsou rychle metabolizovány s biologickým poločasem v řádu několika minut. Tirzepatid stimulací receptorů pro oba uvedené inkretiny imituje jejich fyziologické účinky.1–4
Důsledkem stimulace GLP-1 je zlepšení glykemické kontroly a snížení tělesné hmotnosti zvýšením glukózou stimulované sekrece inzulinu, snížením příjmu potravy, inhibicí sekrece glukagonu a opožděným vyprazdňováním
žaludku. Účinky GIP na pankreatické beta-buňky jsou analogické účinkům GLP- 1, avšak neméně významné jsou i příznivé účinky extrapankreatické – např. snížená chuť k jídlu, váhový úbytek, stimulace osteoformace, mobilizace jaterního tuku (pozn.: aktuálně hodnoceno možné využití v léčbě MASH – steatohepatitida asociovaná s metabolickou dysfunkcí),5 či dokonce podpora proliferace progenitorových buněk v mozku.1–4,6
Účinky GIP na pankreatické beta-buňky jsou analogické účinkům GLP-1. GIP však také vykazuje jedinečné fyziologické účinky v extrapankreatických tkáních. GIP se uvolňuje ze střevních K-buněk v reakci na příjem živin, váže se na svůj specifický receptor na pankreatických beta-buňkách a zvyšuje sekreci inzulinu závislou na glukóze. Molekulární mechanismy, kterými GIP potencuje sekreci inzulinu závislou na glukóze, se značně překrývají s mechanismy GLP-1 a zahrnují zvýšení cAMP, inhibici kanálů KATP, zvýšení intracelulárního Ca2+ a stimulaci exocytózy. GIP zvyšuje glukózou stimulovanou sekreci inzulinu u osob bez diabetu 2. typu, zatímco u diabetiků 2. typu je tento účinek snížen; na rozdíl od GLP-1 stimuluje sekreci glukagonu při hypoglykemických stavech.GIP také zvyšuje transkripci a biosyntézu genu inzulinu na úrovni beta-buněk. Na preklinické úrovni u hlodavců byla eliminace signalizace GIP receptorů pomocí jejich antagonistů či genetickou modifikací spojena s poruchou orální glukózové tolerance a defektní glukózou stimulova nou sekrecí inzulinu. Stran dalších účinků GIP jsou patrné též účinky na kost (stimulace osteoformace), tukovou tkáň (potenciace lipogeneze) či mozek (podpora proliferace progenitorových buněk)2,7 (obrázek 1).
Mechanismus účinku tirzepatidu spočívá v duálním agonistickém působení na receptory pro dva hlavní inkretinové hormony – GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid) a GLP-1 (glukagonu podobný peptid 1) – některými autory je pro tento duální účinek navrhováno označení twinkretin. Inovace je dána schopností ovlivňovat i signální dráhu GIP a současně dualitou svého působení, tj. moduluje simultánně dvě (GIP a GLP-1) různé signální dráhy.
Farmakokinetické vlastnosti subkutánně podaného tirzepatidu v dávkách 0,25 až 8,0 mg jsou srovnatelné v populaci zdravých osob i diabetiků 2. typu. Geometrický průměr maximální plazmatické koncentrace (Cmax) pro dávku 5,0 mg je 397 ng/ml, přičemž Cmax je dosahováno s odstupem 24 až 48 hodin po podané dávce.8
Maximální plazmatické koncentrace tirzepatidu je dosahováno s odstupem 24 až 48 hodin po podané dávce. V porovnání s přirozenými inkretiny má tirzepatid biologický poločas odpovídající pěti dnům, což umožňuje jeho subkutánní aplikaci 1× týdně. Dávku přitom není třeba upravovat u osob se zhoršenou činností ledvin či jater.5
Schválené indikace, dávkování a bližší pohled na obezitu
Tirzepatid obsažený v léčivém přípravku Mounjaro je indikován k léčbě osob s nedostatečně kontrolovaným diabetes mellitus 2. typu jako doplněk ke vhodné dietě a cvičení, a to v monoterapii (není-li podávání metforminu možné z důvodu jeho nesnášenlivosti nebo kontraindikace) nebo v kombinaci s jinými antidiabetiky. Druhou schválenou indikací je léčba nadváhy či obezity, a sice jako doplněk k nízkokalorické stravě a zvýšené fyzické aktivitě pro dospělé s iniciální hodnotou indexu tělesné hmotnosti (BMI): 1. ≥ 30 kg/m2;
2. ≥ 27 kg/m2 až < 30 kg/m2 za přítomnosti alespoň jednoho komorbidního stavu souvisejícího s tělesnou hmotností (např. hypertenze, dyslipidemie, obstrukční spánková apnoe, kardiovaskulární onemocnění, prediabetes nebo diabetes mellitus 2. typu).5
Počáteční dávka tirzepatidu je 2,5 mg jednou týdně. Po 4 týdnech má být dávka zvýšena na 5 mg 1× týdně. V případě potřeby je možné dávku zvyšovat postupně po 2,5 mg po uplynutí alespoň 4 týdnů užívání současné dávky. Doporučené udržovací dávky jsou 5 mg, 10 mg a 15 mg. Maximální dávka je 15 mg 1× týdně.5
Tirzepatid sice rozšiřuje bohatou paletu antidiabetik, avšak ještě větší očekávání s sebou přináší ve druhé zmíněné indikaci, kde jsou jinak možnosti farmakoterapie velmi omezené.
Poměrně teprve nedávno publikované závěry klinických studií s dlouhodobě působícími agonisty GLP-1R (liraglutidem9 a semaglutidem10) prokázaly, že vyšší účinnosti s přijatelnou bezpečností lze dosáhnout zacílením na dráhy endogenních hormonů stimulovaných živinami, tj. výše zmíněných inkretinů. Současně poznatky o zapojení GIP do regulace energetické rovnováhy prostřednictvím signalizace v mozku i tukové tkáni byly inspirací pro vznik molekuly s duálním účinkem na obou receptorových systémech s předpokladem vyšší účinnosti při snižování hmotnosti.11
Jelikož ve studiích fáze II u osob s diabetem 2. typu vyvolal tirzepatid klinicky významné snížení hmotnosti, bylo přistoupeno ke studiím fáze III. Jako klíčové jsou dnes v tomto směru prezentovány výsledky programu SURMOUNT12 (pozn.: přínos tirzepatidu v dosažení kontroly diabetu sledoval program SURPASS13).
V souboru 2539 dospělých osob s hodnotami BMI nad 30 kg/m2, případně nad 27 kg/m2 při doprovodné asociované komorbiditě s výjimkou DM, byl hodnocen v dávkách 5, 10 a 15 mg v týdenních intervalech. Vstupní průměrná tělesná hmotnost byla 104,8 kg, průměrný BMI byl 38,0 kg/m2 (94,5 % osob mělo BMI 30 kg/m2 nebo vyšší). Průměrná procentuální změna hmotnosti v 72. týdnu byla −16,0 %, −21,4 % a −22,5 % při uvedených dávkách tirzepatidu, respektive −2,4 % u placeba (p < 0,001 pro všechna srovnání s placebem). Podíl osob s poklesem tělesné hmotnosti nejméně o 5 % analogicky činil 89,4 %, 96,2 % a 96,3 %, respektive 27,9 %.14
Vzhledem k dnes velmi populárnímu semaglutidu je jistě velmi zajímavé srovnání nejenom oproti placebu, ale i s touto látkou. V kohortové studii zahrnující diabetiky 2. typu s nadváhou či obezitou
(n = 41 222) s průměrnou výchozí tělesnou hmotností 110 kg se ukázalo, že léčba tirzepatidem byla spojena s významně vyšší pravděpodobností dosažení úbytku hmotnosti o ≥ 5 % při HR: 1,76 (95% CI: 1,68 až 1,84); o ≥ 10 % při HR: 2,54 (95% CI: 2,37 až 2,73); o ≥ 15 % při HR: 3,24 (95% CI: 2,91 až 3,61). Změny hmotnosti během léčby byly větší u pacientů užívajících tirzepatid po 3 (rozdíl −2,4 %), 6 (rozdíl −4,3 %) i 12 měsících (rozdíl −6,9 %). Výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků byl přitom mezi oběma skupinami obdobný.15
Do třetice stran průkazu účinnosti tirzepatidu v redukci tělesné hmotnosti
a/nebo diabetu 2. typu zmiňme recentně publikovanou přehledovou práci shrnující výsledky veškerých dílčích studií obou uvedených programů. V průběhu léčby až do 104 týdnů tirzepatid v dávce 5 až 15 mg 1× týdně snížil glykovaný hemoglobin (1,87 % až 3,02 %), tělesnou hmotnost (5,4 až 12,9 kg) a zlepšil řadu kardiometabolických rizikových faktorů (včetně snížení podílu jaterního tuku, nově vzniklé makroalbuminurie, krevního tlaku a lipidů) v celém spektru DM 2. typu. Tirzepatid poskytoval vyšší účinnost než placebo a další běžně používaná léčiva snižující hodnotu glykemie, jako jsou semaglutid 1 mg, dulaglutid, inzulin degludek a glargin.16
Bezpečnost a snášenlivost
Napříč výše zmíněnými klinickými studiemi byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky gastrointestinální poruchy včetně nauzey, průjmu, zácpy a zvracení. Obecně byly tyto účinky většinou mírné nebo středně těžké a vyskytovaly se častěji při eskalaci dávky a v průběhu času se jejich výskyt snižoval.6,16
Vzhledem k mechanismu účinku, zejména potenciálu zpomalovat prázdnění žaludku, je třeba pamatovat na možné ovlivnění absorpce současně podaných léčiv, nicméně klinická signifikance této interakce je pravděpodobně velmi nízká. Pacienty užívající perorální léčivé přípravky s úzkým terapeutickým indexem (např. warfarin nebo digoxin) se však doporučuje sledovat zejména při zahájení léčby tirzepatidem a po zvýšení jeho dávky.6
Závěr
Účinnost a bezpečnost subkutánního tirzepatidu podávaného 1× týdně u osob s DM 2. typu a/nebo nadváhou/obezitou je podpořena rostoucím množstvím důkazů v rámci programů klinických studií SURPASS a SURMOUNT. Tirzepatid je s odkazem na tato data označován za novou éru ve farmakoterapii DM 2. typu a/nebo nadváhy/obezity za vynikající kontroly glykemie a optimalizace více kardiometabolických rizikových faktorů.
Zdroje
1.
De Block C, Bailey C, Wysham C, et al. Tirzepatide for the treatment of adults with type 2 diabetes: An endocrine perspective. Diabetes Obes Metab 2023;25(1):3–17.
2.
Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007;132(6):2131–57.
3.
Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight 2020;5(17):e140532.
4.
Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Mol Metab 2018;18:3–14. doi: 10.1016/j.molmet.2018.09.009. Epub 2018 Oct 3. PMID: 30473097; PMCID: PMC6308032.
5.
Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, et al. Tirzepatide for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis with liver fibrosis. N Engl J Med 2024; 391(4):299–310.
6.
Mounjaro. SPC. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/mounjaro-epar-product-information_cs.pdf.
7.
Moura FA, Scirica BM, Ruff CT. Tirzepatide for diabetes: on track to SURPASS current therapy. Nat Med 2022;28:450–451.
8.
Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight 2020;5(17):e140532.
9.
Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. A randomized, controlled trial of
3.0 mg of liraglutide in weight management. N Engl J Med 2015;373(1):
11–22.
10.
Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med 2021;384(11):
989–1002.
11.
Samms RJ, Coghlan MP, Sloop KW. How may GIP enhance the therapeutic efficacy of GLP-1? Trends Endocrinol Metab 2020;31(6):410–421.
12.
le Roux CW, Zhang S, Aronne LJ, et al. Tirzepatide for the treatment of obesity: Rationale and design of the SURMOUNT clinical development program. Obesity (Silver Spring) 2023;31(1):96–110.
13.
Zeitler P, Galindo RJ, Davies MJ, et al. Early-onset type 2 diabetes and tirzepatide treatment: a post hoc analysis from the SURPASS clinical trial program. Diabetes Care 2024;47(6):1056–1064.
14.
Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med 2022;387(3):205–216.
15.
Rodriguez PJ, Goodwin Cartwright BM, Gratzl S, et al. Semaglutide vs tirzepatide for weight loss in adults with overweight or obesity. JAMA Intern Med 2024;184(9):1056–1064.
16.
Sinha R, Papamargaritis D, Sargeant JA, et al. Efficacy and safety of tirzepatide in type 2 diabetes and obesity management. J Obes Metab Syndr 2023;32(1):25–45.
Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospěléČlánek vyšel v časopise
Svět praktické medicíny
- Metamizol jako analgetikum první volby: kdy, pro koho, jak a proč?
- Není statin jako statin aneb praktický přehled rozdílů jednotlivých molekul
- Cinitaprid – v Česku nová účinná látka nejen pro léčbu dysmotilitní dyspepsie
- Horní limit denní dávky vitaminu D: Jaké množství je ještě bezpečné?
- Antidepresiva skupiny SSRI v rukách praktického lékaře
Nejčtenější v tomto čísle
- Hypertenze u dospělých: první vyšetření, léčba a péče o pacienta
- Kardiorenální metabolický syndrom
- Tirzepatid: nová cesta v léčbě diabetu a obezity
- Moderní antiobezitika umí mnohem víc než jen snižovat váhu