Profylaktická osteosyntéza dlouhých kostí u pacientů s mnohočetným myelomem

ÚVOD

Mnohočetný myelom (MM) je nádorové onemocnění způsobené klonální proliferací plazmatických buněk v kostní dřeni [1]. Etiologie tohoto onemocnění není dosud zcela jasně vysvětlena. Incidence onemocnění v České republice se pohybuje okolo 4,8 pacienta na 100 000 obyvatel, častěji jsou postižení muži, věkový medián nově diagnostikovaných pacientů je 69 let a s narůstajícím věkem se incidence onemocnění zvyšuje [2]. Osteolytická ložiska u tohoto onemocnění postihují mezi 70 a 80 % pacientů při stanovení diagnózy a objeví se více než u 90 % pacientů v průběhu nemoci [3]. Přítomnost plazmocytů v kostní dřeni je charakterizována zvýšením resorpce kostí oproti její novotvorbě v důsledku nadměrné exprese receptoru aktivátoru nukleárního faktoru-kappa B, jeho ligandu a osteoprotegerinu, produkovaných parenchymovými buňkami kostní dřeně, což vede ke zvýšené aktivitě osteoklastů [4,5]. Toto způsobuje erozivní osteolytická poranění kostí a osteoporózu provázenou kostní bolestí, patologickými zlomeninami a hyperkalcemií [6]. Osteolytické ložisko oslabuje v raných stadiích zejména trabekulární kost a s progresí nemoci dochází k postižení kortikální vrstvy kostí a vzniku mikrofraktur. Výsledkem je narušení pevnosti kosti a mechanická nestabilita v místě osteolytické léze [1]. Léčba MM je dominantně farmakologická. Za posledních 20 let bylo díky rutinnímu použití inhibitorů proteasomu, imunomodulačních léků (IMIDs), monoklonálních protilátek, autologní transplantace a imunoterapie dosaženo zásadního zlepšení prognózy pacientů [7]. Role radioterapie je spíš doplňková, avšak nezanedbatelná u velkých či bolestivých ložisek tohoto onemocnění [8].

Nedílnou součástí léčby je i chirurgické řešení kostní formy MM. Obecně se přístup a principy chirurgické terapie kostních tumorů primárních či sekundárních liší od léčby traumatických (nepatologických) zlomenin. Kost postižená osteolytickými ložisky je oslabena a vyžaduje stabilizaci nebo rekonstrukci pomocí implantátu či endoprotézy, které by měly vydržet po zbytek pacientova života a stabilizovat celou postiženou kost. Například pacienti s patologickou zlomeninou proximálního femuru jsou léčeni spíše protetickou náhradou než intramedulárním hřebovaním nebo fixací dlahou se šrouby [9]. Hlavní chirurgické možnosti léčby osteolytického ložiska zahrnují fixaci postižené kosti dlahou, intramedulárním hřebem nebo endoprotézou. Volba metody závisí na lokalizaci, rozsahu postižené kosti a předpokládané délce přežití. Při velkých lézích by mělo být zváženo použití adjuvantního cementu pro lepší stabilizaci [10].

MM je onemocnění s difuzním postižením kostní dřeně, kdy nádorové buňky recirkulují do periferní krve i v raných (nemaligních) stadiích onemocnění. Z tohoto důvodu je vyloučeno chirurgické kurativní řešení [6,11]. Chirurgická terapie má v léčbě MM podpůrnou roli. Provádí se s cílem stabilizovat hrozící nebo existující patologickou zlomeninu v případech terapií rezistentních na bolest, u neurologických komplikací nebo u nestabilit páteře [12]. V případě MM se ukazuje jako ideální volba, pro stabilizaci osteolytických ložisek dlouhých kostí, metoda nitrodřeňové osteosyntézy. Je relativně bezpečnou a efektivní léčebnou modalitou při hrozící či již vzniklé patologické zlomenině [13,14].

Cílem naší studie bylo analyzovat výsledky chirurgické léčby osteolytických ložisek dlouhých kostí bez přítomnosti patologické fraktury pomocí nitrodřeňově zavedených implantátů u pacientů s MM. A dále zjistit, zda profylaktická fixace těchto ložisek přináší zlepšení kvality jejich života a ovlivňuje kostní změny.

METODY

Hodnocení pacienti s profylaktickou osteosyntézou byli operováni na Klinice úrazové chirurgie ve Fakultní nemocnici Brno mezi lety 2013 až 2023. V tomto období zde bylo celkově léčeno 1192 pacientů s MM. Pacienti, kteří měli větší osteolytické ložisko dlouhých kostí, jež zasahovalo do kortikální kosti, byli referováni lékaři Interní hematologické a onkologické kliniky na Kliniku úrazové chirurgie. Z těchto pacientů s MM byli zahrnutí do naší studie ti, kteří měli osteolytická ložiska dlouhých kostí (humerus, femur, tibie), Mirelsovo skóre [15] rovno nebo větší než 8 a minimální délku sledování 12 měsíců. Mirelsovo skóre bylo vypočteno před operací, na jeho základě byli pacienti indikování k profylaktické osteosyntéze, jež měla předejít vzniku patologické zlomeniny. Podrobně výpočet Mirelsova skóre uvádí Tab. 1. K profylaktické osteosyntéze byli indikováni všichni pacienti, mající skóre stejné nebo větší než 8. Nehodnotili jsme pacienty operované pro patologickou frakturu či frakturu bez patologického korelátu, stejně tak jsme nehodnotili pacienty s osteolytickými ložisky předloktí, u kterých intramedulární fixaci hřebem neprovádíme. Pro sběr dat byly použity nemocniční informační systémy a Registr monoklonálních gamapatií (RMG) spravovaný Českou myelomovou skupinou (CMG).

V souboru hodnocených pacientů jsme hodnotili základní epidemiologické údaje, dobu od vzniku onemocnění po provedení profylaktické osteosyntézy, intenzitu bolesti udávanou v době před provedenou operací, po operaci a v odstupu jednoho roku od operace, hodnocenou pomocí Visual analog scale (VAS) [16]. U každého pacienta byla radiologem zvolena největší léze v operované kosti na rentgenovém snímku před a po operaci. Osteolytická léze byla definována jako ohraničené projasnění v kosti narušující její strukturu. Léze byla změřena ve dvou rozměrech (mediolaterálně, kraniokaudálně) na základních standardizovaných projekcích příslušné kosti. Ze získaných rozměrů byla vypočítána plocha ložiska v cm2 zjednodušená na tvar elipsy. Plocha ložiska byla hodnocena před operací a rok po operaci. K operační stabilizaci kosti postižené ložiskem MM byla zvolena technika osteosyntézy pomocí intramedulárně zavedeného hřebu. Zlomeniny v oblasti diafýzy humeru byly ošetřeny humerálním hřebem (Medin, Česká republika; Targon H, Německo). Zlomeniny v oblasti diafýzy a proximálního femuru byly na základě výškové lokalizace myelomového ložiska ošetřeny buď antegrádním rekonstrukčním hřebem (Medin PFN, Česká republika; Targon PFT, Německo; Synthes LFN, Švýcarsko), nebo retrográdně zavedeným femorálním hřebem (Synthes DFN, Švýcarsko). U pacientů bylo sledováno MSTS skóre (Muskulosceletal Tumor Society score) [17], které bylo navrženo k měření funkčních výsledků a kvality života po léčbě muskuloskeletálních nádorů. V našem případě uvádíme MSTS skóre těsně před plánovanou profylaktickou stabilizací a dále v odstupu jednoho roku po ní. Kde jako 0 bodů je označen nejhorší možný funkční výsledek a 30 bodů jako nejlepší možný. Dále se hodnotil vliv stadia MM dle ISS (International staging system) klasifikace (Tab. 2) k výši bolesti dle VAS před plánovanou operací.

V perioperačním a pooperačním období probíhala systémová onkologická léčba dle pokročilosti onemocnění a stavu pacienta. Antiresorbční léčba bisfosfonáty byla v prea perioperačním období přerušena.

Statistickými metodami bylo testováno několik hypotéz. Srovnání výsledků VAS před operací, 14 dní po operaci a rok po operaci bylo testováno pomocí párového Wilcoxonova testu. Pomocí stejného testu byly srovnány i výsledky MSTS skóre před operací a rok po operaci a rovněž tak i velikosti osteolytických ložisek před operací a rok po operaci. Zjištění vztahu mezi ISS klasifikací a hodnotou VAS před plánovanou operací bylo testováno pomocí Kruskallova-Wallisova testu. Hladina významnosti byla stanovena na 0,05 (za statisticky významné byly považovány výsledky s p<0,05).

Tab. 1: Mirelsovo skóre
Tab. 1: Mirel‘s score

Tab. 2: ISS klasifikace MM
Tab. 2: ISS classification of MM

Vysvětlivka: *Existují dvě kategorie stadia II: sérový B2-mikroglobulin >3,5 mg/L a sérový albumin <3,5 g/dL; nebo sérový B2-mikroglobulin 3,5 mg/L až <5,5 mg/L bez závislosti na hladině albuminu v séru.
Legend: *Two categories of stage II exist: serum B2-microglobulin >3.5 mg/L and serum albumin <3.5 g/dL; or serum B2-microglobulin 3.5 mg/L to <5.5 mg/L independent of the serum albumin level.

VÝSLEDKY

Celkem jsme operovali 53 pacientů s mnohočetným myelomem pro osteolytická ložiska dlouhých kostí, z toho u 30 pacientů byla provedena stabilizace pro patologickou frakturu. U zbylých 23 pacientů, kteří byli předmětem hodnocení, byla provedena profylaktická stabilizace.

V hodnoceném souboru bylo zastoupeno 56,5 % (n=13) mužů a 43,5 % (n=10) žen, věkový průměr byl 66 let (medián 66 let, rozsah 48–79 let). Nejčastěji operovanou lokalitou byl femur 74 % (n=17) následovaný humerem 17 % (n=4) a tibií 9 % (n=2). Průměrná doba od zjištění diagnózy mnohočetného myelomu do doby operace činila 44 měsíců (medián 11 měsíců, rozsah 0–245 měsíců). Ve sledovaném souboru bylo 22 % (n=5) pacientů, které jsme operovali v době prvního měsíce od stanovení diagnózy. Průměrné VAS před operací bylo 5,5 (medián 6, rozsah 0–10). Mirelsovo skóre v době před operací bylo průměrně 10 bodů (medián 10 bodů, rozsah 8–12 bodů) a MSTS skóre 15,7 bodu (medián 16 bodů, rozsah 4–25 bodů). Průměrná plocha ložiska zjednodušená do tvaru elipsy činila 13,2 cm2 (medián 12,6 cm2, rozsah 0,8–42,8 cm2). Průměrné VAS skóre měřené 14 dní po operaci bylo 1,8 (medián 2, rozsah 0–5) a v ročním odstupu od operace 1,1 (medián 0, rozmezí 0–7). Průměrné MSTS skóre rok po operaci bylo 24 bodů (medián 28 bodů, rozsah 0–30 bodů). Průměrná plocha ložiska po roce od operace byla 11,6 cm2 (medián 11,6 cm2, rozsah 0–42,8 cm2). Pouze u dvou pacientů došlo k progresi léze v ročním odstupu. Nicméně v průběhu roku docházelo i k výrazné progresi osteolýzy kortikální kosti u některých pacientů s následnou dramatickou novotvorbou kosti (Obr. 1).

V čase hodnocení byl nalezen statisticky významný rozdíl mezi hodnou VAS před operací a 14 dní po operaci (p<0,001), stejně tak mezi VAS před operací a rok po operaci (p<0,001). I porovnání MSTS skóre před operací a rok po operaci vyšlo jako statisticky významné (p=0,006). Velikost ložisek před a rok po operaci, kdy došlo k jejich zmenšení, vyšlo jako statisticky významné (p=0,048). Byla zaznamenána statisticky významná odlišnost mezi stadiem 1 a 3 dle ISS v korelaci s hodnotami VAS před operací (p=0,015), kdy pacienti ve stadiu 1 udávají výraznější bolestivost v místě osteolytických ložisek než pacienti ve stadiu 3. Nepozorovali jsme korelaci mezi hodnotami Mirelsova skóre a hodnotami skóre MSTS hodnocenými před operací (rS=-0,227, p=0,297).

V našem operovaném souboru pacientů se vyskytly celkem dvě pooperační komplikace. V jednom případě došlo v odstupu 8 měsíců od stabilizace k zalomení nosných šroubů v oblasti proximálního femuru v místě osteolytického ložiska. Pacientka byla následně zkonvertována na totální endoprotézu. V druhém případě došlo při zavádění hřebu do femuru k naprasknutí laterální kortiky v místě osteolytického ložiska, nicméně v dalším průběhu došlo k bezproblémovému zhojení zlomeniny. Infekční ani krvácivé komplikace se u operovaných pacientů nevyskytly. Ve sledovaném období došlo k jednomu úmrtí pacienta v odstupu 7 měsíců od profylaktické stabilizace femuru z důvodu progrese základního onemocnění po přerušení léčby pro pneumonii způsobenou SARS-CoV-2.

Obr. 1: RTG snímek pravého femuru v předozadní projekci před protektivní osteosyntézou (a), 2 měsíce (b) a rok (c) po osteosyntéze
Osteolytické ložisko je ohraničené žlutými šipkami (a–c). Na kontrole po 2 měsících je větší část kosti v rozsahu ložiska spotřebována (b). Na kontrole po roce dochází k postupné obnově kosti, která má nehomogenní strukturu (c). Klinika radiologie a nukleární medicíny FN Brno a LF MU.
Fig. 1: X-ray image of the right femur in the anteroposterior projection before protective osteosynthesis (a), 2 months (b), and one year (c) after the osteosynthesis
The osteolytic lesion is outlined by yellow arrows (a-c). At the 2-month follow-up, a major portion of the bone within the lesion range is consumed (b). At the one-year follow-up, gradual bone regeneration with non-homogeneous structure is observed (c). Department of Radiology and Nuclear Medicine, University Hospital Brno and Faculty of Medicine, Masaryk University.

Obr. 2: CT dolních končetin, koronální rovina, MIP rekonstrukce
V proximální diafýze obou femurů je patrné objemné oválné hypodenzní osteolytické ložisko (žluté šipky), usurující okolní kortiku (červené šipky). Klinika radiologie a nukleární medicíny FN Brno a LF MU.
Fig. 2: CT of lower limbs, coronal plane, MIP reconstruction
A voluminous oval hypodense osteolytic lesion (yellow arrows) is evident in the proximal diaphysis of both femurs, eroding the surrounding cortex (red arrows). Department of Radiology and Nuclear Medicine, University Hospital Brno and Faculty of Medicine, Masaryk University.

DISKUZE

Velkým problémem u pacientů s MM či metastázemi ve skeletu obecně je riziko vzniku patologických zlomenin spojených s vyšší morbiditou či mortalitou [14,18]. Zásadním dopadem je výrazné zhoršení kvality života charakterizované nárůstem bolesti [19]. Patologická fraktura a její chirurgická léčba jsou také častým důvodem pozdržení nebo redukce protinádorové léčby. Zde se nabízí možnost předcházení vzniku patologických zlomenin profylaktickou osteosyntézou osteolytických ložisek. Studie z posledních let, ačkoli omezené svým malým rozsahem, ukazují, že preventivní fixace takovýchto osteolytických ložisek je spojena s menším perioperačním krvácením, kratší délkou hospitalizace a nižším využíváním zařízení pro následnou péči. Z čehož plynou i nižší náklady na léčbu ve srovnání s operační léčbou akutně vzniklých patologických zlomenin [20–23]. Zdá se, že preventivní fixace rovněž vede k dřívější mobilizaci pacienta, zlepšení jeho stavu a kvality života, nižším pooperačním bolestem a snížení rizika další chirurgické intervence [24]. S těmito pracemi jsou v souznění i naše výsledky. U většiny pacientů s profylaktickou osteosyntézou dlouhých kostí postižených MM došlo k významné redukci bolesti v místě osteolytických ložisek (o 37 %) a v odstupu jednoho roku od operace byla většina našich pacientů bez bolesti. Pokles VAS dokumentuje i Cornelis, et al. ve své studii proximálních femorů, kde VAS u pacientů po profylaktické stabilizaci pokleslo o 23 % v průměru po jednom roce na hodnotu 1,3±0,8 [25]. I funkční výsledek je velice povzbuzující, kdy námi měřené MSTS skóre se po operaci zvýšilo a většina pacientů dosahovala 93 %. Na podobné výsledky poukazuje i Kobryn, et al., který ve své studii zabývající se profylaktickou stabilizací ložisek humerů uvádí nárůst MSTS skóre z 42,4 % na 89,2 % po 3 měsících od operace [13]. Zatímco chirurgická léčba u pacientů s MM se omezuje spíše na podpůrnou péči, tak dosažený čas přežití je mnohem příznivější než u jakékoliv jiné podskupiny pacientů s metastázami do kostí. To je třeba zohlednit při chirurgickém přístupu ke kostním lézím u MM [12]. V souvislosti se studiemi, které poukazují na to, že u pacientů s MM s kostní nemocí je doba přežití více než 3 roky [6], se metoda preventivní stabilizace osteolytických ložisek jeví velice účinnou stran zlepšení kvality života.

Obr. 3: RTG snímek pravého humeru v předozadní projekci
Žluté šipky na snímku před protektivní osteosyntézou označují mnohočetná osteolytická ložiska skeletu (a). Na kontrolním snímku rok po osteosyntéze je patrná patologická fraktura – červená šipka (b). Klinika radiologie a nukleární medicíny FN Brno a LF MU.
Fig. 3: X-ray image of the right humerus in the anteroposterior projection
Multiple osteolytic lesions of the skeleton are indicated by yellow arrows in the image taken before protective osteosynthesis (a). In the follow-up image one year after osteosynthesis, a pathological fracture is evident – red arrow (b). Department of Radiology and Nuclear Medicine, University Hospital Brno and Faculty of Medicine, Masaryk University. 

Pacienti s aktivním maligním onemocněním krvetvorby mají obecně vysoké riziko perioperačních komplikací a výraznou časnou mortalitu, což zdůrazňuje nezbytnost multidisciplinárního přístupu [6]. Jako zajímavý vnímáme fakt, že v našem souboru se komplikace vyskytly jen minimálně. Je překvapivé, že jsme v našem souboru vůbec nepozorovali infekční, krvácivé a tromboembolické projevy, což přikládáme jednak kvalitně nastavené multioborové péči mezi hematoonkology a chirurgy, ale také správnému načasování samotné operace.

Problémem i nadále zůstává indikace vhodného pacienta s MM k profylaktickému hřebování dlouhých kostí pro osteolytické ložisko. Profylaktická stabilizace může vést k nedostatečnému nebo naopak k nadměrnému léčení pacientů s metastatickým postižením kostí. V současné době neexistují jasně stanovená indikační kritéria specifická konkrétně pro MM. Mirelsovo skóre, které jsme použili i v našem souboru pro výběr pacientů, je pouze univerzální indikátor pro metastatické postižení kostí a není specifické pro MM [15]. Existují omezení Mirelsova skórování. Je to jeho nízká specificita a také nejistota, že hodnota skóre 8 by mohla vést k potenciálně zbytečným intervencím u pacientů s metastatickým postižením kostí. Stále více se do popředí dostává výpočetní tomografie (CT) jako prostředek k posouzení rizika hrozící zlomeniny. Nazarian, et al. vytvořil a ověřil analýzu tuhosti založenou na CT, nazvanou CTRA (CT-based rigidity analysis), která prokázala senzitivitu 100 % ve srovnání s 67 % a specificitu 60 % ve srovnání s 48 % u Mirelsova skórování [26].

Ve Fakultní nemocnici Brno standardně provádíme u pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním tzv. low dose CT a je otázkou času, než bude vytvořen přesný algoritmus k posuzování rizika vzniku patologické zlomeniny z provedeného CT (Obr. 2).

Na našem pracovišti provádíme profylaktickou stabilizaci osteolytických ložisek dlouhých kostí u pacientů s MM převážně metodou intramedulárního hřebování. Stabilizaci dlahou si ponecháváme pouze pro ty případy, kde anatomické poměry a lokalita ložiska nedovolí zavedení hřebu. Resekci ložisek a náhradu kostním cementem neprovádíme vzhledem k faktu, že se jedná o systémové onemocnění a resekce jednoho ložiska nemá vliv na léčbu celkového onemocnění. Naše zkušenosti také ukazují, že při funkční systémové léčbě dochází k zániku těchto ložisek (Obr. 1c).

I v samotném chirurgickém přístupu existují kontroverze. Například jakým způsobem fixovat metastatická ložiska, užitím dlahy či intramedulárního hřebu. Někteří autoři doporučují resekci nebo kyretáž ložiska, jeho vyplnění kostním cementem a až následně provedení stabilizace postižené kosti. Důvodem je, že v místech výrazné destrukce může být zvýšení odolnosti osteosyntézy pomocí akrylátového cementu řešením. Resekce a rekonstrukce destruované kosti tak může předejít nutnosti sekundárního zákroku u pacienta [27].

ZÁVĚR

Profylaktická stabilizace osteolytických ložisek u pacientů s MM je jedním z velmi důležitých aspektů podpůrné léčby MM. Intramedulární fixace hřebem je účinná metoda, která snižuje bolest a zlepšuje kvalitu života těchto pacientů. Je pravděpodobné, že z tohoto postupu by mohlo profitovat více pacientů s kostní nádorovou chorobou při MM. Nicméně otázka, jak identifikovat vhodné kandidáty pro tuto profylaktickou stabilizaci, zůstává nadále otevřená. Mirelsovo skóre, i když má své omezení, může být užitečným nástrojem v indikaci těchto pacientů. Na základě našich výsledků a dlouhodobého sledování jsme přesvědčeni, že tento přístup je prospěšný pro pacienty s MM. Díky tomuto postupu jsme dosáhli snížení rizika zlomenin, zlepšení kvality života a dlouhodobé stability kostní tkáně.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.