Problematika plicních metastáz při pseudomyxomu peritonea – kazuistika a přehled literatury

Souhrn

Pseudomyxom peritonea je vzácné onemocnění způsobené diseminací nádoru tvořícího hlen a gelatinózní hmoty v peritoneální dutině. Lokální rekurence jsou časté, šíření mimo peritoneální dutinu naopak vzácné. Postižení hrudníku – pleurální a/nebo plicní metastázy – je v literatuře popisováno ojediněle.

Kazuistika: Předkládáme případ pacientky, kterou jsme operovali pro oboustranné plicní metastázy pseudomyxomu peritonea. Vlevo jsme odstranili 1 metastázu, vpravo celkem 12 ložisek. V dalším průběhu nemoci byla pacientka ve velmi dobrém klinickém stavu. Došlo však k rozvoji dalších plicních ložisek. Recentně byla operována pro metastázu v 2. bederním obratli.

Závěr: Cytoredukční chirurgické výkony pro nitrohrudní postižení při pseudomyxomu peritonea, při postižení pleury doplněné intrapleurální hypertermickou chemoterapií, mohou v indikovaných případech přispět k prodloužení života nemocných.

Klíčová slova:

pseudomyxoma peritonei – pulmonary metastases – cytoreductive surgery – intrapleural hypothermic chemotherapy

Úvod

Pseudomyxom peritonea (PMP) je vzácné onemocnění způsobené diseminací nádoru tvořícího hlen a gelatinózní hmoty v peritoneální dutině. V nejnovější klasifikaci z roku 2016 se dělí na 3 kategorie: low grade, high grade a high grade s výskytem buněk tvaru pečetního prstene [1]. Nejčastější příčinou jsou benigní či maligní tumory apendixu. Na nádorových buňkách pseudomyxomu byla detekována snížená exprese E-cadherinu a zvýšená exprese N-cadherinu a vimentinu. Tento specifický fenotyp zřejmě určuje způsob šíření pseudomyxomu [2]. Lokální rekurence jsou časté, šíření mimo peritoneální dutinu je naopak vzácné. Postižení hrudníku je v literatuře popisováno ojediněle, formou kazuistik či malých souborů pacientů. V našem sdělení předkládáme případ jediné pacientky, která byla operována pro plicní metastázy pseudomyxomu peritonea na našem pracovišti, které je centrem s více než 20letou zkušeností v cytoredukční chirurgii (CRS) a hypertermické intraperitoneální chemoterapii (HIPEC) pro malignity peritonea [3].

Kazuistika

Žena, ročník narození 1966, byla konzultována na našem pracovišti ošetřujícím onkologem poprvé v roce 2013 pro pseudomyxom peritonea. Anamnes­ticky nikdy vážněji nestonala, uváděla alergii na jodové kontrastní látky, jinak byla její osobní, rodinná i pracovní anamnéza negativní. Přišla recentně po gynekologické operaci v jiné nemocnici, kde byla indikována k výkonu pro suspektní tumor ovaria. Tam byly provedeny hysterektomie, adnexektomie, apendektomie a parciální omentektomie s histologickým nálezem low grade mucinózního adenokarcinomu apendixu s projevy psedomyxomu peritonea. Naším mezioborovým týmem byla indikována k second-look operaci, CRS a HIPEC. V listopadu 2013 podstoupila operaci na našem pracovišti s nálezem tumorózní infiltrace zbytku velkého omenta, sleziny, bránice vlevo, mezocolon a mezenteria. Byla provedena omentektomie, metastazektomie z malého omenta, splenektomie, parciální resekce bránice s primární suturou, maximální cytoredukce mezenteria a mezokola až do oblasti malé pánve, excize umbiliku s aplikací HIPEC. Histologicky byl potvrzen high grade pseudomyxom peritonea. Pooperační průběh byl bez závažných komplikací.

Pacientka následně absolvovala 8 cyklů adjuvantní chemoterapie kapecitabinem. V dalších letech byla sledována bez známek lokální recidivy až do roku 2017. Nově zjištěná ložiska v břišní stěně a v pánvi byla operabilní (Obr. 1), přistoupili jsme proto k další operaci. Při revizi v červnu 2017 byla nalezena ložiska pseudomyxomu v břišní stěně a v levé polovině peritonea pánve. Byla provedena CRS, HIPEC. Histologicky byla potvrzena recidiva pseudomyxomu peritonea (Obr. 2).

Pacientka byla dále dispenzarizována a po roce se objevila na CT nová ložiska v plicích, vlevo v 8. segmentu při interlobiu ložisko 16×18 mm (Obr. 3), další 3 drobná ložiska subpleurálně vpravo v horním a středním laloku a v 6. segmentu. Ložiska byla suspektní z metastatického procesu. Cytologicky se původ procesu nepodařilo prokázat. Indikovali jsme operační revizi s peroperačním vyšetřením ložisek.

V červenci 2017 byla z levostranné torakotomie klínovitě resekována 2 ložiska a proveden sampling mediastinálních uzlin. Peroperačně byl nález hodnocen jako pravděpodobný adenokarcinom, nešlo však rozlišit, zda jde o primární, či sekundární tumor. S ohledem na anamnézu břišního tumoru a druhostranný plicní nález jsme klínovitou resekci nerozšiřovali. V definitivním histologickém popisu bylo jedno z ložisek benigní plicní hamartom, ložisko v 8. segmentu bylo zhodnoceno jako výrazně hlenotvorný, převážně glandulárně uspořádaný adenokarcinom s metastázou do 2 z 5 uzlin (Obr. 4). Imunohistochemicky byly CK 20, MUC2, MUC5, CDX2 a napsin A pozitivní, CK 7 a TTF1 negativní. Hodnotící lékařka uvedla: „Vzhledem k výsledkům imunohistochemie, mikroskopickému obrazu i přítomnosti metastáz v LN se s vysokou pravděpodobností jedná o primární plicní adenokarcinom, nejspíše intestinální typ. Ovšem ani metastázu při základní dg. karcinomatóza peritonea (pseudomyxoma peritonei) nelze stoprocentně vyloučit.“

V říjnu téhož roku jsme přistoupili k operaci na pravé straně. V tomto případě bylo oproti očekávání nalezeno více, celkem 12 ložisek. Ve všech byla zastižena drobná metastatická ložiska mucinózního adenokarcinomu. Všechny vyšetřené lymfatické uzliny byly bez nádorových struktur. Ložiska byla tvořena strukturami dobře diferencovaného hlenotvorného (mucinózního) adenokarcinomu, extracelulární hlen vytvářel až hlenová jezírka (Obr. 5). Imunohistochemicky byl TTF1 v tumoru zcela negativní a napsin A v tumoru intracelulárně slabě pozitivní. Tento nález hodnotila vyšetřující patoložka následovně: „Vzhledem k anamnéze, kdy jsou u pacientky známy karcinomatóza peritonea (klinicky high grade pseudomyxom peritonea) a tumor levé plíce, kde nebyla jednoznačně primarita určena, nelze jednoznačně ani v této biopsii primaritu určit. Obě léze mohou vykazovat zcela stejný imunoprofil. Dle klinického nálezu bych spíše hodnotila nález jako plicní metastázu tumoru dutiny břišní (i přes pozitivitu plicního markeru napsin A, který může vycházet pozitivně i v metastázách do plic).“ Následně byla v nádoru prokázána mutace genu K-RAS v exonu 2 (c.35G>T, p.Gly 12 Val). Nechali jsme zpětně vyšetřit původní preparát z první operace. V tomto preparátu byla mutace K-RAS negativní.

Ačkoli byla klinicky provedena oboustranně R0 resekce, došlo rychle, již po 3 měsících, k dalšímu výsevu plicních ložisek oboustranně. Další průběh byl komplikován obstrukčním ikterem, který se objevil v listopadu 2018. Na CT byly nově patrné změny v játrech suspektní z metastatického procesu. Punkcí pod CT kontrolou však nebyla nádorová infiltrace potvrzena. Ikterus byl řešen cestou perkutánní transhepatické drenáže s následným převedením na vnitřní drenáž. Dle magnetické rezonance jater šlo o jizevnatou stenózu ductus hepaticus dexter et sinister v oblasti junkce, v jaterním hilu žádné nádorové masy nebyly nalezeny. Dále bylo popsáno stacionární ložisko pseudomyxomu při velké kurvatuře žaludku.

Navzdory výše uvedeným nálezům byla pacientka v celkově dobrém stavu, proto podstoupila dalších 9 cyklů chemoterapie oxaliplatinou.

Na kontrolním PET/CT vyšetření koncem roku 2019 byl vidět progredující vícečetný ložiskový proces v plicích, nešlo vyloučit ani postižení pleury vpravo. Proces byl relativně málo FDG avidní, což limitovalo senzitivitu vyšetření. Podbráničně nebyla ložiska patrná, což však nevylučovalo ani relativně extenzivní postižení břišní dutiny.

Z důvodu jaterního postižení pacientce již nebyla podávána další systémová léčba.

Pacientka byla v celkem uspokojivém stavu, hodnocena jako PS 1 dle WHO. Byla nadále sledována a je jí poskytována jen podpůrná léčba. Recentně, v květnu 2020, byla operována pro patologickou zlomeninu obratle L2 s histologicky prokázanou metastázou mucinózního karcinomu.

Diskuze

První práce o chirurgické léčbě plicních a pleurálních metastáz PMP byly publikovány v 90. letech 20. století [4]. Jak již zaznělo v úvodu, šíření pseudomyxomu peritonea mimo peritoneální dutinu je vzácné. Na rozdíl od většiny karcinomů se tato nemoc zřídka šíří lymfatickým systémem či krevní cestou. Nitrohrudní postižení se projevuje plicními metastázami a/nebo pleurálním postižením, které je diagnostikováno vzácně současně s břišním postižením, většinou s odstupem 1−15 let od diagnózy PMP [5].

V diferenciální diagnostice plicních ložisek a postižení pleury u pacientů v PMP je nutno uvažovat o metastázách PMP, o primárních plicních tumorech i o metastázách jiného (i okultního) tumoru, než je PMP. Především je nutno zmínit primární mucinózní cystické neoplázie a koloidní karcinomy plic. Nález celé škály změn od benigních přes různé stupně atypií po zjevně maligní buňky je typický pro primární tumor a nevyskytuje se u většiny metastáz pseudomyxomu. U primárních mucinózních karcinomů plic se nevyskytují cytologicky pozitivní pleurální výpotky. Odlišit mucinózní bronchialveolární karcinom plic a metastázu PMP je snadnější. Bronchioalveolární karcinom vykazuje lepidický růst podél alveolárních sept. Cytologicky může být nerozeznatelný výpotek u primárního mucinózního adenokarcinomu plic a při sekundárním pleurálním postižení u PMP. Dokonce i imunohistochemicky může být velmi obtížné tyto dvě jednotky rozlišit. Dalším primárním plicním tumorem, o kterém je nutno v diferenciální diagnostice uvažovat, je dobře diferencovaný mukoepidermoidní karcinom. Tento karcinom má buňky s různým stupněm skvamózní diferenciace, která se u PMP nevyskytuje [6].

V donedávna největší studii z roku 2000 hodnotili autoři Pestieaeu a kol. výskyt pleurálního postižení u 426 pacientů s pseudomyxomem peritonea. 23 (5,4 %) nemocných mělo sekundární postižení pleury. Z těchto 23 pacientů měli 4 pacienti (17 %) pleurální metastázy diagnostikovány současně s nitrobřišním postižením.

V retrospektivní studii Geisingera a kol. z roku 2007 bylo zařazeno 101 pacientů léčených pro pseudomyxom peritonea apendikálního původu. U 5 se objevily nitrohrudní metastázy. 3 z těchto nemocných měli low grade pseudomyxom. Ve 2 případech šlo o plicní metastázy, třetí z nich měl šíření na pleuru do levého hemithoraxu. 2 pacienti s high grade PMP měli pravostranný pleurální výpotek bez průkazu poranění pleury, cytologicky se jednalo o high grade karcinom v pleurálním výpotku [6].

V práci z roku 2019 Beane a kol. zhodnotili soubor 382 pacientů, kteří podstoupili CRS a HIPEC pro pseudomyxom peritonea apendikálního původu. U 61 (16 %) pacientů se objevila rekurence na pleuře či v plicích [7]. Podíl hrudních metastáz byl tedy podstatně vyšší než u ostatních autorů. Zde však musíme upozornit na fakt, že diagnóza byla určována často jen na základě zobrazovacích metod a bylo operováno jen 5 pacientů s diagnostikovaným nitrohrudním postižením.

Jako rizikové faktory pro rekurenci v hrudníku byly zjištěny nález high grade pseudomyxomu při primární břišní operaci, vyšší krevní ztráta (1605 vs. 1201 ml), výkony na bránici a inkompletní cytoredukce při břišní operaci [7]. Většina autorů se shoduje, že rizikovým faktorem pro šíření do pleurální dutiny jsou výkony na bránici či dokonce otevření pleurální dutiny během primární cytoredukční operace [8,9,10]. Řada center, včetně našeho, proto aplikuje hypertermickou cytostatickou pleuroperitoneální laváž (HITAC) po resekci bránice k prevenci pleurální rekurence [11]. Výkon je sice spojen s vyšší morbiditou [12] a v jedné studii i s vyšší mortalitou [13], ale výrazně snižuje riziko rekurence v hrudníku. Při srovnání uzávěru defektu bránice jen s HIPEC a uzávěru bránice až po kombinované pleuroperitoneální laváži (HITAC) došlo ke snížení pleurální rekurence z 60 na 8 % [11], či dokonce ze 75 % na 6 % [12]. U referované pacientky bohužel laváž tímto způsobem neproběhla navzdory faktu, že u řady pacientů jsme laváž obou dutin současně provedli. Důvod se nám zpětně nepodařilo zjistit. Jako rizikové faktory pro nitrohrudní rekurenci PMP jsou uváděny přímé šíření tumoru, vrozená pleuroperitoneální komunikace, lymfatický či krevní přenos [9,10]. Přínos chirurgického řešení metastáz PMP do plic či na pleuru není dosud dostatečně ověřen [15]. Podobně jako celá problematika má dosud řadu nevyjasněných otázek. Zdá se však, že chirurgické řešení je při splnění indikačních kritérií přínosem pro nemocné a prodlouží jim život i interval bez nemoci [9,15]. Obecnými kritérii pro řešení plicních metastáz je R0 resekce primárního tumoru, vyloučení metastáz v jiné lokalizaci, případně možnost jejich chirurgického řešení a interní a funkční únosnost nemocného k plicní resekci.

V literatuře je referováno celé spektrum výkonů od neanatomických resekcí plicních metastáz až po pleuropneumonektomie s intrapleurální chemoterapií. Již v roce 1995 byla publikována práce o léčbě 3 případů plicních metastáz u pacientů se základní diagnózou pseudomyxomu peritonea s následným bezpříznakovým průběhem 2−8 let po resekci [4]. Kawaguchi a kol. ve své práci hodnotili 17 pacientů s nitrohrudními metastázami PMP [14]. Všichni pacienti podstoupili nitrohrudní CRS závisející na typu postižení – anatomické resekce včetně extrapleurální pneumonektomie, neanatomické plicní resekce, parietální pleurektomie, resekce bránice, exstirpace lézí a kombinace těchto výkonů. Výkony byly dle nálezu doplněny intrapleurální hypertermickou chemoterapií (HITHOC) mitomycinem či kombinací cisplatiny s mitomycinem. Doba po­operačního sledování byla maximálně 69 měsíců, nemocniční mortalita 5,9 %, morbidita 29 %, nejčastější závažnou komplikací byl pleurální empyém (18 %). Medián přežití 45,5 měsíce, 5leté přežití 46 % a relaps free survival 34,9 měsíce. Medián přežití od první nitrobřišní cytoredukční operace byl 93,9 měsíce. I další práce referují o dlouhodobém přežívání po resekci hrudních metastáz [4,8].

Průběh nemoci u naší pacientky s plicními ložisky a anamnézou operací pro PMP se zásadně nelišil od literárních údajů. Problematické bylo histologické hodnocení po první hrudní operaci, kdy nebylo zcela jasné, zda se jedná o ložisko primární, či sekundární. Po dohodě s patoložkami jsme doplnili vyšetření mutace K-ras. Při vyšetření preparátu z první operace v břišní dutině byla mutace K-ras negativní, v plicních ložiscích byla pozitivní. Během vývoje a změn v tumoru může dojít i ke změnám v mutacích K-ras. První hodnocení břišního nálezu bylo low grade pseudomyxom, v dalších výsledcích již byly nálezy hodnoceny jako high grade PMP. Předpokládáme, že změna histologické formy na agresivnější variantu vedla k šíření do hrudníku, a jednalo se tedy o sekundární postižení plíce. Na pravé straně jsme nalezli čtyřnásobný počet ložisek, než bylo patrné z CT vyšetření. Potvrdili jsme si známou skutečnost, že při peroperačním palpačním vyšetření plíce můžeme najít další drobná metastatická ložiska, která jsou pod rozlišovací schopností zobrazovacích metod.

Závěr

Plicní a pleurální metastázy pseudomyxomu peritonea jsou vzácné. Jejich výskyt je znamením vážné prognózy. Cytoredukční chirurgické výkony, při postižení pleury doplněné o intrapleurální hypertermickou chemoterapii, mohou v indikovaných případech přispět k prodloužení života nemocných.

Seznam zkratek:

CDX2   − protilátka důležitá při diferenciální diagnostice adenokarcinomů a karcinoidů

CK        − cytokeratin

CRS      − cytoredukční chirurgie

CT         − výpočetní tomografie

FDG      − fluorodeoxyglukóza

HITAC   − hypertermická pleuroperitoneální chemoterapie

HITHOC − intrapleurální hypertermická chemoterapie

HIPEC − hypertermická intraperitoneální chemoterapie

LN        − lymfatická uzlina

PET/CT − pozitronová emisní tomografie/výpočetní tomografie

PMP      − pseudomyxom peritonea

TTF       − thyroidální transkripční faktor

WHO    − Světová zdravotnická organizace

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.

MUDr. Pavel Horák

Chirurgická klinika 1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce

Budínova 67/2
180 81 Praha 8

e-mail: pavel.horak@bulovka.cz