Hyaluronát ve světle nových studií
Hyaluronane in the light of new
Hyaluronic acid (HA) has recently been mentioned very often all around us. Do we know other possible uses of HA except cosmetics? Hyaluronic acid (HA) is a natural polymer belonging to the group of hetero–polysaccharides known as glycosaminoglycans (GAG). These are naturally abundant, especially in the human vitreous, joints, umbilical cord, skin, and of course in connective tissue. We generally know that the human body contains hyaluronic acid. HA can be used in wound healing because HA can be said to de facto interfere with all key stages of the regeneration process, namely hemostasis, inflammatory response, proliferation and remodeling. Furthermore, HA is one of the most important components of the intercellular mass of connective tissue and is also significantly present in the synovial fluid. Due to its viscoelasticity, it absorbs mechanical shocks and significantly reduces friction between the joint heads. Therefore, it is offered as another possibility to use HA in a very common and painful disease – osteoarthritis.
Keywords:
osteoarthritis – Wound healing – hyaluronic acid – hemostasis – sinovial fluid – dosage forms
Autoři:
J. Slíva
Působiště autorů:
Přednosta: MUDr. Jiří Slíva, Ph. D
; Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha
Vyšlo v časopise:
Prakt. Lék. 2021; 101(5): 258-260
Kategorie:
Přehledy
Souhrn
Kyselina hyaluronová je v posledních době velice často zmiňována všude kolem nás. Nejčastěji se s HA setkáme v reklamě, kde je představována jako „ideální“ složka kosmetického přípravku. Známe však kromě kosmetiky i další možné využití HA? Kyselina hyaluronová je přírodní polymer náležící do skupiny hetero-polysacharidů známých jako glykosaminoglykany. Ty se přirozeně bohatě nacházejí zejména v lidském sklivci, kloubech, pupečníku, kůži a samozřejmě v pojivové tkáni. Všeobecně víme, že lidské tělo kyselinu hyaluronovou obsahuje. Je možné využít ji v hojení ran, protože lze říci, že kyselina hyaluronová de facto zasahuje do všech klíčových fází regeneračního procesu, a sice do hemostázy, zánětlivé reakce, proliferace a remodelace. Dále je jednou z nejvýznamnějších komponent mezibuněčné hmoty pojivové tkáně a významně je zastoupena též v synoviální tekutině. Vzhledem ke své viskoelasticitě absorbuje mechanické nárazy a zásadně omezuje tření mezi kloubními hlavicemi. Proto se nabízí jako další možnost využit kyselinu hyaluronovou u velice častého a bolestivého onemocnění – osteoartrózy.
Klíčová slova:
hojení – kyselina hyaluronová – hemostáza – sinoviální tekutina – osteoartrózoza – lékové formy
ÚVOD
Kyselina hyaluronová (HA) je přírodní polymer náležící do skupiny hetero-polysacharidů známých jako glykosaminoglykany (GAG). Ty se přirozeně bohatě nacházejí zejména v lidském sklivci, kloubech, pupečníku, kůži a samozřejmě v pojivové tkáni (5). HA lze nicméně rovněž získat mikrobiální fermentací (7). HA může vykazovat různé molekulové hmotnosti (MW), jmenovitě HA oligosacharidy (O-HA, < 1 x 104 Da), HA s nízkou molekulovou hmotností (LMW-HA, 1–25 x 104 Da), HA se střední molekulovou hmotností (MMW-HA, 25–10 x 104 Da), HA s vysokou molekulovou hmotností (HMW-HA, > 1 x 106 Da) a HA s velmi vysokou molekulovou hmotností (vHMW-HA, > 6 x 106 Da) (15). Při fyziologickém pH každá karboxylová skupina ve struktuře HA vykazuje aniontový náboj. Proto je HA schopna navázat H-vazby s molekulami vody prostřednictvím karboxylových a acetamidových skupin. Vznik těchto H-vazeb závisí na molekulové hmotnosti HA a přesně definuje její stabilitu, viskozitu a viskoelasticitu. V množství 10 mg/ml zvyšuje viskozitu vody přibližně 5000násobně. Při aplikaci střižných sil však viskozita významně klesá a přetrvávají především elastické vlastnosti. Reologické vlastnosti HA jsou nicméně do značné míry závislé též na pH a teplotě.
Lidské tělo o hmotnosti 70 kg obsahuje přibližně 15 g této látky, přičemž je neustále obnovována. Vedle skutečnosti, že pro okolní buňky vytváří jakési lešení či své schopnosti na sebe vázat vodu, a přispívat tak k optimální hydrataci tkáně, je třeba tuto látku vnímat i jako signální molekulu ovlivňující mobilitu a adhezivitu buněk v rámci jejich proliferace a diferenciace. Mimo jiné tak významně ovlivňuje např. proces hojení.
HA V PROCESU HOJENÍ
Okamžitě po narušení kožního pokryvu je zahájen proces hojení tak, aby se co nejrychleji nastolila původní architektura a funkčnost poškozené tkáně. Aby toho bylo možné dosáhnout, trombocyty uvolňují velké množství HMW-HA, které vyvolávají depozici fibrinogenu a tvorbu fibrinové zátky. Dále HA, jako hlavní komponenta edémové tekutiny, podporuje také nábor buněk neutrofilů, které se podílejí na fagocytóze nečistot a odumřelých zbytků buněk, přičemž současně uvolňují tumory nekrotizující faktor (TNF-α) a interleukiny IL‐1β, IL‐8 (15). Sekrece těchto zánětlivých cytokinů mimo jiné přispívá k fragmentaci HMW-HA na LMW-HA participující na náboru leukocytů a monocytů, což je proces spouštěný vazbou HA na receptory CD44 přítomné na povrchu monocytů a granulocytů (18). Nakonec do místa poranění migrující lymfocyty a makrofágy se zde prostřednictvím toll-like receptorů TLR2 a TLR4 vážou na LMW-HA a zapojují se do tvorby řady dalších mediátorů zánětu. Kromě toho LMW-HA společně s fibronektinem vedou k invazi a proliferaci fibroblastů, což je zcela esenciální pro ukládání kolagenu v ráně, a podporuje diferenciaci fibroblastů na myofibroblasty zajišťující kontrakci rány (17). Ve fázi reepitelizace navíc receptory CD44 na povrchu keratinocytů interagují s LMW-HA přítomnou na okraji rány a regulují proces reepitelizace (1). Lze tak říci, že HA de facto zasahuje do všech klíčových fází regeneračního procesu, a sice do hemostázy, zánětlivé reakce, proliferace a remodelace (6).
S odkazem na uvedené pak nepřekvapí, že se HA používá v celé řadě topicky užívaných přípravků určených k léčbě podráždění či poranění kůže a podkožních tkání počínaje drobnými oděrkami přes operační rány a konče metabolickými a vaskulárními vředy či popáleninami. V různé fázi klinického používání jsou tak obvazy, filmy nebo hydrogely na bázi HA. Příznivé vlastnosti HA a jejích derivátů stran hojení ran jsou však zkoumány nejen v dermatologii, nýbrž také v dalších lékařských oborech, jako je oftalmologie, otolaryngologie, rhinologie a odontologie (5).
Velké oblibě se HA těší také v kosmetice. Důvodem je především již zmíněná jedinečná schopnost významně na sebe vázat vodu. Při aplikaci formou gelu, emulze či séra tak významně hydratuje a přispívá k obnovení fyziologického mikroprostředí typického pro mladistvou pleť. Některé práce dokonce referují navíc i o možné protekci vůči paprskům ultrafialového záření, respektive o schopnosti zachycovat volné radikály, pročež je HA nezřídka využívána také do opalovacích krémů (8). Tato schopnost HA byla prokázána i při jejím perorálním podávání (9). Acentována je její schopnost hydratace kůže a sliznic či zpomalení vzniku vrásek (11). Zřejmý je její benefit, výrazněji však vyjádřený při lokálním podání, stran prevence či léčby jizvícího akné (4).
HA A OSTEOARTRÓZA
HA je jednou z nejvýznamnějších komponent mezibuněčné hmoty pojivové tkáně a významně je zastoupena též v synoviální tekutině. Vzhledem ke své viskoelasticitě absorbuje mechanické nárazy a zásadně omezuje tření mezi kloubními hlavicemi (14). Bohužel však její podíl klesá zejména při degenerativních patologických procesech, jakým je v populaci vysoce prevalentní osteoartróza. Klinický účinek intraartikulární injekce se dostavuje převážně v důsledku indukce syntézy nové HA synovialocyty, stimulace proliferace chondrocytů a omezení katabolických procesů v postiženém místě (2). Vedle intraartikulární aplikace HA, která je limitována rychlou degradací podané HA (3). je často využíváno i perorálního podání, které se ukazuje být přínosné zejména u artrotického postižení kolenních kloubů (12, 13).
ZÁVĚR
V lidském těle hyaluronát představuje základní stavební jednotku mezibuněčné matrix. Je tvořen řadou buněk, přičemž nejvýznamněji se na jeho syntéze podílejí především fibroblasty, keratinocyty a chondrocyty. Vedle jeho obecně zmiňovaných hygroskopických vlastností působí rovněž jako signální molekula zasahující do procesů buněčné proliferace, diferenciace a ovlivňuje rovněž aktivitu buněk bílého spektra. Vzhledem k tomu je stále častěji využíván u celé plejády patologických procesů. Jeho účinnost se zde opírá o výsledky mnoha klinických studií a jistě vítaným faktem je i jeho velmi příznivý bezpečnostní profil. Prakticky nepřeberné je v celosvětovém měřítku využívané pestré portfolio různých lékových forem, nabízející možnost podání parenterální (intraartikulární, subkutánní, intravitreální aj.) i perorální s možností využití tekutých přípravků. Právě perorální tekutá léková forma je často volena z důvodu příznivějších farmakokinetických vlastností konkrétního přípravku, zejména pak facilitované absorpce, tzn., že obsažená účinná látka bývá rychleji a snadněji vstřebána, což je ostatně předpokladem pro dosažení požadovaného klinického účinku.
Střet zájmů: žádný.
adresa pro korespondenci:
doc. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.
Ústav farmakologie 3. LF UK
Ruská 2411/87,
100 00 Praha 10
e-mail: jiri.sliva@lf3.cuni.cz
Zdroje
1. Aya KL, Stern R. Hyaluronan in wound healing: rediscovering a major player. Wound Repair Regen 2014; 22(5): 579–593.
2. Bowman S, Awad ME, Hamrick MW, et al. Recent advances in hyaluronic acid based therapy for osteoarthritis. Clin Transl Med 2018; 7(1): 6.
3. Brown TJ, Laurent UB, Fraser JR. Turnover of hyaluronan in synovial joints: elimination of labelled hyaluronan from the knee joint of the rabbit. Exp Physiol 1991; 76(1): 125–134.
4. Dierickx C, Larsson MK, Blomster S. Effectiveness and safety of acne scar treatment with nonanimal stabilized hyaluronic acid gel. Dermatol Surg 2018; 44(Suppl 1): S10–S18.
5. Fallacara A, Baldini E, Manfredini S, Vertuani S. Hyaluronic acid in the third millennium. Polymers (Basel). 2018; 10(7): 701.
6. Graça MFP, Miguel SP, Cabral CSD, Correia IJ. Hyaluronic acid-based wound dressings: A review. Carbohydr Polym. 2020; 241: 116364.
7. Gupta RC, Lall R, Srivastava A, Sinha A. Hyaluronic acid: molecular mechanisms and therapeutic trajectory. Front Vet Sci 2019; 6: 192.
8. Hašová M, Crhák T, Safránková B, et al. Hyaluronan minimizes effects of UV irradiation on human keratinocytes. Arch Dermatol Res 2011; 303(4): 277–284.
9. Kawada C, Kimura M, Masuda Y, Nomura Y. Oral administration of hyaluronan prevents skin dryness and epidermal thickening in ultraviolet irradiated hairless mice. J Photochem Photobiol B 2015; 153: 215–221.
10. Maytin EV, Chung HH, Seetharaman VM. Hyaluronan participates in the epidermal response to disruption of the permeability barrier in vivo. Am J Pathol 2004; 165(4): 1331–1341.
11. Oe M, Sakai S, Yoshida H, et al. Oral hyaluronan relieves wrinkles: a double-blinded, placebo-controlled study over a 12-week period. Clin Cosmet Investig Dermatol 2017; 10: 267–273.
12. Oliviero F, Ramonda R, Hoxha A, et al. Effect of an oral preparation containing hyaluronic acid, chondroitin sulfate, hydrolyzed collagen type II and hydrolyzed keratin on synovial fluid features and clinical indices in knee osteoarthritis. A pilot study. Reumatismo 2020; 72(3): 125–130.
13. Ricci M, Micheloni GM, Berti M, et al. Clinical comparison of oral administration and viscosupplementation of hyaluronic acid (HA) in early knee osteoarthritis. Musculoskelet Surg 2017; 101(1): 45–49.
14. Tamer TM. Hyaluronan and synovial joint: function, distribution and healing. Interdiscip Toxicol 2013; 6(3): 111–125.
15. Tavianatou AG, Caon I, Franchi M, et al. Hyaluronan: molecular size–dependent signaling and biological functions in inflammation and cancer. FEBS J 2019; 286(15): 2883–2908.
16. Webber J, Jenkins RH, Meran S, et al. Modulation of TGFbeta1- dependent myofibroblast differentiation by hyaluronan. Am J Pathol 2009; 175(1): 148–160.
17. Wolny PM, Banerji S, Gounou C, et al. Analysis of CD44- hyaluronan interactions in an artificial membrane system: insights into the distinct binding properties of high and low molecular weight hyaluronan. J Biol Chem 2010; 285(39): 30170–30180.
Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospěléČlánek vyšel v časopise
Praktický lékař
![Číslo 5](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/a08b4cefed54c2242db44f38e6378cec.jpg)
2021 Číslo 5
- Metamizol jako analgetikum první volby: kdy, pro koho, jak a proč?
- Není statin jako statin aneb praktický přehled rozdílů jednotlivých molekul
- Srovnání antidepresiv SSRI, mirtazapinu a trazodonu z hlediska nežádoucích účinků
- Nejčastější nežádoucí účinky venlafaxinu během terapie odeznívají
- Antidepresiva skupiny SSRI v rukách praktického lékaře
Nejčtenější v tomto čísle
- Vybrané rizikové faktory cévní mozkové příhody
- Bezkrevní klinické postupy pro zvládnutí závažné anemie a krvácení
- Je veřejnost dostatečně informována o významu očkování proti pertusi v dospělosti?
- Akromegália – poddiagnostikované ochorenie s vážnymi komplikáciami