Metastázy malígneho melanómu do myokardu – raritná príčina srdcového zlyhania

Souhrn

Malígny melanóm je agresívne ochorenie s vysokým potenciálom metastazovania do ktoréhokoľvej orgánu, vrátane srdca. Prezentujeme prípad pacienta, u ktorého sa po 16 rokoch od extirpácie kožného melanómu manifestovala srdcovým zlyhaním generalizácia ochorenia do srdca. Diagnóza bola stanovená po smrti. Štúdie nekroptických materiálov ukazujú, že malígny melanóm metastazuje do srdca asi v 50–64 % prípadov, diagnóza je vzhľadom na chýbanie špecifických klinických príznakov a limitovanú výťažnosť zobrazovacích metód zväčša stanovená po smrti. Preto u všetkých pacientov s anamnézou malígneho melanónu je potrebné pri akýchkoľvek kardiálnych príznakoch na možnosť generalizácie ochorenia do srdca myslieť.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ:
cirhóza pečene – srdcové zlyhávanie – melanóm – metastázy

ÚVOD

Incidencia všetkých sekundárnych nádorov v srdci predstavuje asi 1 %, avšak štúdie nekroptických materiálov u pacientov s metastatickými neoplazmami potvrdzujú až 6–20 % výskyt metastazovania do srdca (5, 10). Z nich cca 4 % predstavujú metastázy malígneho melanómu nasledované lymfómom, sarkómom a leukémiou (12). Na druhej strane štúdie nekroptických materiálov u pacientov s melanómom ukázali, že malígny melanóm metastazuje do srdca až v 50–64 % prípadov (3). Klinicky sa môže manifestovať dysrytmiou, perikardiálnym výpotkom, srdcovým zlyhávaním alebo obštrukciou výtokového traktu pravej komory. Raritne sú metastázy v srdci prvým príznakom ochorenia (11, 13).

VLASTNÉ POZOROVANIE

Pacient narodený v roku 1942 bol prvýkrát hospitalizovaný na Oddelení vnútorného lekárstva Nemocnice Poprad, a.s. od 21. 8. 2014 do 5. 9. 2014. Dôvodom prijatia bol novozistený sonograficky verifikovaný veľký ascites. Predhospitalizačne vykonané ultrasonografické vyšetrenie dutiny brušnej ďalej verifikovalo splenomegaliu a sonografické známky cirhózy pečene (zmenšená pečeň s hrboľatým povrchom). Osobná anamnéza pacienta bola skromná a do roku 2014 lekársku starostlivosť prakticky nevyžadoval s výnimkou hospitalizácie na Klinike plastickej a rekonštruktívnej chirurgie UNLP a UPJŠ LF v Košiciach, kde mu bolo dňa 2. 4. 1998 odstránené z pravého ramena materské znamienko, histológia a záverečná diagnóza sa v dokumentácii nenachádzala. Dňa 9. 7. 2014 bol ošetrený otorinolaryngológom pre bolesti v pravej lícnej kosti s diagnózami bolesti hlavy, stvrdnutý ušný maz, chronický zápal hrtana, vybočenie nosovej priehradky, 17. 7. 2014 bol ošetrený na príjmovej ambulancii úrazovej chirurgie Nemocnice Poprad a.s., kde mu bola zistená a ošetrená zlomenina tela pravej kľúčnej kosti. Dňa 31. 7. 2014 mu bola na Urologickom oddelení Nemocnice Poprad, a.s. vykonaná biopsia prostaty, z ktorej bol patológom diagnostikovaný acinárny adenokarcinóm. Pri prijatí sa pacient sťažoval na bolesti pod ľavým rebrovým oblúkom, bolesti ľavého ucha, zväčšenie obvodu brucha a opuchy dolných končatín. V objektívnom náleze dominoval generalizovaný opuchový stav, dýchanie bolo vezikulárne, bazálne oslabené, viac vľavo, akcia srdca bola pravidelná, bez šelestu, srdcová frekvencia 86/min, tlak krvi 140/90 Torr, brucho bolo pre anasarku a veľký ascites zle priehmatné. V laboratórnom náleze bola prítomná normocytová normochrómna anémia ľahkého stupňa (HGB 112 g/l, MCV 88,5 fl, HCT 0,33), hypokoagulačný stav (INR 1,49), elevácia obštrukčných hepatálnych enzýmov (GGT 3,77 µkat/l, ALP 3,7 µkat/l), hypoalbuminémia (25,9 g/l), hypocholesterolémia (celkový cholesterol 2,83 mmol/l), znížená hladina cholínesterázy (22,5 µkat/l), elevácia NTproBNP (8990,0 ng/ml). Obličkové parametre, bilirubín a aminotransferázy boli v norme (urea: 5,5 mmol/l, kreatinín: 87 µmol/l, bilirubín celkový 21,6 µmol/l, bilirubín priamy 5,5 µmol/l, AST 0,2 µkat/l, ALT 0,15 µkat/l). Echo-kardiografické vyšetrenie srdca dokumentovalo poruchu kinetiky inferolaterálne, diastolickú dysfunkciu, ejekčná frakcia srdca bola znížená na 40–45 %. Pacient podstúpil diagnostickú a terapeutickú abdominálnu punkciu (2600 ml výpotku) s následnou volumoexpanziou roztokom tekutej želatíny, výpotok mal charakter transudátu (albumínový gradient sérum – ascites 15,8 g/l, bielkoviny 21,2 g/l, albumín 10,1 g/l, cholesterol 0,88 mmol/l, amyláza 0,2 µkat/l, leukocyty 0,12 × 10⁹/l). Pre relatívne náhly vznik ťažkostí netypických pre cirhózu pečene sme v diferenciálnej diagnostike mysleli aj na možnú generalizáciu známeho onkologického ochorenia (karcinómu prostaty), preto bolo doplnené CT hrudníka, brucha a malej panvy, ktoré túto klinickú indíciu nepotvrdilo. Naopak, výsledok CT vyšetrenia bol v zhode s ultrasonografickým vyšetrením dutiny brušnej – prítomný bol obraz cirhózy pečene (zmenšená pečeň s hrboľatým okrajom) s ascitom, splenomegaliou a obojstranným pleurálnym výpotkom. Podozrenie na portálnu hypertenziu potvrdila aj ezofagogastroduodenoskopia s nálezom portálnej korporálnej gastropatie, avšak pažerákové varixy neboli prítomné. Pre bolesti ľavého ucha bolo vykonané ORL konzílium, kde bola potvrdená akútna otitída vľavo. Základné etiologické faktory chronickej hepatálnej lézie (HBsAg, anti-HCV, ceruloplazmín, antinukleárne, antimitochondriálne protilátky, protilátky proti LKM-1,2,3, SLA/LP, hladkej svalovine a tkanivovej transglutamináze) boli negatívne, pacient popieral pravidelný konzum alkoholu, neboli prítomné rizikové faktory nealkoholovej tukovej choroby pečene. Stav bol hodnotený ako novozistená kryptogénna cirhóza a novozistené srdcové zlyhávanie. Pacient bol liečený slučkovými diuretikami (furosemid 80 mg/deň), spironolaktonom (150 mg/deň), karvedilolom (6,25 mg/deň), trandolaprilom (0,5 mg/deň), silymarinom (300 mg/deň), lokálnymi antibiotikami pre otitídu (otobacid). Po stabilizovaní zdravotného stavu bol 5. 9. 2014 prepustený do domácej liečby.

Dňa 28. 9. 2014 bol druhýkrát prijatý na Oddelenie vnútorného lekárstva Nemocnice Poprad, a.s. pre identické ťažkosti. Kontrolné echokardiografické vyšetrenie bolo bez dynamiky od posledného vyšetrenia. Volený bol identický terapeutický postup. Opäť bola vykonaná punkcia výpotku (3400 ml), prechodne boli navýšené slučkové diuretiká do dávky 250 mg/deň za súčasného podávania dopaminu v dávke 2 µg/kg/min pri instabilnej obehovej situácii (TK 113/74 Torr) na protekciu splanchnickej a renálnej perfúzie, pre sklon ku hyperkaliémii (K 5,04 mmol/l) bol redukovaný spironolakton do dávky 50 mg/deň, pre sklon ku hypotenzii bol trandolapril vysadený a karvedilol nahradený ivabradinom v dávke 2 × 5 mg s parciálnou mobilizáciou opuchového stavu a 10. 10. 2014 bol pacient prepustený do ambulantnej starostlivosti.

Dňa 23. 10. 2014 bol pacient prijatý na Oddelenie vnútorného lekárstva Nemocnice Poprad, a.s. tretíkrát. Okrem zlyhávania funkcie srdca s výpotkami v pohrudnicových dutinách bolo dôvodom prijatia akútne zlyhanie obličiek štádium AKIN 3 (urea 46 mmol/l, kreatinín 471 µmol/l). Predpokladanou príčinou akútneho obličkového zlyhania bola akútna tubulárna nekróza pri prolongovanej ischémii u pacienta so srdcovou nedostatočnosťou. Ostatné laboratórne parametre boli prakticky identické ako pri prvej hospitalizácii, hepatálne enzýmy sa normalizovali, naopak, prehĺbila sa anémia (HBG 101 g/l). Od prijatia bol pacient oligurický, konzervatívna liečba (rehydratácia, dobutamin 2 µg/kg/min, dopamin 3 µg/kg/min, furosemid forte 1 g/24 hodín, noradrenalin 0,3–0,7 mg/h) nemala efekt a pacient bol zaradený do dialyzačného programu. Počas hospitalizácie bolo pozorované krvácanie z ľavého zvukovodu, lekár ORL suponoval tumor zvukovodu vľavo. Pri CT vyšetrení bol popisovaný v danej lokalizácii denzný obsah v mastoidálnych skliepkoch, cavum tympani a vonkajšom zvukovode, ďalej bola popisovaná tumorózna masa pravej čeľustnej dutiny s deštrukciou okolitých štruktúr a ľahké krvácanie v temennoparientálnej oblasti vpravo. Napriek vyťaženej liečbe sa stav pacienta zhoršoval a 27. 10. 2014 o 06.40 pacient zomrel. Príčinou smrti bolo srdcové zlyhanie.

Následujúcí deň bola na Súdnolekárskom a patologicko-anatomickom pracovisku v Poprade vykonaná pitva nebohého s týmto predbežným nálezom:

• Bezprostredná príčina smrti: zlyhanie srdca pri rozseve zhubného nádoru.
• Predchádzajúce príčiny: mnohonásobné metastázy zhubného nádoru, najmä v srdci.
• Prvotná príčina: zhubný nádor predstojnej žľazy – prostaty.

V tomto časovom horizonte šlo o úvahu, že k zlyhaniu srdca došlo v dôsledku mnohonásobných metastáz v srdcovom svale, ktoré pochádzali zo zhubného nádoru predstojnej žľazy. Mnohopočetnosť metastáz na miestach, v ktorých boli zistené – srdcový sval zadnej, prednej steny ľavej komory a medzikomorovej priehradky, bradavkovité svaly, obe nadobličky, slezina, okružie tenkého čreva, stena tenkého čreva, svalovina steny hrubého čreva, tkanivo podkožia tváre, kľúčna kosť vpravo a temenná kosť – nasvedčovali pre netypický priebeh, čiže nebolo možné vylúčiť, že ide o metastázy ďalšieho, doteraz nezisteného zhubného nádoru. Ďalej bola zistená venostáza v pečeni. Cirhóza pečene ani znaky portálnej hypertenzie neboli pri nekropsii zistené.

Po doplňujúcom histologickom vyšetrení vrátane imunohistologického vyšetrenia sme zistili, že z adenokarcinómu prostaty sa nešírili nijaké metastázy, ale všetky popisované metastázy boli z ďalšieho zhubného nádoru – malígneho melanómu (imunohistochemický profil CKAE1/AE3–, LCA–, NSE+, Chromogranin-S100+, MelanA–, HMB45–, Vimentin+CD99–). O tomto nádore ale nebola v dokumentácii obvodného lekára žiadna zmienka a ani pri pitve pôvod nádoru zistený nebol. Dokumentáciu našiel súdny lekár v archíve Onkologického oddelenia v Poliklinike Adus v Poprade s týmto výsledkom:

16. 4. 1998 Ústav patologickej anatómie FN Košice – histologicky nález: Ide o nodulárny typ malígneho melanómu.

Pôvod nádoru pochádzal teda z pigmentového névu na pravom ramene, ktorý bol roku 1998 diagnostikovaný ako malígny melanóm. O tomto náleze nevedel všeobecný lekár dospelých ani iní ošetrujúci lekári (v roku 2014) ani lekári, ktorí vykonávali súdnu pitvu. Generalizácia melanómu do myokardu viedla u pacienta k srdcovému zlyhaniu.

DISKUSIA

Malígny melanóm je zhubné nádorové ochorenie. Vychádza z melanocytov, buniek produkujúcich farbivo melanín. Je to najzhubnejšie nádorové kožné ochorenie, ktoré sa veľmi rýchlo šíri – metastazuje. Jedinou šancou na úspešnú liečbu je včasná a dôsledná diagnostika.

Melanocyty sú bunky hviezdicovitého tvaru, ktoré produkujú hnedé až čierne farbivo – melanín. V koži sú prítomné v bazálnej vrstve pokožky, no nachádzajú sa aj na sliznici, v dúhovke oka, vo vnútornom uchu, na mozgových blanách, v kostiach a v srdci. Melanín je pigment, ktorý ovplyvňuje farbu našej kože. Pôsobením slnečného svetla sa zvyšuje tvorba tohto pigmentu, čo zároveň slúži ako ochrana buniek pred škodlivým pôsobením ultrafialového žiarenia. Vo všeobecnosti platí, že ľudia s tmavšou pokožkou majú nižší výskyt melanómu – práve v dôsledku ochranného pôsobenia melanínu. Melanocyty sú špecifické tým, že sú roztrúsené v mieste svojho výskytu a nie sú navzájom pospájané, ako je to u buniek v tkanivách. Túto vlastnosť si zachovávajú aj v prípade malígneho zvrhnutia, a preto majú tendenciu k rýchlemu šíreniu.

Melanómové bunky sa dostávajú do srdca hematogénnou cestou a infiltrujú myokard a epikard prostredníctvom koronárnych artérií alebo zriedkavejšie prostredníctvom vena cava s multifokálnou distribúciou. Postihnutie chlopní a endokardu je raritné (1). Častý je súčasný hematogénny rozsev do iných orgánov. U nášho pacienta došlo ku generalizácii ochorenia do oboch nadobličiek, sleziny, okružia tenkého čreva, steny tenkého čreva, svaloviny steny hrubého čreva, tkaniva podkožia tváre, kľúčnej kosti vpravo a temennej kosti. Metastázy malígneho melanómu do sleziny pri nekropsii vysvetlili splenomegáliu, ktorú sme pôvodne považovali za dôsledok portálnej hypertenzie. Zlomenina kľúčnej kosti 2 mesiace pred prvou hospitalizáciu pre generalizovaný opuchový stav bola pravdepodobne patologickou fraktúrou pri deštrukcii kosti metastázami melanómu. Otorinolaryngológom popisovaný tumor zvukovodu vľavo, denzný obsah v mastoidálnych skliepkoch, cavum tympani, a vonkajšom zvukovode, tumorózna masa pravej čeľustnej dutiny s deštrukciou okolitých štruktúr boli ďalšími prejavmi generalizácie malígneho melanómu.

Metastázy melanómu do srdca sú zväčša klinicky nemé, alebo maskované príznakmi generalizácie ochorenia do iných orgánov. Klinické príznaky má asi 16 % pacientov. Zväčša ide o nešpecifické príznaky ako dýchavica, edémy dolných končatín, tachykardia, prisudzované nádorovej chorobe ako takej, čo má za následok, že diagnóza je zväčša postavená po smrti. Medzi špecifické príznaky patrí perikardiálny výpotok, srdcové zlyhanie, arytmie, syndróm obštrukcie výtokového traktu pravých srdcových oddielov, tranzitórny ischemický atak a syndróm hornej dutej žily (4, 7, 14). V literatúre sme našli jeden prípad pacienta, u ktorého sa malígny melanóm manifestoval kompletnou atrioventrikulárnou blokádou pri infiltrácii prevodového systému srdca (9). U nášho pacienta dominovali v klinickom obraze známky pravostranného srdcového zlyhávania.

Najčastejšou lokalizáciou metastáz malígneho melanómu sú pravé srdcové oddiely (8). U nášho pacienta išlo o početné metastázy do ľavej komory a medzikomorovej priehradky. V literatúre sme našli jeden prípad pacienta, kedy chorioidálny melanóm metastazoval do ľavej komory, avšak pacient mal foramen ovale patens (2).

Základnou zobrazovacou metódou je echokardiografické vyšetrenie, na ktoré naväzuje CT vyšetrenie a MR vyšetrenie. Malígny melanóm sa najčastejšie prezentuje ako nádorová masa, ktorá má za následok obštrukciu výtokového traktu srdcového oddielu alebo hemoragický perikardiálny výpotok. Echokardiografické vyšetrenie mal náš pacient vykonané dvakrát, verifikovalo známky systolického aj diastolického zlyhávania, nemohlo však odhaliť infiltráciu myokardu metastatickými ložiskami, podobne ako CT vyšetrenie. CT vyšetrenie má význam hlavne pri určení stagingu ochorenia, na postihnutie srdca pri malígnom melanóme je potrebné myslieť napr. pri náleze hemoragického výpotku v perikarde, ten ale náš pacient nemal, podobne ako nebola prítomná tumorózna masa v dutinách srdca, ktorú by bolo možné verifikovať sonograficky alebo CT vyšetrením. Výhodou MR vyšetrenia je absencia jonizujúceho žiarenia a lepšia diferenciácia tkanív, keďže melanín je prirodzená paramagnetická substancia a typicky sa znázorňuje hyperintenzívne v T1 obrazoch, táto výhoda sa stráca pri amelanotickom melanóme (13). Naopak, metastázy iných nádorov do srdca sa v T1 obrazoch znázorňujú hypointenzívne. Nevýhodou MR vyšetrenia je jeho limitovaná dostupnosť. MR vyšetrením srdca naše pracovisko nedisponuje. PET-CT vyšetrenie má v diagnostike metastatického melanómu vyššiu senzitivitu a špecificitu ako CT, jeho význam je ale skôr v určení stagingu a hodnotení efektu liečby, nie pri stanovení diagnózy.

Histologické stanovenie diagnózy malígneho melanómu do srdca je náročné, ale uskutočniteľné pri postihnutí pravého srdca. Malouf (7) popísal úspešnú transvenóznu biopsiu realizovanú pod transezofageálnou kontrolou v prípade melanómu metastazujúceho do pravej predsiene. Pri postihnutí ľavého srdca riziko perkutánnej biopsie prevyšuje prínos a exaktné stanovenie diagnózy histologicky je možné iba pri kardiochirurgickom výkone.

Liečba metastatického malígneho melanómu zahŕňa liečbu symptómov a ak to biologický stav umožní, tak aj rádioterapiu, chemoterapiu alebo imunoterapiu. V zriedkavých prípadoch pri solitárnom tumore v srdci možno uvažovať o operačnom riešení (6, 8). Päťročné prežívanie pacientov s melanómom v 4. štádiu je 15–20% (1).

ZÁVER

U pacientov s malígnym melanómom treba pri objavení sa kardiálnych príznakov – hoci s niekoľkoročnou latenciou od stanovenia základnej diagnózy – myslieť na možnosť generalizácie ochorenia do srdca a doplniť ďalšie vyšetrenia ako je echokardiografické, CT, MR a PET vyšetrenie.

Stret záujmov: žiadny.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

MUDr. Sylvia Dražilová, PhD.

Oddelenie vnútorného lekárstva s JIS metabolickou

Nemocnica Poprad, a.s.

Banícka 803/28,

058 45 Poprad, SR

e-mail: drazilova.s @nemocnicapp.sk