Gastrotoxicita nesteroidových antiflogistík a ich používanie na Slovensku

Souhrn

Gastrotoxickosť spôsobená poruchami mikrocirkulácie v sliznici žalúdka blokádou syntézy prostaglandínov, vedie k rôznym prejavom od dyskomfortu GIT po ťažké následky ako je perforácia ulkusu, či krvácanie do GIT. Analyzovali sme celkovú spotrebu nesteroidných antiflogistík zaradených v ATC skupine M01 v lekárskej praxi na Slovensku v rokoch 1996-2007. Pri analýze spotrebovaných NSA na Slovensku sme zistili, že najviac používaným bol väčšinu sledovaného obdobia diklofenak, po ňom nasledoval ibuprofén (v posledných štyroch rokoch už dominoval). Vzhľadom na dlhodobé používanie je pri výbere NSA potrebné zohľadniť rizikové faktory a rozdiely vo vlastnostiach jednotlivých látok.

Kľúčové slová:
Nesteroidové antiflogistiká, spotreba, gastrotoxickosť.

Úvod

NSA sú na základe výskytu nežiaducich účinkov a počtu deregistrovaných liekov považované za najrizikovejšie lieky. Chemicky síce patria medzi rôznorodé štruktúry, spája ich miesto a mechanizmus pôsobenia. Z hľadiska mechanizmu účinku sú to inhibítory cyklooxygenázy (COX-1, COX-2) (1). Tieto enzýmy sa zúčastňujú produkcie prostaglandínov, prostacyklínu a tromboxánu.

Pri bolesti, význam má najmä prostaglandín PGE₂, ktorý navodzuje zápalovú reakciu a senzitizuje nociceptory. Aktivita izoenzýmu COX-1 je potrebná pre fyziologické funkcie, označuje sa ako konštitutívna forma a vyskytuje sa napr. v žalúdočnej sliznici, kde zodpovedá za tvorbu protektívneho faktora žalúdočnej sliznice. COX-2 izoenzým sa tiež označuje ako zápalový, induktibilný. Je produkovaný vo zvýšenej miere pri zápale a neuropatiach, ale má aj svoju fyziologickú lokalizáciu.

Inhibíciou COX-1 a COX-2 sa vyznačujú látky označované ako nesteroidové antiflogistiká (NSA). Ich účinok sa využíva v liečbe bolesti rôzneho pôvodu, sú liekmi prvej voľby v liečbe artritídy a príbuzných zápalových ochorení lokomočného aparátu. Účinok týchto látok je lokalizovaný na periférii. NSA pôsobia analgeticky bez nežiaducich senzorických, motorických i vegetatívnych prejavov. Pri niektorých látkach (kyselina acetylsalicylová, COX-2 inhibítory) sa dokázal naviac aj protinádorový účinok (2).

NSA boli považované za výlučne periférne pôsobiace analgetiká. Tento pohľad umocňuje skutočnosť, že prostaglandíny senzibilizujú nervové zakončenia na mechanické a chemické podnety i na pôsobenie zápalových mediátorov typu histamínu, sérotonínu a kalikreínu. Pozorovania ukazujú, že NSA sú zvlášť účinné ako analgetiká v prípadoch poškodenia periférnych tkanív zápalom a poranením a pri hyperalgézii. Novšie štúdie ukazujú, že NSA disponujú aj centrálnym analgetickým účinkom na bolesť zápalového aj nezápalového pôvodu (3).

Najčastejším NÚL vzhľadom na protektívny účinok PGE₂je postihnutie GIT – gastrotoxicita (vred a jeho možné komplikácie) (4, 5). Gastrotoxicita spôsobená poruchami mikrocirkulácie v sliznici žalúdka blokádou syntézy prostaglandínov má rôznu symptomatológiu – od dyskomfortu GIT po ťažké následky – ako je perforácia ulkusu, či krvácanie do GIT. Bežne je prítomná bolesť, alebo pocit tlaku v epigastriu (6, 7).

Krvácanie je veľmi častou komplikáciou terapie alebo samoliečenia po salicylátoch, ako aj po iných nesteroidových antiflogistikách. Okultné krvácanie sa dá dokázať pravdepodobne u všetkých užívateľov kyseliny acetylsalicylovej. Ťažké krvácanie býva podľa štatistík letálne až v 1–10 % prípadov, najmä pokiaľ ide o starších pacientov (8).

Riziko je menšie pri najnovších NSA a najväčšie pri starých, klasických NSA, ktoré tlmia aj COX-1 aj COX-2, aj keď aj medzi nimi sú značné rozdiely (9). Z hľadiska gastrointestinálneho traktu najšetrnejším klasickým NSA je ibuprofén (10). Možnosti zníženia gastrotoxicity u rizikových pacientov sú viaceré. Najjednoduchším je zvoliť si prípravok s najnižším potenciálom možného poškodenia. Ako najlepší sa ukazuje ibuprofén. Najčastejšie sa používa parameter relatívneho rizika, pričom placebo má túto hodnotu = 1, vyššie čísla znamenajú násobok rizika (tab 1).

V minulosti bola snaha znížiť lokálne dráždivý účinok „kyslých molekúl“ NSA vytvorením neutrálnych komplexov typu aloxipirínu – kombinácie kyseliny acetylsalicylovej a hydroxidu hlinitého. Nasledovali pufrované prípravky typu Anopyrinu, neskôr pribudli látky preferenčne blokujúce COX-2, k NSA sa pridávali antagonisti H2 receptorov, inhibítory protónovej pumpy a iné cytoprotektíva – kombinácie s derivátmi prostaglandínov (4, 11).

Metódy

Analyzovali sme celkovú spotrebu nesteroidných antiflogistík zaradených v ATC skupine M01 v lekárskej praxi na Slovensku v rokoch 1996–2007. Údaje sme získali z databázy Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv Slovenskej republiky (na základe údaju distribútora o expedícii). Hodnotenie spotreby sme realizovali pomocou kritéria denných definovaných dávok na tisíc obyvateľov a jeden deň.

Kritérium DDD/1 000 obyvateľov a 1 deň umožňuje porovnanie množstva účinnej látky alebo látok v rôzne veľkých baleniach, rôznej sily, ako aj množstva rôznych látok spadajúcich do rovnakej ATC skupiny aj v rôznych krajinách. Nemusí odrážať aktuálne používané dávky.

Výsledky

Stanovenie trendov v spotrebe nesteroidných antiflogistík v SR je odrazom situácie v liečbe bolesti a poukazuje na preskripčné zvyklosti slovenských lekárov. Tabuľka 2 zobrazuje spotrebu nesteroidných antiflogistík vyjadrenú pomocou DDD/1 000 obyvateľov/deň. Z tabuľky vyplýva rastúci trend v spotrebe ibuprofénu, pričom od roku 2004 predstavuje najpoužívanejšie NSA, výrazný je takisto vzostup spotreby meloxikamu a nimesulidu.

Diklofenak má dlhodobo relatívne vysokú spotrebu, ktorá ho zaraďuje medzi najpoužívanejšie NSA, ale v druhej polovici sledovania zaznamenáva spotreba pokles. Spotreba indometacínu klesla v priebehu sledovania na polovicu a spotreba piroxikamu po dlhotrvajúcom náraste začína postupne klesať.

Diskusia

Pri analýze spotrebovaných NSA na Slovensku sme zistili, že najviac predpisovaným bol väčšinu sledovaného obdobia diklofenak, po ňom nasledoval ibuprofén.

Tieto dve účinné látky sa výrazne podieľali na celkovej spotrebe nesteroidových antiflogistík. Diklofenak a ibuprofén svojou spotrebou niekoľkonásobne presahovali spotrebu iných antiflogistík. Podľa medzinárodnej štúdie uskutočnenej v troch európskych regiónoch (Bologna, Talian-sko; Funen, Dánsko; Stockholm, Švédsko) sa vysokou spotrebou blížime k sledovanému dánskemu mestu Funen (10).

Ibuprofén sa považuje za najbezpečnejšie klasické nesteroidové antiflogistikum pri hodnotení rizika krvácania do gastrointestinálneho traktu (12, 13). Na Slovensku je dostupný aj ako voľnopredajný.

Pre klasické prípravky zo skupiny oxikamov zastúpené piroxikamom je charakteristický vzostup rizika pri zvyšovaní dávky (14). Naviazaním piroxikamu na molekulu β-cyklodextrínu sa zlepšila jeho rozpustnosť vo vode, zvýšila jeho biologická dostupnosť a zlepšila aj gastrointestinálna znášanlivosť. To je možnou príčinou vzostupu spotreby, ktorý sme zanamenali do roku 2005. Aj vzhľadom na bezpečnostný profil piroxikamu pokladáme pokles jeho používania v posledných dvoch rokoch za pozitívum.

Najvýraznejšiu zmenu v spotrebe zaznamenal nimesulid. Ide o prípravok zo skupiny preferenčných NSA, ktoré poskytujú výhodu lepšej gastrointestinálnej znášanlivosti v porovnaní s klasickými neselektívnymi NSA.

V roku 2002 boli publikované údaje o závažných hepatotoxických účinkoch s fatálnymi následkami (15, 16). EMEA prehodnotila nimesulid a vrátila ho do používania.

Nárast sa pozoroval aj pri ďalšej skupine preferenčných COX 2 inhibítoroch. Meloxikam je registrovaný od roku 1995 vo viac ako 100 krajinách a jeho účinok aj bezpečnosť bola overená v mnohých štúdiách. Užíva ho viac ako 30 miliónov pacientov po celom svete a klinicky ponúka zrovnateľný účinok oproti napr. diklofenaku pri menšom množstve gastrointestinálnych NÚL (17).

Koxiby a naproxén sa začali v SR používať v roku 2001 a počas štyroch rokov ich spotreba výrazne rástla. Naše sledovanie sa realizovalo ešte pred publikovaním údajov o kardiovaskulárnej toxicite koxibov – aféra s rofekoxibom sa odohrala v septembri 2004 (18)

Nebezpečie hrozí najmä z dôvodu voľnopredajnosti niektorých analgetík z tejto skupiny, ktoré sú hromadne používané pri tzv. samoliečiteľstve. Voľnopredajnosť niektorých NSA spôsobuje, že na ich spotrebe participuje do značnej miery farmaceut, reklama a dlhodobá prítomnosť sortimentu (19).

Spotrebu NSA môžeme porovnávať s ich rizikovým profilom. Aj keď preskripčné zvyklosti našich lekárov odrážajú rizikovosť jednotlivých prípravkov len čiastočne, klesá spotreba rizikovejších látok a v používaní dominujú bezpečnejšie analgetické prípravky.

Záver

Pri výbere NSA musíme tak ako aj pri iných liekoch brať do úvahy pomer risk/benefit. Je potrebné pokračovať v znižovaní spotreby rizikových liekov. Dôležité je uplatňovať princípy medicíny založenej na dôkazoch pri používaní NSA a zväčšiť dôraz kladený na akceptáciu rizík farmakoterapie. Vzhľadom na dlhodobé používanie je pri výbere NSA potrebné zohľadniť rizikové faktory a rozdiely vo vlastnostiach jednotlivých látok.

Poďakovanie:

Práca bola podporená grantom UK/94/2008.

MUDr. Roman Hudec, Ph. D.

Farmakologický ústav LFUK,

Sasinkova 4,

811 08 Bratislava

tel. 02/59357 229, fax. 02/59357 508

e-mail: roman.hudec@gmail.com