Súčasné pohľady na faktory ovplyvňujúce nástup puberty

Souhrn

Štúdie z viacerých krajín ukazujú, že nástup puberty v podmienkach modernej civilizovanej spoločnosti prichádza o niekoľko rokov skôr ako tomu bolo pred 100-150 rokmi. Všeobecne sa uznáva, že treba vykonávať štúdie etiologických faktorov ovplyvňujúcich tento súčasný stav. Osobitne sa odporúča vyhodnotiť účasť nutričných, genetických a etnických ako aj environmentálnych chemických polutantov. Včasný nástup puberty môže mať za následok skorší výskyt karcinómu prsníka, obezity a iných porúch. Viaceré chemické polutanty majú hormonálne účinky u experimentálnych zvierat a podobné účinky sa považujú za príčinu skoršieho nástupu puberty, čo bolo nedávno potvrdené viacerými epidemiologickými štúdiami u adolescentov. Ďalšie početné štúdie ukázali škodlivý vplyv prenatálnej a postnatálnej expozície (napr. cestou dojčenia) týmto polutantom na postnatálny vývoj psychoneuromotorických funkcií, imunitného systému, gonadálnej a tyreoideálnej osi a iných funkcií.

Klíčová slova:
nástup puberty — environmentálne polutanty — prenatálna expozícia — postnatálna expozícia — sexuálne dospievanie

Úvod

Hoci v celom svete prevláda všeobecný názor, že dospievanie mládeže v moderných podmienkach civilizovanej spoločnosti sa urýchľuje a puberta u oboch pohlaví nastupuje dokonca o niekoľko rokov skôr, ako uvádzajú dostupné údaje spred 100-150 rokov, predsa sa množia aj dôkazy o tom, že jestvujú faktory, ktoré nástup puberty spomaľujú. Ba dokonca sa týmto faktorom venuje stúpajúca pozornosť.

Najnovšie údaje zo Spojených štátov ukazujú, že puberta u detí nastupuje skôr ako v predchádzajúcich rokoch [1,24]. Tieto problémy majú komplexný celospoločenský význam. Celonárodná štúdia v USA vykonaná v rokoch 1988-1994 ukázala, že priemerný vek nástupu vývoja prsníkov u dievčat bol 9,5-9,7 roka, čo je o 1-2 roky skôr ako v predchádzajúcich rokoch. Z toho vyplynulo, že 14 % dievčat dosiahlo vo vývoji prsníkov štádium 2 Tannerovej stupnice už vo veku 8 rokov. Podobne u amerických chlapcov bol vek nástupu vývoja genitálií v rozpätí 9,5-10,4 roka v závislosti od rasy a etnika, čo bolo tiež o 1 rok skôr ako predtým, a z toho vyplynulo, že 32-58 % chlapcov dosiahlo štádium 2 Tannerovej stupnice už vo veku 9 rokov [24]. Podobné zmeny sa zistili aj v Číne [26], vo Švédsku [33] a v mnohých iných krajinách, čo zhrnuli v obsiahlej súbornej práci [38].

Faktory ovplyvňujúce diferencie v nástupu puberty

V súčasnosti sa považuje za potrebné primerane definovať význam týchto zmien pre celú populáciu a vykonať cielené prieskumy za účelom charakterizácie časových trendov vo vývoji puberty, pretože v dizajne viacerých predchádzajúcich štúdií sa ukázali určité obmedzenia, ktoré nedávajú možnosť širších hodnotení. V ďalších štúdiách bude treba vyhodnotiť najmä význam výživy, genetických predispozícií a účinkov environmentálnych chemikálií na pubertálne zmeny.

Faktorov ovplyvňujúcich tieto zmeny je veľa. Urýchlenie puberty u detí imigrantov do USA sa napríklad pripisovalo zlepšeniu výživy a celkového blahobytu. Hoci toto naďalej platí, ukázalo sa ešte niekoľko ďalších faktorov, vrátane genetickej predispozície a individuálnej vnímavosti na rôzne faktory, napr. účinku environmentálnych chemikálií. Bez vplyvu nie sú ani rasové a etnické faktory. Afroamerické dievčatá v USA napríklad dosahujú telarché alebo pubarché v priemernom veku 8,8 roka, čo je 1-2 roky skôr ako hispánske biele deti, a podobné trendy rasovo-etnických vplyvov sa zistili aj u chlapcov [16,50]. Zistilo sa, že aj obezita ovplyvňuje tieto skutočnosti u bielych detí, menej však u afroamerického etnika, u ktorého sa našli vyššie hladiny leptínu ako u detí kaukazskej rasy. Hoci sa zistilo, že leptín v sére stúpa ešte pred vzostupom gonadotropínov u dievčat aj u chlapcov, mechanizmus účinku leptínu na rozvoj puberty nie je zatiaľ objasnený [10].

Predčasný nástup telarché a menarché má všestranný klinický a sociálny vplyv na populáciu. Niektorí autori totiž zistili, že napríklad včasný nástup puberty súvisí s včasným nástupom rakoviny prsníka u vnímavých jedincov [20] a obezity dospelých [3]. Hsieh et al [25] ukázali, že dvojročné oneskorenie telarché súvisí s 10 % znížením rizika pre rakovinu prsníka.

Pôsobenie environmentálnych chemikálií na zmeny pubertálneho vývoja

Viaceré chemikálie (insekticídy, pesticídy, exhaláty, priemyselné produkty, či vedľajšie produkty pri priemyselných veľkotonážnych výrobách), ktoré približne od 30. rokov minulého storočia znečisťujú životné prostredie, majú hormonálne účinky, napr. estrogénové, antiestrogénové, androgénové, antiandrogénové či tyreoidové. Z toho vyplýva, že tieto chemikálie by mohli účinkovať na zrýchlenie alebo aj na spomalenie puberty. Experimenty na zvieratách ukázali, že expozícia samíc niektorým chemikáliám počas gestácie viedla k poruchám vývoja prsníkových žliaz a k zmenám nástupu puberty [37,42]. Účinky týchto chemikálií na reprodukčné zdravie ľudskej populácie však zostávajú predmetom ďalších výskumov.

Účinkami perzistentných organochlórovaných chemikálií na dospievanie sa venovalo niekoľko epidemiologických štúdií. U dojčených dievčat matiek, ktoré následkom požívania mlieka od kontaminovaných kráv mali v sére vysoké hladiny (okolo 7 <mikro>g/l) polybrómovaných bienylov (PBB, čo sú látky absorbujúce teplo s vysokým účinkom na hasenie ohňa a používané na celom svete ako hasiace prostriedky), sa zistil predčasný nástup telarché. U dievčat, ktoré neboli dojčené rovnako kontaminovanými matkami, však k predčasnému rozvoju prsníkov nedošlo [4]. Guo et al [18] na Tajvane zistili poruchy sexuálneho vývoja vo veku 11-14 rokov u detí s tzv. chorobou Yu-cheng, ktorá tu vznikla v 70. rokoch následkom požívania ryžového oleja kontaminovaného polychlórovanými organickými látkami. Nedávnym prieskumom sa zistilo, že v Portoriku je najvyšší známy výskyt predčasného telarché, t.j. rozvoja prsníkov u dievčat vo veku menej ako 8 rokov bez ďalších sprievodných znakov puberty. V súvislosti s tým sa zistilo, že tieto dievčatá majú v krvi vysoké hladiny ftalátov, ktoré sa používajú pri výrobe plastických látok a na základe toho boli aj tieto látky zaradené do kategórie endokrinných disruptorov [8]. Den Hond et al. [13] našli v Belgicku signifikantne narušený vývoj pubertálnych znakov pri oboch pohlaviach u tých adolescentov, ktorí žili v blízkosti veľkospaľovne komunálneho odpadu a mali hladinu polychlórovaných bifenylov PCB v sére 2krát vyššiu ako kontrolná skupina mládeže pochádzajúca z belgického vidieka. U chlapcov našli znížený vývoj genitálu a objem testes, spomalený rast ochlpenia a u dievčat spomalený rozvoj prsníkov. Iné práce referujú o zvýšenom výskyte kryptorchizmu, hypospádie, malignity testes, ako aj o zníženom počte a kvalite spermií u chlapcov, čo sa považuje za následok účinkov estrogénového pôsobenia viacerých kongenérov PCB. U 18 ročných švédskych mužov sa zistil pokles hladín voľného testosterónu a zníženie motility spermií, čo bolo vo vzťahu k hladinám kongenérov polychlórovaných bifenylov číslo 138 a najmä 153 [44], ktorý má silnú estrogénovú aktivitu [21].

Napriek uvedeným výsledkom je však pôsobenie environmentálnych chemikálií na zmeny pubertálneho vývoja väčšinou ešte otázne. Je to tak najmä preto, že sú interpretačné obmedzenia dané vopred už samotným dizajnom jednotlivých štúdií, rozličnými prístupmi použitými v jednotlivých štúdiách a pomerne malého počtu chemikálií doteraz sledovaných. Bude treba vykonať cielené prieskumy zamerané okrem iného na zistenie vekových období, ktoré sú kritické pre škodlivosť expozície jednotlivým chemikáliám. Toto by asi bol menší problém v prípade sledovania účinkov tzv. „epizodických“ alebo neperzistentných látok, ktoré sa v tele pomerne rýchle metabolizujú. V tomto prípade by totiž bolo možné presnejšie definovať obdobie ich „krátkodobého“ pôsobenia, ktoré aj pri kratšej expozícii (napr. niekoľko mesiacov) môže trvať niekoľko rokov. Vo väčšine prípadov však ide o látky perzistentné, ktorých polčas vo vonkajšom prostredí aj v živočíšnych organizmoch sa ráta na desaťročia.

Účinky pre- a postnatálnej expozície toxickým látkam na nepohlavné funkcie organizmu

Okrem sexuálneho dospievania a puberty sa však komplexne sledujú aj účinky prenatálnej a postnatálnej expozície toxickým látkam aj na iné funkcie organizmu. Opakovane sa dokázalo, že organochloráty pomerne ľahko prechádzajú cez placentu [12,46,9]. Opakovane sa zistila aj korelácia medzi hladinami organochlorátov medzi krvou matky a fétu [35,19]. Expozícia novorodencov vysokým dávkam organochlorátov pokračuje aj po narodení cestou materského mlieka.

Takáto prenatálna a postnatálna expozícia má za následok viaceré vývojové poruchy, ako je znížená pôrodná hmotnosť a znížený rast [45,28,39] aj pokles behaviorálnych funkcií novorodencov, ako napríklad znížené reflexy, tonus svalov a úroveň aktivity, neurologické poruchy zistené až do 18. mesiaca veku [27,29,30,11] a defekty psychomotorického vývoja až do 24. mesiaca veku [17,45].

Viaceré štúdie zistili aj vzťahy medzi prenatálnou expozíciou organochlorátom a kognitívnymi funkciami. Viaceré štúdie však ukázali poruchy kognitívnych a psychneuromotorických funkcií u detí aj v neskoršom veku 4-11 rokov [28,31,39,52].

Nedávno vznikli nejasnosti okolo problému, čo je najvhodnejším ukazovateľom prenatálnej expozície, lebo sa našli v niektorých prácach vzťahy medzi psychickými poruchami a hladinami v materskom mlieku, v iných prácach medzi hladinami v sére, iní zdôrazňovali väčší význam prenatálnej ako postnatálnej expozície [43;32]. Tieto problémy rozriešili Ayotte et al [2], ktorí vo veľkej skupine Eskimákov (Inuitov) v severnej Kanade zistili vysoké korelácie medzi poruchami a hladinami organochlorátov v materskom sére, pupočníkovom sére a materskom mlieku a zdôraznili rozhodujúci význam prenatálnej expozície, ktorá však pokračuje aj postnatálne cestou materského mlieka. Prehľad mnohých veľkých štúdií v rôznych častiach sveta nedávno publikovali Schantz et al [47].

Na prenatálnych poruchách vývoja sa zúčastňujú aj poruchy štítnej žľazy matky [40,55,6], imunotoxické účinky organochlorátov (zvýšený výskyt otitis media a znížená odozva na vakcináciu u detí Inuitov a obyvateľov postihnutých Faerských ostrovov [14,23].

Jedným z častejšie sledovaných a pomerne preukazných vplyvov sa ukázalo pôsobenie olova. U dospelých mužov sa zistilo, že pracovná expozícia olovu ovplyvňuje ich hypotalamo-hypofýzo-gonadálnu os, čo sa prejavilo poklesom hladín sérového testosterónu [41] aj luteinizačného hormónu, a to nielen u takýchto exponovaných mužov [36], ale aj u 11-13 ročných detí zo všeobecnej populácie, ktoré mali vysokú hladinu olova v krvi [51]. Účinky olova na nástup puberty sa sledovali v USA u 1 706 dievčat vo veku 8-16 rokov [54,48]. Pre dievčatá s hladinou olova 2,1-4,9 <mikro>g/dl bola pravdepodobnosť dosiahnuť pubarché a menarché (nie však telarché) o 50 % nižšia a pre dievčatá s hladinou 5,0-21,7 <mikro>g/dl až o 80 % nižšia v tom istom veku, ako pre dievčatá s nízkou hladinou (t.j. pod 2,0 <mikro>g/dl). Skóre bolo pre afroamerické dievčatá horšie ako pre hispánskoamerické.

Diskusia

Vyššie uvedené a viaceré iné výsledky možno považovať za akúsi úvodnú etapu pre ďalšie komplexné štúdie tejto problematiky. Predovšetkým sa ukázalo, že väčšina uvedených štúdií sa sústredila na obdobie dospievania, kým perspektívne sa ukazuje, že bude treba zamerať sa predovšetkým na získanie údajov a informácií o prenatálnom a včasnom postnatálnom období, vrátane laktácie a prípadne aj obsahu škodlivých látok v materskom mlieku. Treba vychádzať z toho, že úspešné ukončenie sexuálneho dospievania závisí od optimálneho anatomického formovania sexuálnych orgánov a od optimálneho vývoja hormonálnej regulácie vedúcej k ich optimálnej funkcii. Tieto orgány sa formujú v 1. trimestri gravidity, a práve vtedy môžu škodlivé látky v tele matky rozhodujúcim spôsobom ovplyvniť ich ďalší vývoj. Z tejto úvahy však súčasne vyplýva, že nábor účastníčok takýchto štúdií by bolo treba začať vlastne už v prekoncepčnom období, aby bolo zabezpečené, že sa zachytí obdobie 1. trimestra, ktoré je najkritickejšie pre hodnotenie výsledkov a mechanizmu porúch.

Záver

Potrebu sústrediť sa na prenatálne obdobie potvrdzujú určité dramatické výsledky získané v nedávnej minulosti. V prvom rade treba uviesť dietylstilbestrol (DES), ktorý sa v 40. a 50. rokoch používal na liečbu hroziacich potratov. Následkom toho vznikali u dcér týchto matiek adenokarcinómy vagíny a cervixu najmä v tých prípadoch, ak sa DES použil pred 18. týždňom gravidity [22]. Ďalšou látkou výrazne malformujúcou vývoj plodu bol talidomid (Contergan) používaný koncom 50. a v 60. rokoch na liečbu nauzey a vracania v gravidite. Jeho užívanie viedlo k výrazným malformáciám až aplázii končatín u novorodencov, ak sa používal v období medzi 35. a 50. dňom gestácie [49].

Významnú úlohu prenatálneho obdobia na postnatálny vývoj sexuálnych orgánov a funkcií ukázali aj pokusy na zvieratách. Tak ligatúra intrauterinnej artérie počas gestácie u potkanov, čím sa simulovala malnutrícia, viedla k oneskoreniu nástupu puberty. Podávanie environmentálnych polutantov s estrogénovou aktivitou počas gestácie (bisfenol A, oktylfenol), ako aj fytoestrogénov (genisteín) viedlo k urýchleniu puberty u potkanov, prasiatok aj u oviec [15,5,53,7].

Převzato z časopisu Praktická gynekológia 2005; 12(4): 000-000

Pavel Langer

Laboratórium diabetu a výživy, Ústav experimentálnej endokrinológie SAV, Bratislava