Proč je u zánětlivých onemocnění střev indikováno užití hyperbaroxie?

Souhrn

Autoři se zabývají problematikou autoimunitních střevních zánětů (ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), které jsou léčeny od poloviny minulého století narůstajícím počtem léčiv, s výskytem četných nežádoucích účinků. Jde o jakousi výstavbovou terapii, respektive žádné z uváděných léčiv není z palety této patogenetické terapie zcela vyřazeno. Naopak – počet druhů léčiv narůstá.

Na četných západních zahraničních pracovištích používají léčbu kyslíkem v přetlaku (HBO), která koriguje hypoxii postiženého segmentu střeva, omezuje výskyt anaerobní flóry, má i imunosupresivní účinky a likviduje bubliny plynu, které přispívají k destrukci postiženého střeva. V případě vzniku toxického megakolon, hlavně u ulcerózní kolitidy, je takřka absolutně indikováno využití působení přetlaku na přítomnost plynu ve střevě. U Crohnovy nemoci je hyperbaroxie naléhavě indikovaná zejména v případech, kdy došlo k tvorbě píštělí. Užití hyperbaroxie podstatně omezuje rozsah a dávky medikamentózní terapie a tím logicky omezuje nebo zcela vylučuje výskyt jejích nežádoucích účinků. V neposlední řadě je kombinace hyperbaroxie a nižší dávky kortikoidů i ekonomicky výhodná v porovnání s nákladnou biologickou léčbou. Ta se v některých odborných kruzích na světě preferuje, i když se připouští její nežádoucí účinky, ale i nespolehlivé účinky žádoucí.

Užití hyperbaroxie přináší překvapivé výsledky: urychluje se hojení, léčí se píštěle a prodlužuje se délka remisí se sníženou frekvencí relapsů těchto onemocnění. Plzeňští autoři se vrátili do 80. let minulého století, kdy užití hyperbaroxie oficiálně prezentovali na Československém gastroenterologickém kongresu v Karlových Varech. Doporučují zavedení koordinované týmové práce v rozsahu České a Slovenské republiky.

Klíčová slova:

ulcerózní kolitida – Crohnova nemoc – autoimunitní onemocnění – imunosuprese – biologická léčba – hyperbaroxie – hyperbarická kyslíková terapie

ÚVOD

Zánětlivé onemocnění střev (Inflammatory Bowel Disease – IBD) označuje nespecifické střevní záněty, mezi které náleží ulcerózní kolitida a Crohnova nemoc.

Takto tato onemocnění uvedl v podrobném odborném článku bývalý předseda České gastroenterologické společnosti prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., který vede Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE v Praze [1, 12].

Zatímco Crohnova nemoc je zánětem segmentárním a transmurálním, jenž postihuje trávicí trubici v celém jejím průběhu, ulcerózní kolitida je zánětem slizničním, omezeným pouze na tlusté střevo a rektum.

Obě tyto nemoci mají neznámou příčinu a jen částečně objasněnou patogenezi.

Řadí se mezi autoimunitní onemocnění, kde je tentokrát v popředí onemocnění střev. Pro obě choroby však platí, že mívají manifestaci onemocnění i v jiných lokalitách, tj. např. v oblasti oka, kůže a kloubů.

Klinická manifestace zánětlivých onemocnění střev je různorodá a její podoba závisí na tom, který segment trávicího traktu je postižen a jak je zánět aktivní. Symptomatologie u Crohnovy nemoci je výrazně pestřejší než u ulcerózní kolitidy. Ve výše citovaném článku se patogenezí prof. Lukáš blíže nezabývá, což je možná příčinou, že nedoceňuje hyperbaroxii jako významnou součást patogenetické terapie, která racionálně přispívá k odstranění relapsu základní choroby a k delší remisi.

DOSAVADNÍ LÉČEBNÉ ZPŮSOBY V ČESKÉ REPUBLICE

Dosavadní terapii u zánětlivých onemocnění střev je možné rozdělit na dvě fáze; fázi útočnou a udržovací, tj. udržování remise onemocnění.

V doporučované léčbě se uplatňuje řada lékových skupin, což je první jistou nevýhodou.

Je totiž známo, že pro jakoukoliv chronickou léčbu je obecně doporučováno pouze pět druhů léků, pokud nemá docházet ke kumulaci nežádoucích účinků. Tyto nežádoucí účinky jsou dokonce uváděny na čtvrtém místě v příčinách smrti.

Doporučená léčba u zánětlivých onemocnění střev má však nežádoucích účinků celou řadu, a tak s léčivy přibývají i rizika.

Jde o:

1. aminosalicyláty,
2. glukokortikoidy,
3. imunosupresiva,
4. probiotika a antibiotika,
5. biologická léčba [1, 2, 3, 4].

Všechny tyto lékové skupiny jsou zatíženy nebezpečím několika nežádoucích účinků, neboť se podávají nikoliv sukcesivně, ale u těžších případů simultánně:

Ad 1. Samotný sulfasalazin, respektive mesalazin (působí přímo na narušenou střevní sliznici) má řadu nežádoucích účinků, jako je bolest hlavy, hepatotoxicita, kožní rash, nauzea, zvracení, žaludeční dyspepsie, přechodný negativní vliv na spermie, a to až u 30 % léčených.

Ad 2. Od poloviny minulého století jsou užívány glukokortikoidy, které sice výrazným způsobem zefektivnily výsledky léčby, ale jejich podávání není bez rizik. Navíc setrvalý efekt terapie glukokortikoidy při dlouhodobé léčbě lze doložit pouze u 1/3 nemocných. Glukokortikoidy nemají význam v prevenci relapsu zánětlivých onemocnění střev.

Zpočátku jsou glukokortikoidy podávány ve vysoké dávce (0,5–1 mg/kg), která má účinnost jak protizánětlivou, tak i imunosupresivní, ale postupně se dávka snižuje a ukončuje se do 12 týdnů pro nepochybná a četná rizika tohoto medikamentu. V sestavě útočné terapie jsou podávány i topické glukokortikoidy s minimem systémových účinků (vhodné zejména u ileocekální formy Crohnovy nemoci. Je dobře zdokumentováno, že terapie glukokortikoidy je zatížena řadou nežádoucích účinků, jejichž intenzita narůstá s dávkou a délkou podávání. Má například trombogenní dispozici, narušuje poměry vnitřního prostředí (působí např. hypokalémii), podporuje mykotickou infekci, zpomaluje hojení apod.

Ad 3. Další lékovou skupinou jsou imunosupresiva. Imunosupresiva, především thiopuriny (méně metotrexát, cyklosporin A) jsou indikována v terapii chronicky aktivních forem zánětlivých onemocnění střev, u některých mimostřevních projevů a v léčbě fistulující Crohnovy nemoci. V praxi jsou především využívána pro jejich kortikosteroidy-šetřící efekt. Všechna tato imunosupresiva jsou výrazně hepatotoxická.

Z nežádoucích účinků je dále známé, že mohou působit útlum krvetvorby a vznik sekundárních infekcí, dále pak akutní pankreatitidu, kožní exantémy, artralgie a projevy intolerance – nauzea, zvracení a průjem. Existuje vyšší nebezpečí vzniku lymfoproliferativních chorob a kožních nádorů. Metotrexát má silnou teratogenní tendenci. Cyklosporin A se vyznačuje postižením nervové soustavy, hypertenzí, změnami krvetvorby, případně nefrotoxicitou.

Ad 4. Probiotika jsou živé mikrobioty, které mají původ v trávicím traktu člověka, nejsou toxické a průchodem traktem jsou nezničitelné žaludeční šťávou, žlučí a proteolytickými enzymy. Působí imunomodulační změny a i vytěsňují některé patogeny [2]. Nejlépe spíše u ulcerózní kolitidy působí nepatogenní kmen Escherichia coli, ten se však u Crohnovy nemoci neosvědčil. Jejich výroba je značně nákladná, i když ekonomické hledisko nikdy nemá být prvotním vodítkem pro volbu léčby. Antibiotika jsou léky někdy škodlivé, někdy neúčinné pro získanou rezistenci. Vynucují si i léčbu antimykotickou, čímž stoupá neúnosnost počtu a interakcí doporučovaných medikamentů. Rizikem může být i vznik klostridiové kolitidy s následným zhoršením zánětlivých onemocnění střev.

Ad 5. Biologická léčba se považuje za vrchol pomyslné terapeutické pyramidy u Crohnovy nemoci. Skládá se také z indukční a udržovací fáze. Zavádí se tam, kde předchozí léčba příliš neuspěla. Nedávný předseda České gastroenterologické společnosti prof. Lukáš ji doporučuje jako nákladnou novinku, avšak připouští, že její účinek není zdaleka vždy jednoznačný. Na lékovém trhu existuje už 20 let, je nákladná a jejích zástupců postupně přibývá.

Již v 80. letech minulého století jsme na základě rozboru patofyziologie zánětlivých onemocnění střev na pracovišti léčebné barokomory spolu s gastroenterologickým pracovištěm léčili tyto nemocné mimo jiné i hyperbaroxií. Biologická léčba tehdy ještě k dispozici nebyla [4, 5, 14].

ZÁNĚTLIVÉ ONEMOCNĚNÍ STŘEV A HYPERBAROXIE

Vycházeli jsme z hypotézy, že:

1. Jde o autoimunitní onemocnění s tvorbou imunokomplexů, které se hromadí v kapilárách některé části střevního řečiště a tím působí hypoxii sliznice, respektive celé tlouštky stěny střeva.
2. Podávaná patogenetická medikamentózní terapie sice pokročila rozšířením sortimentu lékových skupin, ale každá z nich má příliš mnoho rizik, než abychom vše označili za jednoznačný pokrok.
3. Máme účinnou metodu, tj. kyslík v přetlaku, tzv. hyperbaroxii (HBO).

Použití kyslíku v přetlaku se jeví jako:

• jeho logická substituce vzniklé hypoxie, a tím dochází k omezení poškození stěny střevní až transmurálního charakteru. Zastavíme tak nebezpečí tvorby blízkých i vzdálených píštělí a abscesů;
• tím je omezen i výskyt nezbytných chirurgických výkonů a tím i dochází k redukci možných navazujících komplikací, např. výskytu TEN;
• kyslík v přetlaku má i význam pro přítomnou dysmikrobii, neboť redukuje převahu anaerobní flóry s jejími nepříznivými účinky, a to díky jeho baktericidnímu působení;
• tím, že zánět působí v celé tlouštce střevní stěny, dochází i k jejímu podminování bublinkami vždy přítomného plynu. Zde zapůsobí účinek použitého přetlaku, podobně jako u dekompresní choroby nebo vzduchové embolie [6, 7];
• v neposlední řadě má hyperbaroxie již dávno prokázaný imunosupresivní efekt a tím může částečně nebo úplně nahradit toxická imunosupresiva;
• přispívá k omezení toxicity některých užívaných léků (např. metotrexátu) [5, 6, 7].

HYPERBAROXIE A ODBORNÁ LITERATURA

V podmínkách České republiky jsme se nesetkali vždy s pochopením některých gastroenterologů pro užití HBO jako součásti terapie. Ti svoji dosavadní praxi opírají o tzv. léčebný standard, který podle jejich názoru nepřipustí žádnou jeho modifikaci, tj. např. užití hyperbaroxie [10].

Pro prospěšnost a úvahu užití hyperbaroxie svědčí i četné odborné práce ze zahraničí. Výše zmíněný standard neuvádí žádná z prostudovaných prací, respektive léčebné přístupy jsou často individualizované pro mnohočetnost subjektivních i objektivních příznaků těchto onemocnění.

Podporou našeho současného doporučení užití hyperbaroxie je nejen naše pozitivní zkušenost před třiceti lety, ale i současná experimentální a klinická praxe četných zahraničních autorů [8, 9, 10, 11, 12, 13].

Pro prospěšnost užití HBO svědčí řada zahraničních prací, které však mají různou kvalitu. Pochybnosti nebo dokonce negativní výsledek (nikoliv však negativní klinická zkušenost) se vyskytují jen výjimečně. Validní argumenty proti hyperbaroxii však neexistují [12]. Případná její rizika či kontraindikace jsou uváděny jednak sporadicky, jednak se upozorňuje na jejich ojedinělost.

Jednotlivé práce nejsou jednotné ve svých přístupech v aplikaci HBO. Například se neshodují ani v používané terminologii a užívaných zkratkách (HBOT…HOT….HBO) [9].

Neužívají jednotně doporučených časových a tlakových limitů při realizaci hyperbaroxie. Autoři se liší v udávání použitých tlaků při izokompresi, nedodržují dobu expozice, různý je počet expozic [10]. Dokonce uvádějí, že byl použitý tlak „více než 1 atmosféra“ [8]. O riziku kyslíkové toxicity nereferují. Výrazné, respektive zúžené, odborné specializace mnoha lékařů působí jejich menší přehled přes jiné existující medicínské obory, dokonce i zastřešující, jakou je HBO. Vždyť prakticky každá buňka našeho organismu je závislá na přísunu kyslíku. A jestliže máme k dispozici metodu, která koriguje hypoxické stavy generalizované či regionální, pak je třeba ji využít.

Týmové posuzování zánětlivých onemocnění střev však již někteří zahraniční autoři připouštějí [9, 10]. To prospívá zejména k přesnější diagnostice, ale zatím nevede k nastavení souboru kontrolních parametrů, které by měly být vždy sjednocené, aby vše bylo srovnatelné v průběhu léčby, v hodnocení léčebných výsledků, v konstatování jakosti remise atp.

Někteří hovoří o „indexu aktivity“, který zahrnuje typické symptomy pro oba typy onemocnění [9], ale nepředstavuje mechanismus, kterým by bylo možné přesněji provádět srovnávání, hodnocení apod.

Shoda není ani u těch, kteří užívají označení „adjuvantní terapie“ v případě užití HBO. Podle našich zkušeností nejde o léčbu přídatnou, nýbrž patogenetickou, navíc bez takových výrazných rizik, jaká skrývá léčba také pouze patogenetická, respektive medikamentózní.

Jsou uváděny excelentní výsledky při užití HBO – například „vyléčení“ a „zlepšení“ v 80 %, avšak chybí jim kontrolní skupina, která by hovořila jednoznačně, zvláště pak s vyšší validitou u větších souborů [10].

Někteří hovoří o selektovaném výběru těch nejhorších stavů, což však může vést k nemožnosti srovnání jinými autory, kterým postačí pro výběr nemocných jasná diagnóza, bez odstupňování závažnosti. Přesto některé práce udávají 76% úspěšnost léčby, přičemž perineální forma byla úspěšná v 65 %; u píštěle a pyoderma byla úspěšnost této léčby takřka 100% [13].

Jiní autoři vybrali k léčbě HBO pacienty, kteří byli refrakterní na podávanou léčbu [11]. Vyléčeno bylo 78 % takových nemocných.

Příznivé účinky HBO popisují tito autoři [3, 6, 8, 9, 10] následovně: útlum slizničního zánětu a edému, mobilizace růstu buněk, novotvorba vlásečnic, růst fibroblastů a extracelulární hmoty. Konstatují, že HBO má systémový protizánětlivý účinek (hypoxia inducible faktor – HIF, heme-oxygenase – HO, ničí či poškozuje cytokiny a chemokiny – IL1, IL6, TNF alfa). Všichni lékaři podávali současně symptomatickou léčbu, prováděli toaletu dostupných zánětů, podávali imunomodulancia a případně antibiotika.

Tím, že 20–40 % [8], respektive 21–54 % [9] pacientů v souboru je komplikováno perineální fistulí, jejíž spontánní vyléčení je vzácné, jsou takto komplikovaní pacienti de facto indikováni k užití HBO. Někteří autoři srovnávali průběh nemoci před léčbou a po ní pomocí MRI [8], někteří i pomocí endoskopie.

Jiní autoři uvádějí, že je výhodné k posuzování míry postižení sliznice tenkého střeva používat hladiny plazmatického citrulinu [3].

Práce z roku 2014 [10] se pouští do hodnocení 17 studií s užitím hyperbaroxie, tj. 613 nemocných, z toho u 286 s Crohnovou nemocí byla úspěšnost léčby 88% a u 327 pacientů s ulcerózní kolitidou byla 85%. K diagnóze využívají soubor relativně specifických subjektivních a objektivních příznaků, jako jsou recidivující zánět v gastrointestinálním traktu, krvavé průjmy, bolest břicha, horečka a pokles hmotnosti.

Někteří autoři dokonce zdůrazňují, že HBO se používá také u terapie diabetické nohy, radiační enteropatie a toxického megakolon [8, 10]. U posledně jmenovaného klinického stavu jde o rychlé řešení, které je třeba indikovat z vitální indikace, bez ohledu na jeho příčinu. Tu je možno objasňovat dodatečně.

Řada autorů považuje multidisciplinární přístupy za kruciální. Jde o koordinaci léčebného přístupu, a to o podávání různých kombinací léků a chirurgických přístupů, včetně aplikace HBO.

Kromě toho, že zánětlivé onemocnění střev nikdy nezmizí, je třeba prodlužovat remise, a tak zkvalitňovat život nemocného. Je důležité dbát o zachování přijatelné funkce střeva, ale i o normální sexuální život, zejména u lidí mladších.

ZÁVĚRY

Zánětlivé onemocnění střev je trvalé autoimunitní onemocnění, probíhající v akutních atakách a v různě dlouhých remisích. Remise jsou žádoucí v co nejdelších intervalech, což vede ke komplexnímu zvýšení kvality života pacientů. Důležitá je snaha předcházet všem relativně častým komplikacím. Užití hyperbaroxie by proto mělo být trvalou součástí patogenetické terapie, především  u nejzávažnějších torpidních a komplikovaných onemocnění z kategorie zánětlivé onemocnění střev. Velmi důležité je v této oblasti zavést multioborovou týmovou spolupráci a sestavit diagnostický a léčebný postup s omezením riskantních léčiv a s uplatněním hyperbaroxie.

V tomto ohledu je naše plzeňské pracoviště, vybavené střední barokomorou, připravené zorganizovat péči o tyto nemocné ve spolupráci s gastroenterology v Plzni a okolí, ale i v jiných krajích.

Léčba hyperbaroxií bude poskytnuta převážně ambulantně všude tam, kde je dostupná barokomora, kde jsou vyloučeny její kontraindikace a kde gastroenterolog bude díky řadě zahraničních publikací vnímat, že dosavadní  kombinovaná medikamentózní terapie není ideální, naopak.

Ostatní nemocní vytvoří prozatím kontrolní skupinu.

V každém případě je však nutná týmová spolupráce, kde iniciátorem celého léčebného procesu bude vždy gastroenterolog se svými odbornými kompetencemi.

Realizace této studie a její vyhodnocení s příznivými závěry nakonec povede k tomu, že barokomora bude pořizovaná všude tam, kde lékaři budou přesvědčeni, že hyperbaroxie je neodmyslitelnou součástí komplexní péče o nemocné se zánětlivým onemocněním střev.

Pak přijdou ke slovu i jiné indikace HBO, pro které nestačí dosavadní počet a kapacita pracovišť s léčebnou barokomorou, což představuje v mnoha případech vážný léčebný deficit u řady nemocných, indikovaných pro tento léčebný způsob.

Čestné prohlášení

Autoři prohlašují, že nejsou v konfliktu zájmu.

Do redakce došlo dne 21. 7. 2019.

Do tisku přijato dne 9. 9. 2019.

adresa pro korespondenci:

MUDr. Milada Emmerová

e-mail: milada.emmerova@outlook.cz