Hereditární hemoragická teleanginektazie – naše zkušenosti

Souhrn

Úvod: Hereditární hemoragická teleangiektazie (HHT) je vzácné autozomálně dominantně dědičné vaskulární onemocnění, které se klinicky manifestuje spontánními rekurentními epistaxemi, mukokutánními teleangiektaziemi a arteriovenózními malformacemi (AVM) v různých orgánových systémech. Cílem našeho sdělení je poukázat nejen na terapeutické možnosti epistaxe u těchto pacientů, ale také podat přehled o péči o pacienty s HHT na našem pracovišti, která probíhá podle mezinárodního doporučení.

Metodika: Pacienty s HHT pravidelně sledujeme a zajišťujeme management podle mezinárodního doporučení od roku 2015. Pacienty na kontrolách necháváme vyplnit Epistaxis severity score (ESS), dotazník k určení tíže onemocnění, podle kterého následně volíme terapeutický postup.

Výsledky: Od roku 2015 pravidelně dispenzarizujeme 6 pacientů s HHT. U dvou pacientů byly odhaleny plicní AVM, 3 pacienti měli na základě našeho doporučení provedenu gastroskopii s ošetřením žaludečních či duodenálních teleangiektazií. Po jednotlivých intervencích pro rekurentní epistaxe bylo dosaženo lehkého průběhu epistaxí u 4 pacientů a středního průběhu epistaxí u 2 pacientů, přičemž u všech pacientů došlo ke zlepšení. Průměrné vstupní skóre podle ESS bylo 6,13, průměrné skóre po intervencích bylo 3,28. 

Závěr: V ČR chybí centralizovaná péče o pacienty s HHT. Vzhledem k tomu, že nejčastějším příznakem bývá rekurentní epistaxe, dostává se pacient jako první k ORL lékaři, který by tedy měl zahájit alespoň bazální screening a péči o tyto pacienty. Léčba epistaxe u těchto pacientů se výrazněji vymyká standardním způsobům ošetření, na což by měl být každý ORL lékař připraven. Podle našeho pozorování je navíc patrné, že každý z pacientů reaguje na jednotlivé léčebné modality k zamezení rekurence epistaxí individuálně.

Klíčová slova:

hereditární hemoragická teleangiektazie – epistaxe – arteriovenózní malformace – KTP-laser – operace pole Younga – bevacizumab

ÚVOD

Hereditární hemoragická teleangiektazie (HHT), známá též pod názvem Weberova-Oslerova-Renduova nemoc je autozomálně dominantně dědičné vaskulární onemocnění. Vyskytuje se s prevalencí asi 1 : 5 000 až 1 : 9 000 podle geografického rozložení (8). Onemocnění se projevuje obvykle v adolescenci, ale může se projevit i výrazně později, popisovány jsou případy manifestace nemoci až v 70 letech věku (8). Klinicky se u pacientů objevují spontánní rekurentní epistaxe (93–98 % pacientů) (5, 1), mukokutánní teleangiektazie (75–90 %) (3) a arteriovenózní malformace (AVM) v různých orgánových systémech.

Přestože se jedná o systémové onemocnění a od roku 2011 jsou k dispozici guidelines k diagnostice a managementu pacientů s HHT (2), v praxi se ukazuje, že často tito pacienti nejsou pravidelně dispenzarizováni u žádné odbornosti. Vzhledem k tomu, že z jednotlivých příznaků je nejčastější epistaxe, lékařem prvního kontaktu bývá ORL specialista. Cílem našeho sdělení je poukázat nejen na terapeutické možnosti epistaxe u těchto pacientů, ale také podat přehled o péči o pacienty s HHT na našem pracovišti, která probíhá podle mezinárodního doporučení (2).

METODIKA

Pacienty s HHT pravidelně sledujeme a zajišťujeme management podle International Guidelines for the Diagnosis and Management of Hereditary Haemorrhagic Telangiectasia (2) od roku 2015.

Diagnostika a léčba pacientů

Diagnostika onemocnění je na základě doporučení stanovena podle Curaçao kritérií (tab. 1) (9) – při splnění alespoň 3 kritérií má pacient definitivní onemocnění. Možné onemocnění má pacient, který splňuje pouze 2 kritéria. V takovém případě je ke zvážení provedení genetického vyšetření.

Standardní management zahrnuje screening a léčbu AVM a řešení akutní epistaxe a prevence rekurence epistaxí.

Arteriovenózní malformace

Podle doporučení jsme zjišťovali, zda byla v minulosti u pacienta provedena vyšetření k odhalení AVM. Pakliže nebyla provedena, tato vyšetření jsme indikovali.

Podle dokumentu je doporučeno pátrat po plicních AVM (pAVM) u všech pacientů vzhledem k vysokému riziku paradoxní embolizace s následnou cévní mozkovou příhodou a smrtí. Pokud nebylo doposud u pacienta provedeno, tak jsme jako vyšetřovací metodu volili postkontrastní CT hrudníku (obr. 1).

Je rovněž doporučeno pátrat po cerebrálních AVM (cAVM), ale vzhledem k vysoké rizikovosti případné terapie těchto malformací je potřeba vždy zvažovat benefit a riziko takového výkonu. Proto jsme volili jako vyšetřovací metodu MR mozku pouze u pacientů s neurologickou symptomatologií.

Screenovat hepatální AVM (hAVM) se doporučuje pouze při příznacích, které by mohly souviset s postižením jater (tedy zvýšené jaterní testy, srdeční selhávání, portální hypertenze či ischemické poškození žlučovodu). Screeningovou zobrazovací metodou volby je UZ jater.

Gastrointestinální teleangiektazie se mohou u pacientů vyskytovat často, ale screening je doporučen pouze u pacientů, kteří mají sekundární sideropenickou anémii nevysvětlitelnou opakovanými epistaxemi. V takovém případě jsme konzultovali gastroenterologa ke zvážení provedení gastroskopie a případně ošetření lézí argon plazma koagulací (obr. 2).

Akutní epistaxe

Epistaxe u pacientů s HHT má svá specifika, proto vždy doporučujeme, v souhlase s guidelines, vyhledat při závažnější epizodě pomoc ORL lékaře, který má zkušenosti s tímto onemocněním.

Krvácení nestavíme cílenou endonazální koagulací. Tato kontaktní metoda může v budoucnosti vést ke zhoršení průběhu epistaxí a nelze opomenout ani riziko vzniku perforace septa, která pak dále přispívá ke zhoršování obtíží nemocného (7). Nevstřebatelnou tamponádu se doporučuje standardně neužívat, nicméně lze využít nízkotlakou tamponádu – například karboxymetylcelulózu na balónu (RapidRhino, Smith & Nephew, Londýn, Velká Británie).

Metodou první volby na našem pracovišti je užití vstřebatelného materiálu (želatiny – Gelaspon, Bausch & Lomb, Rochester, NY, USA), na který je aplikováno 10 ml (1 000 mg) kyseliny tranexamové (obr. 3). Při nedostatečném efektu zvažujeme možnost ošetření na intervenční radiologii se všemi riziky, která s sebou tato intervence přináší (slepota, ischemická cévní mozková příhoda).

Prevence rekurence epistaxí

Z konzervativních postupů všem pacientům doporučujeme užívání estriolové masti (Ovestin) 2× denně lokálně do nosní dutiny a důsledně doporučujeme vyhýbat se jakékoliv traumatizaci nosu.

Z chirurgických postupů u pacientů s lehčím typem onemocnění a při neúspěchu konzervativní terapie nabízíme ošetření teleangiektazií nosní dutiny endonazálně endoskopicky KTP laserem (obr. 4). U těžších případů nabízíme možnost aplikace bevacizumabu intralezionálně či septodermoplastiku. U nejtěžších případů potom zvažujeme jednostranné či oboustranné uzavření nosního vchodu podle Younga modifikovanou podle Lundové (7) (obr. 5).

Soubor pacientů

Na začátku dispenzarizace jsme u pacientů potvrdili diagnózu HHT na základě Curaçao kritérií. Dále jsme všechny pacienty nechali vyplnit Epistaxis Severity Score (ESS), dotazník (4) přeložený do češtiny k určení tíže onemocnění (a následně tak oklasifikovali na lehký, střední či těžký průběh epistaxí) (obr. 6). Následně jsme volili terapeutický postup, který se odvíjel od tíže onemocnění a přání nemocného po zvážení benefitu a možných rizik. Po každém terapeutickém postupu s časovým odstupem minimálně 2 měsíců pacienti opět vyplnili ESS dotazník a podle výsledků bylo rozhodnuto o případné další intervenci.

VÝSLEDKY

Celkem jsme na našem pracovišti od roku 2015 podle doporučení guidelines začali pravidelně dispenzarizovat 7 pacientů, z toho 5 žen a 2 muže. Jeden muž se na další kontroly po iniciálním screeningu a zahájení léčby nedostavoval, zařazeno do sledování tedy bylo pouze 6 pacientů. Průměrný věk začátku dispenzarizace byl 58 let. Všichni pacienti měli splněna alespoň 3 Curaçao kritéria, tedy definitivní onemocnění. Pozitivní rodinná anamnéza byla zjištěna u 5 pacientů (tab. 2).

Všichni pacienti měli provedeno postkontrastní CT plic (3 indikované námi a 3 pacienti měli CT provedeno již dříve). U dvou pacientů byly odhaleny plicní AVM a bylo doporučeno provedení jejich ošetření na pracovišti intervenční radiologie. Tři pacienti měli na základě našeho doporučení provedenu gastroskopii s ošetřením žaludečních či duodenálních teleangiektazií pro pokles hemoglobinu nevysvětlitelný rekurentními epistaxemi.

Při zahájení dispenzarizace před zahájením jakékoliv intervence měli 4 pacienti střední průběh epistaxí a 2 pacienti těžký průběh epistaxí. Všichni pacienti byli léčeni estriolovou mastí, 4× bylo indikováno ošetření venektazií KTP laserem či argon plazma koagulací. U jednoho pacienta jsme indikovali intralezionálně aplikovaný bevacizumab. U dvou pacientů jsme provedli Youngovu operaci (u jednoho z nich jednostranně a u jednoho oboustranně). Po jednotlivých intervencích (tab. 3) bylo dosaženo lehkého průběhu epistaxí u 4 pacientů a středního průběhu epistaxí u 2 pacientů, přičemž u všech pacientů došlo ke zlepšení. Průměrné vstupní skóre podle ESS bylo 6,13, průměrné skóre po intervencích bylo 3,28 (průměrný pokles tedy o 2,85).

DISKUSE

Od roku 2011 jsou k dispozici kvalitní guidelines v péči o pacienty s HHT (2). Přestože je dokumentu vyčítáno, že je sestaven na základě názoru expertů a není podložen dostatečnými randomizovanými klinickými pokusy (3), jedná se v tuto chvíli o nejucelenější přehled o diagnostice a managementu onemocnění.

V guidelines je zmíněno, že se jedná o systémové onemocnění a hlavní dispenzarizace by měla připadat praktickému lékaři. Z naší zkušenosti se však v praxi ukazuje, že tomu tak často není. V České republice neexistují centra, která by se o pacienty s HHT starala. Vzhledem k tomu, že nejčastějším a obvykle prvním příznakem u těchto pacientů je rekurentní epistaxe, je ORL specialista často lékařem prvního kontaktu.

Onemocnění přitom s sebou nese rizika komplikací AVM v některých orgánových soustavách, čehož si klinici často nemusí být vědomi. Zejména se jedná o plicní AVM, které mohou způsobit paradoxní embolizaci a cévní mozkovou příhodu s následnou smrtí.

Ze sdělení Garga et al. (3) vyplývá, že základ managementu u tohoto typu onemocnění je časná diagnóza na základě klinických kritérií, léčba orgán specifických symptomů, screening a management AVM a edukace pacienta a jeho rodinných příslušníků.

Časná diagnóza

Diagnóza onemocnění se opírá o klinická kritéria – Curaçao kritéria (9). Všichni naši pacienti mají splněna alespoň 3 kritéria, tedy definitivní onemocnění. Tři pacienti potom splňovali všechna 4 kritéria. Genetické testování je doporučeno u pacientů, kde je diagnóza pravděpodobná (tedy splněna 2 Curaçao kritéria) (3), což nebylo u žádného z našich pacientů. Genetické testování lze rovněž využít k odhalení specifické mutace pro danou rodinu, a tak časně odhalit onemocnění již v dětském věku či adolescenci (3).

Až 80 % pacientů s HHT má identifikovatelnou mutaci v genu ENG na chromozomu 9 (HHT typ 1) či genu ACVRL1 na chromozomu 12 (HHT typ 2) (8). V současnosti je známo celkem 5 podtypů HHT rozdělených na základě genetického testování; jednotlivé podtypy se pak od sebe odlišují rozdílným procentuálním zastoupením jednotlivých AVM a příznaků (6). Asi 3–5 % pacientů má mutaci v genu MADH4 a současně s HHT trpí na juvenilní polypózu; asi ve 20 % se mutace v rodině nenajde (8).

Léčba orgán specifických symptomů

Vzhledem k faktu, že více než 90 % pacientů trpí rekurentními epistaxemi (5, 1), bývá krvácení z nosu prvním příznakem, který pacienta přivádí k lékaři. Je tedy vysoká pravděpodobnost, že ORL lékař bude prvním specialistou, který může onemocnění rozpoznat.

Management epistaxe u pacientů s HHT je rozdílný proti standardnímu ošetřování krvácení z nosu. ORL lékař při podezření na HHT si musí být vědom následujících skutečností, aby byl schopen zajistit časný záchyt a následnou kvalitní péči: 1. krvácení probíhá z teleangiektazií, 2. krvácení se objevuje spontánně, 3. krvácení probíhá v různé tíží – od minimálně obtěžujícího až po život ohrožující (5). Ošetření je nutné provést co nejšetrnější a ideálně bezkontaktní metodou, neboť jakákoliv traumatizace sliznice vede ke stimulaci neoangiogeneze a zmnožení teleangiektazií s následným zhoršením epistaxe; nezanedbatelné je i riziko perforace přepážky, rovněž zhoršující průběh budoucích epistaxí (8).

K zastavení akutní epistaxe je proto vhodné užít materiál vstřebatelný (želatina, polyuretan), napuštěný v adrenalinu či kyselině tranexamové, případně i novější typy nevstřebatelných tamponád (karboxymetylcelulóza) (8). Na našem pracovišti standardně jako první linii léčby užíváme želatinu s kyselinou tranexamovou. Vzácně je nutno tamponádu doplnit o embolizaci na intervenční radiologii. Postup je nutno zvážit velmi pečlivě vzhledem k riziku slepoty a ischemické cévní mozkové příhody a také skutečnosti, že účinek je pouze krátkodobý (8). Na našem pracovišti jsme za sledované období neindikovali ošetření embolizací pro akutní epistaxi u pacienta s HHT.

K zamezení rekurence epistaxí je jedinou účinnou metodou uzávěr nosního vchodu, ostatní metody pouze snižují rekurenci či závažnost krvácení (8). Postupů byla popsána celá řada, vždy je nutné vzít v potaz závažnost epistaxí a přání nemocného. Z konzervativních postupů lze užít betablokátorové kapky, kyselinu tranexamovou lokálně či systémově, estriolovou mast či bevacizumab (intralezionálně nebo systémově); z chirurgických postupů potom ošetření nosních teleangiektazií laserem (např. KTP) či argon plazma koagulací, septodermoplastiku nebo již dříve zmíněný uzávěr nosního vchodu (8). Uzávěr nosního vchodu byl popsán Youngem k řešení atrofické rinitidy, k řešení epistaxí u HHT byla poté popsána modifikace podle Lundové v roce 1995, kdy místo dvoulalokového uzávěru byl použit uzávěr třílalokový (7).

Na našem pracovišti volíme rovněž terapeutické modality podle tíže epistaxí a přání nemocného, a to obvykle stupňovitě (blíže tab. 3). Z našich výsledků vyplývá, že k zamezení rekurence epistaxí u některých pacientů dostačuje již pouhá aplikace estriolové masti intranazálně. V našem sledování jsme byli s tímto postupem úspěšní u 3 pacientů. U jednoho pacienta po aplikaci bevacizumabu do strany nosní dutiny s horším průběhem epistaxí došlo také k výraznějšímu zlepšení obtíží. U jiných pacientů naopak estriolová mast nepřináší výraznější zlepšení, a to dokonce ani po doplnění o ošetření lézí KTP laserem. U některých pacientů pak ani uzávěr nosního vchodu nemusí vést ke kompletní rezoluci příznaků. U jednoho pacienta jsme provedli uzávěr pouze jednostranně (vzhledem k přání nemocného), u druhého pak byl uzávěr proveden oboustranně, nicméně u něj došlo k dehiscenci na jedné straně. Dalším krokem u tohoto pacienta byl zvažovaný uzávěr nosního vchodu nazolabiálním lalokem, ale pacient byl spokojený se stávajícím průběhem epistaxí a další intervenci si nepřál. V našem souboru nebyl vhodný kandidát k provedení septodermoplastiky (bylo zvažováno u pacienta se středně těžkým průběhem epistaxí – průběh epistaxí již byl příliš těžký, byla přítomna perforace nosní přepážky nebo si pacient tento výkon nepřál).

Screening a management AVM

Guidelines z roku 2011 se podrobně vyjadřují k otázce screeningu a managementu AVM. Vzhledem k faktu, že v ČR nejsou dostupná centra zajišťující péči o tyto pacienty a ORL lékař bývá prvním klinikem, se kterým se pacient dostává do kontaktu, je vhodné zajistit alespoň screening a řešení potenciálně fatálních AVM, tedy plicní AVM (2). Všichni naši pacienti měli provedené zobrazovací vyšetření k odhalení této malformace, a ta byla odhalena u 2 pacientů. Oba pacienti měli pAVM řešenou intervenčním radiologem.

Vzhledem k rizikovosti a nejistému benefitu řešení cerebrálních AVM neprovádíme na našem pracovišti standardně screening cAVM.

U žádného z pacientů jsme neindikovali zobrazovací metodu k odhalení hAVM, byť jeden z pacientů trpěl na příznaky srdečního selhávání, které bylo řešeno na kardiologickém a interním oddělení. V minulosti již totiž bylo u pacienta provedeno vyšetření magnetickou rezonancí se zaměřením na játra bez patrných AVM; příčinou selhávání byla hypervolemie po opakovaném podávání transfuzí při chlopenní vadě.

U 2 pacientů jsme doporučili gastroskopické vyšetření pro výraznější pokles hemoglobinu a přítomnost meleny. U obou pacientů byly nalezeny opakovaně vícečetné teleangiektazie v žaludku, které pak byly ošetřeny argon plazma koagulací.

Edukace

Efektivní edukace pacientů s možným či definitivním onemocněním je důležitá nejen z hlediska managementu, ale i k odhalení onemocnění v časných stadiích u rodinných příslušníků. U jednoho z našich pacientů bylo doporučeno na základě anamnézy vyšetření dcery, u které následně bylo onemocnění potvrzeno na základě klinických kritérií a došlo ke standardnímu screeningu a stanovení léčebné modality epistaxe.

ZÁVĚR

V ČR chybí centralizovaná péče o pacienty s HHT. Vzhledem k tomu, že nejčastějším příznakem bývá rekurentní epistaxe, dostává se pacient jako první k ORL lékaři, který by tedy měl zahájit alespoň bazální screening a péči o tyto pacienty. Léčba epistaxe u těchto pacientů se výrazněji vymyká standardním způsobům ošetření, na což by měl být každý ORL lékař připraven. Podle našeho pozorování je navíc patrné, že každý z pacientů reaguje na jednotlivé léčebné modality k zamezení rekurence epistaxí individuálně.

Prohlášení o střetu zájmů

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

Do redakce došlo dne: 1. 3. 2020

Přijato k publikaci dne: 14. 4. 2020

Adresa ke korespondenci:

MUDr. Zdeněk Knížek

Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku

NPK Pardubická nemocnice

Kyjevská 44

532 03 Pardubice

e-mail: knizekz@seznam.cz