Doporučené postupy klinické péče o nosiče zárodečných mutací v genech MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 a velkých delecí EPCAM predisponujících ke vzniku Lynchova syndromu (4.2024)

Souhrn

Doporučené postupy klinické péče o nosiče patogenních variant v klinicky relevantních genech predisponujících ke vzniku Lynchova syndromu a karcinomu kolorekta definují kroky primární a sekundární prevence, která by měla být osobám ve vysokém riziku vzniku dědičných nádorů v ČR poskytnuta. Tvorba doporučených postupů byla organizována pracovní skupinou onkogenetiky Společnosti lékařské genetiky a genomiky při České lékařské společnosti J. E. Purkyně ve spolupráci se zástupci onkologie, onkogynekologie a gastroenterologie. Doporučené postupy vycházejí z aktuálních doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Evropské společnosti pro klinickou onkologii (ESMO) a zohledňují kapacitní možnosti našeho zdravotnictví.

Klíčová slova:

konsenzus – MLH1 – MSH6 – PMS2 – doporučené postupy klinické péče – nosiči zárodečné patogenní varianty – MSH2/EPCAM

Úvod

Maligní nádory jsou druhou nejčastější příčinou úmrtí v ČR [1]. V roce 2021 bylo v ČR nově diagnostikováno 6 901 karcinomů kolorekta. Většina karcinomů kolorekta vzniká sporadicky, pouze přibližně 3–4 % z celkové incidence tvoří tumory hereditární, které vznikají na podkladě přítomnosti detekované vrozené patogenní varianty (germline pathogenic variant – gPV) v klinicky relevantním nádorovém predispozičním genu [2–4]. Za klinicky relevantní považujeme takové geny, jejichž gPV zvyšují relativní riziko (RR) častých nádorů > 2× oproti běžné populaci (středně penetrantní při RR 2–4×, vysoce penetrantní při RR > 4×) [5]. Nejčastější dědičnou formou kolorektálního karcinomu je Lynchův syndrom (LS) podmíněný přítomností gPV (mutací) v genech MLH1, MSH2 (a/nebo dlouhých delecí genu EPCAM vedoucích k umlčení exprese MSH2), MSH6 a PMS2. Lynchův syndrom je zodpovědný za cca 2–3 % případů kolorektálního karcinomu a je s ním spojeno signifikantně vyšší riziko vzniku i dalších zhoubných nádorů, zejména karcinomu těla děložního, ovaria, žaludku, slinivky břišní a dále vývodných cest močových a žlučových [6]. Poslední doporučení klinické péče o nosiče/nosičky mutací v genech LS (souhrnně bez stratifikace péče pro jednotlivé postižené geny) byla publikována v rámci Supplementa v časopise Klinická onkologie v roce 2009, s částečnou aktualizací v roce 2019 [6,7], v aktualizované verzi jako součást knihy Foretová et al. z roku 2022 [8].

S ohledem na četnost genetických příčin vzniku karcinomu kolorekta byla v první fázi aktuálně vypracována jednotlivá konsenzuální doporučení klinické péče o nosiče gPV v genech MLH1, MSH2 a EPCAM, MSH6 a PMS2.

Tvorba konsenzuálních doporučených postupů klinické péče o nosiče germinálních patogenních variant

Konsenzuální doporučené postupy klinické péče o nosiče zárodečných patogenních variant nádorových predispozičních genů v heterozygotním stavu vznikaly ve stejném rámci, v jakém probíhala tvorba doporučení pro gPV v genech predisponujících k syndromu hereditárního karcinomu prsu a ovarií [9]. Tvorba konsenzuálních doporučených postupů byla organizována pracovní skupinou onkogenetiky Společnosti lékařské genetiky při České lékařské společnosti J. E. Purkyně (SLG ČLS JEP) a probíhala ve dvou kolech na základě spolupráce klinických a lékařských genetiků, onkologů zapojených do péče o osoby v riziku dědičných tumorů v rámci ambulancí preventivní onkologie, onkogynekologů, gastroenterologů a zástupců dalších odborností, kteří realizují lékařskou péči o vysoce rizikové osoby s nádorovou predispozicí v ČR. Konsenzuální doporučené postupy vycházejí z aktuálních doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [10], Evropské společnosti pro klinickou onkologii (European Society For Medical Oncology – ESMO) [11] a zohledňují kapacitní možnosti zdravotního systému v ČR.

Komplexní preventivní péče by dle názoru autorů této publikace měla být v ČR dostupná v rámci komplexních onkologických center s možností spolupráce všech odborností a dostupností multidisciplinárních týmů.

Klinická péče o zdravé nosiče patogenních variant v jednotlivých predispozičních genech

Doporučené postupy klinické péče o nosiče patogenních variant v klinicky relevantních nádorových predispozičních genech definují kroky primární a sekundární prevence, která by měla být těmto osobám ve vysokém riziku vzniku dědičných nádorů v ČR poskytnuta.

Doporučení jsou vypracována pro každý gen samostatně a online dostupná jak pečujícím lékařům, tak osobám s danou genetickou predispozicí [12] a zrcadlena na stránkách České onkologické společnosti ČLS JEP [13]. Doporučení jsou strukturována tak, aby bylo možno je použít jako součást lékařské zprávy vydávané v rámci genetické konzultace. Pro každý gen jsou nejprve v textu uvedena relativní rizika vzniku jednotlivých typů nádorů ve vztahu k běžné populaci a následně jsou uvedena kumulativní celoživotní rizika v procentech pravděpodobnosti, že osoba s danou patogenní variantou během svého života do věku 80 let daným nádorem onemocní [10–22]. Odkazy na jednotlivé zdroje již nejsou z důvodu přehlednosti rozepisovány v komentářích pro jednotlivé geny uvedených níže v textu. Je rovněž třeba mít na paměti, že průměrný věk v době vzniku nádorů je přibližně o 10–15 let nižší ve srovnání s běžnou populací a výskyt jednoho typu nádoru nesnižuje rizika vzniku jiných.

Pokud z nosičství patogenní varianty v daném genu plynou jasné terapeutické konsekvence, jsou uvedeny.

Péče o zdravé heterozygotní nosiče patogenních variant spjatých s LS má některé další společné charakteristiky napříč jednotlivými geny. Jde zejména o doporučení prediktivního testování zletilých příbuzných. U dětí je testování možné při rodinném výskytu nádoru v dětském nebo hraničně dospělém věku. V případě plánování reprodukce není rutinně indikováno prekoncepční vyšetření partnera/partnerky. Prekoncepční genetická konzultace a cílené preimplantační genetické testování jsou možné.

Dále považujeme za důležité zmínit, že zárodečné mutace v obou kopiích genů MLH1, MSH2, MSH6 nebo PMS2 jsou příčinou velmi vzácného autozomálně recesivního konstitučního syndromu deficience mismatch repair mechanizmů (CMMRD), u kterého je popsáno vysoké riziko vzniku nádorových onemocnění v dětském věku [23] a který není řešen v rámci tohoto doporučení.

Rizika u patogenních variant MLH1

V případě genu MLH1 se jedná o vysoce penetrantní nádorový predispoziční gen.

Pro nosiče jedné zárodečné mutace v genu MLH1 je riziko onemocnění nádorem ve srovnání s běžnou populací 10–15× vyšší pro karcinom tlustého střeva a konečníku, 5–7× vyšší pro karcinom žaludku, 11–14× vyšší pro karcinom těla děložního a 3–15× vyšší pro karcinom vaječníků. Těmto hodnotám odpovídá pravděpodobnost celoživotního rizika vzniku karcinomu tlustého střeva a konečníku 46–61 %, karcinomu žaludku 5–7 %, karcinomu těla děložního 34–54 % a karcinomu vaječníků 4–20 %. Je popsáno také zvýšené riziko vzniku zhoubných nádorů kalichopánvičkového systému ledvin a močového měchýře (0,2–7 %), tenkého střeva (0,4–11 %), slinivky břišní (6,2 %) a žlučových cest a mozku.

Rizika u patogenních variant MSH2 a/nebo dlouhých delecí genu EPCAM

V případě genu MSH2 a/nebo dlouhých delecí genu EPCAM vedoucích k umlčení exprese MSH2 se jedná o vysoce penetrantní nádorovou predispozici.

Pro nosiče jedné zárodečné mutace v genu MSH2 a/nebo dlouhých delecí v genu EPCAM je riziko onemocnění nádorem ve srovnání s běžnou populací 8–12× vyšší pro karcinom tlustého střeva a konečníku, 1–10× vyšší pro karcinom žaludku, 6–18× vyšší pro karcinom těla děložního a 6–29× vyšší pro karcinom vaječníků. Těmto hodnotám odpovídá pravděpodobnost celoživotního rizika vzniku karcinomu tlustého střeva a konečníku 33–52 %, karcinomu žaludku až 9 %, karcinomu těla děložního 21–57 % a karcinomu vaječníků 8–38 %. Je popsáno také zvýšené riziko vzniku zhoubných nádorů kalichopánvičkového systému ledvin a močového měchýře (2,2–28 %), mírně zvýšené je i riziko vzniku zhoubných nádorů mozku a karcinomu prsu u žen.

Rizika u patogenních variant MSH6

V případě genu MSH6 se jedná o vysoce penetrantní nádorový predispoziční gen.

Pro nosiče jedné zárodečné mutace v genu MSH6 je riziko onemocnění nádorem ve srovnání s běžnou populací 2,5–10× vyšší pro karcinom tlustého střeva a konečníku, 1–8× vyšší pro karcinom žaludku, 5–16× vyšší pro karcinom těla děložního a 1–10× vyšší pro karcinom vaječníků. Těmto hodnotám odpovídá pravděpodobnost celoživotního rizika vzniku karcinomu tlustého střeva a konečníku 10–44 %, karcinomu žaludku až 1–7,9 %, karcinomu těla děložního 16–49 % a karcinomu vaječníků 1–13 %. Je popsáno také zvýšené riziko vzniku zhoubných nádorů kalichopánvičkového systému ledvin a močového měchýře (0,7–8,2 %) a karcinomu tenkého střeva (1–4 %).

Rizika u patogenních variant PMS2

V případě genu PMS2 se jedná o vysoce penetrantní nádorový predispoziční gen.

Pro nosiče jedné zárodečné mutace v genu PMS2 je riziko onemocnění nádorem ve srovnání s běžnou populací 2–5× vyšší pro karcinom tlustého střeva a konečníku, 4–9× vyšší pro karcinom těla děložního a 1–3× vyšší pro karcinom vaječníků. Těmto hodnotám odpovídá pravděpodobnost celoživotního rizika vzniku karcinomu tlustého střeva a konečníku 8,7–20 %, karcinomu těla děložního 13–26 % a karcinomu vaječníků 1,3–3 %. Je popsáno také zvýšené riziko vzniku zhoubných nádorů kalichopánvičkového systému ledvin a močového měchýře (1–3,7 %).

Doporučení péče

Protože se doporučení péče pro jednotlivé geny do jisté míry překrývají co do jejich rozsahu a liší se často pouze načasováním či frekvencí prováděných vyšetření, uvádíme je zde pro jednotlivé predispoziční geny ve společné tabulce. Samostatně uvádíme strukturovaná preventivní doporučení pro ženy (tab. 1) a muže (tab. 2). Uvedená doporučení vycházejí pouze z rizik daných přítomností jedné gPV v jednotlivých genech. Je tedy vhodné je modifikovat v závislosti na dalších skutečnostech plynoucích z osobní a rodinné anamnézy konkrétní konzultované osoby.

V situaci, kdy konzultovaná osoba s genetickou predispozicí ke vzniku nádorových onemocnění má již zhoubný tumor ve své osobní anamnéze, je klíčové primárně řešit existující onemocnění, ovšem se zohledněním specifik, která jsou k tomuto syndromu vázána. Jde jak o modifikace rozsahu chirurgických výkonů, tak i systémové léčby, a po úspěšném zaléčení nakonec i o modifikaci dispenzárního schématu (tab. 3). Podstatné je však nezapomenout na rizika vzniku dalších tumorů (podle postiženého genu), která jsou přítomna i u již onkologicky nemocných osob. Pokud není narušena péče o primární onemocnění a zdravotní stav daného jedince to umožňuje, měla by i u onkologicky nemocné osoby být prováděna preventivní opatření umožňující prevenci či časný záchyt dalších maligních tumorů.

Doporučení zde shrnutá jsou pro jednotlivé geny dostupná na webové stránce pracovní skupiny onkogenetiky SLG ČLS JEP [12]. Vzhledem k dynamickému vývoji znalostí v této problematice jsou na této stránce dostupná vždy aktuálně platná česká konsenzuální doporučení, starší verze doporučení jsou dostupná v archivu. Aktualizace doporučení bude prováděna periodicky podle potřeby a s ohledem na nové poznatky.

Věříme, že konsenzuální doporučení usnadní a zlepší péči o osoby v riziku vzniku dědičných nádorů napříč ČR.

Grantová podpora

Práce byla podpořena granty MZ ČR (NU20-03-00283 a NU20-03-00285 a RVO-VFN 64165), výzkumným projektem Univerzity Karlovy Cooperatio a grantem MŠMT ČR (Program EXCELES, projekt číslo LX22NPO5102).