Totální neoadjuvantní terapie s imunitními checkpoint inhibitory u lokálně pokročilého MSI/ dMMR karcinomu rekta – kazuistika

Souhrn

Východiska: Léčba lokálně pokročilého karcinomu rekta standardně zahrnuje neoadjuvantní chemoradioterapii, po které nastupuje operace s případnou adjuvantní chemoterapií. Kromě neoadjuvantní chemoradioterapie se stále více uplatňuje tzv. totální neoadjuvantní terapie (TNT) spočívající v aplikaci radioterapie a následné kombinované chemoterapie, a to v různých sekvencích a kombinacích. Jejím hlavním přínosem je významné snížení rizika rozvoje vzdálených metastáz a současně zlepšení lokální kontroly, které může v indikovaných případech umožnit non-operativní management. Pacienti s nádory s mikrosatelitní instabilitou a deficientním systémem mismatch repair (MSI/dMMR) se začínají při zvažování TNT vyčleňovat jako samostatná skupina profitující z jiného léčebného přístupu. Případ: Náš případ popisuje diagnostiku a léčbu pacientky s lokálně pokročilým karcinomem rekta, která byla pro klinické charakteristiky onemocnění indikovaná k prediktivnímu molekulárně genetickému vyšetření, jež potvrdilo mikrosatelitní instabilitu nádoru. Na základě tohoto nálezu byla u pacientky po iniciální krátké radioterapii místo chemoterapie indikována neoadjuvatní imunoterapie. Následná operace potvrdila kompletní patologickou odpověď. Pacientka absolvovala tuto léčbu s dobrou tolerancí, je nyní v trvající kompletní remisi a dále pečlivě dispenzarizována dle doporučených postupů. Závěr: Molekulárně genetické testování má u karcinomu rekta zásadní význam a mělo by být vstupně provedeno u všech pokročilejších nádorů, u kterých se kromě operace zvažuje jakákoli jiná možná onkologická léčba. Nález MSI/dMMR vyžaduje specifický léčebný přístup, který přináší pacientům s těmito nádory maximální benefit.

Klíčová slova:

karcinom rekta – imunoterapie – checkpoint inhibitory – totální neoadjuvantní terapie – mikrosatelitová nestabilita (MSI) – defi-cience systému mismatch repair (dMMR)

Úvod

Neoadjuvantní terapie je doporučeným léčebným postupem u lokálně pokročilého karcinomu rekta klinického stadia II–III. Standardně zahrnuje radioterapii (45 Gy na oblast pánevních lymfatických uzlin a mezorektum, 50 Gy na tumor a postižené uzliny) potencovanou kapecitabinem (825 mg/m² p. o. 2× denně po celou dobu radioterapie) s následnou radikální chirurgickou resekcí a adjuvantní chemoterapií (kapecitabin, případně CAPOX/mFOLFOX6) [1,2]. Novým perspektivním přístupem je totální neoadjuvantní terapie (TNT), která spočívá v aplikaci radioterapie a kombinované chemoterapie ještě před operací. TNT u lokálně pokročilých karcinomů rekta významně snižuje riziko vzniku vzdálených metastáz, zlepšuje lokální kontrolu vč. vysokých podílů kompletních odpovědí a může i prodloužit celkové přežití, jak ukázaly nejznámější studie RAPIDO a PRODIGE [3,4].

Asi 5–10 % adenokarcinomů rekta je mikrosatelitově nestabilních (microsatellite instability – MSI), s deficitním systémem oprav DNA (deficient mismatch repair – dMMR) [5]. U těchto nádorů byla v minulosti prokázána nízká odpověď na chemoterapii na bázi 5-fluorouracilu [6], ale vzhledem k jejich genetické nestabilitě naopak dobře odpovídají na imunoterapii. U metastatického kolorektálního karcinomu MSI/dMMR je v současné době indikována imunoterapie v 1. linii (pembrolizumab) nebo v 2. linii po předchozí kombinované chemoterapii (ipilimumab + nivolumab) [7,8].

Nově jsou již k dispozici i výsledky prvních studií využívajících imunoterapii v neoadjuvantním podání u lokálně pokročilého karcinomu kolorekta, jako je studie NICHE 2 s nivolumabem a ipilimumabem či studie s dostarlimabem, v obou případech s velmi vysokým počtem odpovědí a dobrou tolerancí léčby [9,10].

Popis případu

Mladá 41letá pacientka přichází na jaře 2022 do zdravotnického zařízení pro několik týdnů trvající nález hlenu a krve ve stolici. Doposud se s ničím neléčila, má performance status WHO-PS 0, je bez onkologicky významné rodinné anamnézy, má 3leté dítě. Absolvovala vyšetření s nálezem hemoroidů, které byly zaléčeny.

Potíže se však vrátily, proto měla v únoru 2023 provedenou koloskopii s nálezem cirkulárního infiltrátu s ulcerací maligního charakteru v rektu v 10–15 cm. Histologicky byl v rektu potvrzen tubulární adenokarcinom. Dále byla doplněna zobrazovací vyšetření – CT zobrazilo cirkulární stenozující tumor rekta, 1–3 uzliny perirektálně velikosti 5–6 mm a nespecifické ložisko v játrech. Dle MR byl upřesněn rozsah onemocnění jako tumor rekta v 7–13 cm, s uzlinovým postižením, bez zasažení mezorektální fascie a bez extramurální venózní invaze, tedy T3c N2a MX MRF− EMVI− (obr. 1).

Pacientka byla s těmito nálezy konzultována v březnu 2023 na našem pracovišti. Pro nejasné ložisko na játrech bylo ještě doplněno PET/CT, které potvrdilo jeho benigní charakter (obr. 2). Dále bylo vyžádáno dovyšetření molekulárních markerů ve vzorku nádoru – mutací RAS, BRAF a MSI, a pacientka byla poslána na genetické vyšetření. Pacientka byla diskutována na multidisciplinárním týmu. Vzhledem k lokální pokročilosti nálezu a dlouhé anamnéze byla pacientce doporučena totální neoadjuvantní terapie ve smyslu iniciální krátké radioterapie (short course radiotherapy – SCRT) tumoru a uzlin malé pánve 25 Gy v pěti frakcích a následně systémová neoadjuvantní léčba na 3–4 měsíce (zvažována kombinace mFOLFOXIRI nebo mFOLFOX6, celkem 6–8 cyklů). S pacientkou byla podrobně probrána otázka fertility. Vzhledem k tomu, že další děti už neplánovala a léčbu nechtěla nijak odkládat, nezvažovali jsme žádné další fertilitu šetřící postupy. Před zahájením léčby byl pacientce zaveden žilní port.

Pacientka absolvovala neoadjuvantní radioterapii dle plánu, bez komplikací. Po skončení radioterapie jsme obdrželi výsledek prediktivního molekulárního vyšetření, které prokázalo mismatch repair deficientní stav s nepřítomností genu PMS2 (postmeiotic segregation increased 2, MMR endonukleáza). Vzhledem k tomuto nálezu jsme po dohodě s pacientkou změnili další strategii léčby. V důsledku prokázané horší odpovědi těchto tumorů na chemoterapii a naopak excelentní odpovědi na imunoterapii referované v posledních studiích jsme pacientce navrhli neoadjuvantní imunoterapii checkpoint inhibitory. Vzhledem k absenci úhrady imunoterapie z veřejného zdravotního pojištění pro nemetastatické onemocnění byla podána žádost na paragraf 16 o ipilimumab s nivolumabem, které jsou v ČR dostupné a mají úhradu ze zdravotního pojištění pro metastazující kolorektální karcinom s deficitní opravou chybného párování bází nebo vysokou mikrosatelitovou nestabilitou. Žádost byla revizním lékařem zdravotní pojišťovny schválena.

Pacientka v dubnu 2023, v odstupu 2 týdnů od ukončení radioterapie, absolvovala neoadjuvantní imunoterapii dle studie NICHE 2 ve složení ipilimumab 1 mg/kg D1 a nivolumab 3 mg/kg D1 a 15. Tuto léčbu též zvládla bez komplikací, při kontrole po léčbě se cítila dobře, krvácení z rekta zcela ustalo. Restaging byl naplánován cca 6–7 týdnů po skončení léčby, v červnu 2023, kdy provedená vyšetření – PET/CT, MR pánve a sigmoideoskopie – byla bez patrných známek nádorového onemocnění a stav byl vyhodnocen jako klinická kompletní remise (cCR) (obr. 1 a 2). Pacientka byla znovu projednána na multidisciplinárním týmu s výsledky restagingu. Vzhledem k tomu, že se jednalo o nádor středního a horního rekta u pacientky bez problémů únosné operace, nebyl shledán žádný významný důvod pro pokus o non-operativní management (NOM) a pacientka byla indikována k operaci. Byla provedena přední resekce rekta s totální mezorektální excizí, sigmoideorektální end-to-end anastomóza, apendektomie a peroperační ultrazvuková kontrola nálezu na játrech, s klidným pooperačním průběhem. Dle histopatologického vyšetření se v resekátu rekta nacházely pouze reparativně produktivní zánětlivé změny, bez reziduálního nádoru či metastáz v regionálních lymfatických uzlinách, skóre regrese tumoru odpovídá Dworak 4, konečné hodnocení ypT0 ypN0 (0/13).

Pacientka se z operace dobře zotavila. Projevily se u ní mírné příznaky LARS (low anterior rectal syndrome) ve smyslu častějšího nucení na stolici a častějšího vyprazdňování stolice po ránu, které se postupně lepší. Jako pozdní očekávaný následek léčby se u ní rozvinula předčasná menopauza, jejíž příznaky zvládá nemedikamentózními opatřeními. Výsledky genetického vyšetření nepotvrdily Lynchův syndrom, objevily však u pacientky heterozygotní patogenní mutaci genu BLM (Bloom syndrome recQ like helicase), zodpovědného za vznik tzv. Bloomova syndromu. Její genotyp jí dle dostupných poznatků přináší mírně zvýšené riziko vzniku karcinomu prsou a některých dalších maligních tumorů, rovněž je tento syndrom spojen se zvýšenou radiosenzitivitou [11]. Pacientka je v tomto ohledu dále pečlivě dispenzarizována, jak po stránce duplicitních malignit, tak pozdních změn po ozařování.

Diskuze

Pacienti s kolorektálním karcinomem s MSI/dMMR rysy tvoří specifickou skupinu lišící se od ostatních molekulárně-biologickými i klinickými charakteristikami a také odpovědí na léčbu. Jedná se o nádory typu CMS1 (konsenzuální molekulární subtyp 1), s hypermutacemi a silnou imunitní aktivací. Tyto nádory se vyskytují častěji u mladších pacientů, v pravé části colon, a mohou být asociovány s Lynchovým syndromem. Jsou méně citlivé na chemoterapii na bázi 5-fluorouracilu, ale vysoce citlivé na imunoterapii checkpoint inhibitory. Tato léčba je nyní standardní terapií 1. a 2. linie u metastatického onemocnění, ale přibývá studií, které potvrzují její přínos v neoadjuvantní indikaci, kde dosahuje vysokého podílu kompletních remisí – 67% kompletní patologické odpovědi při terapii nivolumab + ipilimumab ve studii NICHE 2 [9], 100% klinické kompletní odpovědi v menší studii s dostarlimabem [10]. V poslední zmiňované studii Cercekové et al. [10] byla přitom imunoterapie jedinou aplikovanou léčebnou modalitou u lokálně pokročilého karcinomu rekta s MSI/dMMR, kompletní odpovědi bylo dosaženo bez použití radioterapie a pacienti zůstali v remisi bez nutnosti chirurgického výkonu, tj. při NOM. Nebyly zaznamenány žádné nové vedlejší nežádoucí účinky než dosud známé ve spojení s léčbou imunitními checkpoint inhibitory.

Tyto výsledky jsou velmi slibné, i když počty zařazených pacientů do studií jsou zatím nízké (desítky). Výsledky dalších studií jsou proto velmi netrpělivě očekávány [12,13]. I přesto je již v současné době nutné přehodnotit léčebné postupy u lokálně pokročilých karcinomů rekta a zařadit vyšetření stavu MSI/dMMR mezi základní vstupní vyšetření. U nádorů s prokázanou MSI/dMMR není totální neoadjuvantní léčba s kombinovanou chemoterapií indikována pro její nižší účinnost a relativně vysokou toxicitu. Neoadjuvantní imunoterapie se zdá při současném stavu poznání jako optimální postup, v době přípravy tohoto manuskriptu k publikaci však zatím neměla úhradu ze zdravotního pojištění a je ji příp. nutné žádat na paragraf 16. Zda do neoadjuvance zahrnout k imunoterapii i radioterapii rekta a pánevních uzlin, není v současné době jasné. Studie Cercekové et al. dosahovala 100% odpovědí i bez radioterapie, ale bude patrně třeba ověření v dalších větších studiích, než bude možné neoadjuvantní radioterapii u MSI/dMMR tumorů z léčebných postupů vyloučit. Na našem pracovišti jsme v léčbě MSI/dMMR karcinomu rekta upřednostnili ipilimumab s nivolumabem, neboť je to zavedená léčebná kombinace, která má v ČR úhradu v řadě indikací, zatímco dostarlimab v ČR dosud hrazený není a získání jeho úhrady ze zdravotního pojištění by bylo administrativně a časově podstatně náročnější. Jinak u těchto pacientů stále zůstává jako alternativa klasická neoadjuvantní chemoradioterapie.

Neoadjuvantní imunoterapie u lokálně pokročilého karcinomu rekta může také významně přispět k úspěšnému NOM, jenž má zásadní význam pro kvalitu života pacientů s karcinomy dolního rekta, kteří by jinak skončili s trvalou stomií. I zde bude třeba k uvedení do běžné praxe vyčkat na výsledky dalších studií, ale už nyní je možné tento postup zvažovat u dobře poučených a spolupracujících pacientů, kteří amputaci rekta odmítají.

Všechna tato data podtrhují význam včasného vyšetření stavu MSI u pokročilých karcinomů rekta. U těchto pacientů by měla být vyvinuta maximální snaha o zahrnutí neoadjuvantní imunoterapie do léčebného plánu. Jinak zbývá aplikace imunoterapie až v paliativní indikaci, s mnohem menším benefitem pro pacienta a celkově nižší nákladovou efektivitou daného postupu [14].

Závěr

U všech pacientů s lokálně pokročilým karcinomem rekta je třeba před indikací k totální neoadjuvantní terapii znát stav MSI/dMMR. U pacientů s nádory s prokázanou MSI/dMMR by měla být na prvním místě vždy zvažována neoadjuvantní imunoterapie checkpoint inhibitory, ať už samostatně, nebo v sekvenční kombinaci s neoadjuvantní radioterapií. Kombinovaná chemoterapie by u nich neměla být v rámci neoadjuvance aplikována pro její nižší efekt a významné toxicity. I přes relativně nízký výskyt MSI/dMMR u karcinomů rekta má jejich včasná identifikace zásadní význam pro management těchto pacientů a jejich prognózu, jak potvrzuje i případ naší pacientky.

Kazuistika je publikována se souhlasem diskutované pacientky.

Poděkování

Děkujeme všem spolupracujícím pracovištím za pomoc při péči o pacientku a tvorbě manuskriptu a Diagnostickému oddělení Protonového centra Praha za zapůjčení obrazové dokumentace. Speciální poděkování patří doc. Otakaru Bělohlávkovi, primáři Oddělení nukleární medicíny a PET Centra Nemocnice Na Homolce, Praha, za konzultace PET/CT nálezů.

Grantová podpora

Projekt Národní ústav pro výzkum rakoviny (Program EXCELES, ID: LX22NPO5102) – Financováno Evropskou unií – Next Generation EU. MZ ČR – RVO Thomayerova nemocnice (TN 0064190). MŠMT projektem VVI CZECRIN (LM2023049).