Skupina léků anti-HER2 pro pacientky s karcinomu prsu se rozrostla o preparát Phesgo

Úvod

Karcinom prsu je nejčastější ženský zhoubný nádor a přes širokou škálu léčebných možností je stále také nejčastější příčinou úmrtí žen na malignitu [1]. Jedním z prognosticky nepříznivých typů je HER2-pozitivní karcinom prsu. V ČR představuje zhruba 15 % všech karcinomů prsu. Nadměrná exprese receptoru pro lidský epidermální růstový faktor typu 2 (human epidermal growth factor receptor 2 – HER2) či amplifikace genu HER2 způsobují agresivní chování nádoru a horší prognózu nemocných, zároveň je ale využíváme jako léčebný cíl, což zásadně mění osud těchto nemocných [2,3]. Monoklonální protilátka trastuzumab, jejíž standardní zavedení do paliativní terapie zásadně prodloužilo nemocným jejich přežití a v adjuvantní léčbě zachránilo život mnoha ženám s tímto typem karcinomu prsu, byla první cílenou anti-HER2 terapií [5]. Prognózu nemocných postupně mohly ovlivnit i další anti-HER2 molekuly jako lapatinib, pertuzumab či trastuzumab emtansin, které jsou dnes již standardem v paliativní i neo/adjuvantní léčbě pacientek s karcinomem prsu. Efektivní se také ukázala kombinace pertuzumabu a trastuzumabu s chemoterapií [6].

Mechanismus účinku, farmakodynamika a farmakokinetika

Přípravek Phesgo tvoří pertuzumab a trastuzumab. Obsahuje hyaluronidázu, která zvyšuje disperzi a absorpci látek obsažených v léčivu při subkutánním podání (degradace hyaluronanu v místě vpichu) [7]. Pertuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka IgG1k specificky cílená na extracelulární dimerizační doménu HER2 (doména II). Brání vazbě HER2 s ostatními členy rodiny HER, vč. HER1, HER3 a HER4, a inhibuje tvorbu HER heterodimeru [8]. Trastuzumab je také rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 proti HER2, která se váže na juxtamembránovou oblast extracelulární domény HER2 (obr. 1). Kromě antiproliferačního účinku na nádorové buňky s overexpresí nebo amplifikací HER2 pertuzumab i trastuzumab také aktivují buňkami zprostředkovanou cytotoxicitu závislou na protilátkách [7]. Účinky pertuzumabu a trastuzumabu se navzájem posilují a je tedy racionální využít jejich kombinaci v léčbě HER2-pozitivních malignit.

S ohledem na primární cílový farmakokinetický parametr C_trough po 7 cyklech léčby (tj. před dávkou v cyklu 8) byla prokázána non-inferiorita pertuzumabu v přípravku Phesgo ve srovnání s intravenózním (i.v.) pertuzumabem a také non-inferiorita trastuzumabu v přípravku Phesgo ve srovnání s i.v. trastuzumabem [11,13].

Klinické studie s pertuzumabem a trastuzumabem u HER2-pozitivního karcinomu prsu

První klinické údaje s i.v. pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem poskytla klinická studie fáze III CLEOPATRA u metastazujícího HER2-pozitivního karcinomu prsu. Tato studie s 808 pacienty zařazovala nemocné v poměru 1: 1 k léčbě placebem + trastuzumabem + docetaxelem nebo pertuzumabem + trastuzumabem + docetaxelem. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla doba do progrese (progression-free survival – PFS), která byla prodloužena o > 6 měsíců. Celkově přežívalo po 8 letech sledování 37 % (95% CI 31–42 %) nemocných ve skupině s pertuzumabem a 23 % (19–28 %) ve skupině s placebem. Kvalita života a profil dlouhodobé bezpečnosti a srdeční bezpečnosti pertuzumabu, trastuzumabu a docetaxelu byly zachovány v celkové populaci i u pacientů v crossoveru [9].

Indikace neoadjuvantní léčby karcinomu prsu je podložena důkazy o zlepšení procenta kompletní patologické odpovědi (pCr) a trendem k delšímu přežití bez známek onemocnění (disease-free survival – DFS) ve studii fáze III NEOSPHERE [10], a studiích fáze II TRYPHAENA [11] a BERENICE [12].

V rámci adjuvantní terapie proběhla studie APHINITY s pacienty s časným HER2-pozitivním karcinomem prsu s vysokým rizikem rekurence, která prokázala snížení rizika rekurence nebo smrti u pacientů randomizovaných do ramene s pertuzumabem o 19 % (HR = 0,81; 95% CI 0,66–1,00; p = 0,0446) [13].

Klinické studie s Phesgo u HER2-pozitivního karcinomu prsu

Přípravek Phesgo byl prověřen v klinické studii fáze III FEDERICA, do které bylo zařazeno 500 pacientů s časným HER2-pozitivním karcinomem prsu, po operaci nebo s lokálně pokročilým karcinomem (vč. inflamatorního) o velikosti > 2 cm nebo s pozitivitou uzlin, kteří byli indikování k neoadjuvantní nebo adjuvantní systémové léčbě. Nemocní byli randomizováni k podání 8 cyklů neoadjuvantní chemoterapie se souběžným podáním 4 cyklů přípravku Phesgo nebo i.v. pertuzumabu a trastuzumabu během cyklů 5 až 8. Podávat bylo možné 4 cykly doxorubicinu (60 mg/m²) s cyklofosfamidem (600 mg/m²) každé 2 týdny následované paklitaxelem (80 mg/m²) týdně po dobu 12 týdnů nebo 4 cykly doxorubicinu (60 mg/m²) s cyklofosfamidem (600 mg/m²) každé 3 týdny následované 4 cykly docetaxelu (75 mg/m² v prvním cyklu a 100 mg/m² v dalších cyklech) každé 3 týdny. Po operaci pacienti pokračovali v léčbě přípravkem Phesgo nebo i.v. pertuzumabem a trastuzumabem dalšími 14 cykly. Pokud bylo třeba, nemocní zároveň absolvovali adjuvantní radioterapii a hormonoterapii. Anti-HER2 terapie byla podávána každé 3 týdny v nasycovací dávce Phesgo v subkutánní injekci 1 200/600 mg a dále udržovací 600/600 mg, pertuzumab v i.v. infuzi 840 mg jako nasycovací a v dalších cyklech 420 mg, trastuzumab v i.v. infuzi 8 mg/kg v nasycovací dávce a 6 mg/kg v udržovací terapii a trastuzumab subkutánní injekce 600 mg každé 3 týdny [14].

Hlavním cílem studie FEDERICA bylo prokázat noninferioritu pertuzumabu měřenou jako sérovou Ctrough (minimální koncentraci) pertuzumabu u přípravku Phesgo ve srovnání s i.v. pertuzumabem v cyklu 7 (tj. před dávkou v cyklu 8). Dodatečné sekundární cílové parametry zahrnovaly noninferioritu trastuzumabu měřenou jako sérovou Ctrough trastuzumabu u přípravku Phesgo ve srovnání s i.v. trastuzumabem v cyklu 7, účinnost posuzovanou jako dosažení celkové patologické kompletní odpovědi (tpCR) a bezpečnostní cílové parametry. Obě ramena byla demograficky dobře vyvážena a medián věku pacientů léčených ve studii byl 51 let. Většina pacientů měla hormonálně závislý karcinom (61,2 %), s pozitivními uzlinami (57,6 %) a byla bílé rasy (65,8 %).

Studie splnila svůj primární cílový parametr: kombinace pertuzumabu a trastuzumabu v subkutánní injekci s pevnou dávkou neposkytuje v 7. cyklu léčby C-koncentrace pertuzumabu v séru nižší, než při i.v. aplikaci pertuzumabu plus trastuzumabu v neoadjuvantním podání se srovnatelnou celkovým procentem kompletní patologické odpovědi. Bezpečnost byla mezi léčebnými skupinami podobná jako v dalších studiích s pertuzumabem, trastuzumabem a chemoterapií. Průběžně probíhá sledování dlouhodobých výsledků, vč. účinnosti a dlouhodobé bezpečnosti [14].

Studie fáze II PHRANCESCA zkoumala bezpečnost převedení nemocných z i.v. pertuzumabu a trastuzumabu na subkutánní přípravek Phesgo a naopak, s primárním cílem posoudit preference pacientů: 85 % nemocných preferovalo subkutánní podání, zatímco 13,8 % upřednostňovalo i.v. podání a 1,2 % nemělo žádné preference. Do této studie bylo zařazeno celkem 160 pacientů: 80 z nich bylo randomizováno do ramene s 3 cykly i.v. pertuzumabu a trastuzumabu s pokračováním 3 cykly přípravku Phesgo a 80 pacientů bylo randomizováno do ramene s 3 cykly přípravku Phesgo následované 3 cykly i.v. pertuzumabu a trastuzumabu. V rámci primární analýzy byl medián expozice adjuvantnímu pertuzumabu a trastuzumabu 11 cyklů (rozmezí 6–15) [15].

Bezpečnost a snášenlivost

Ve studii Federica byla nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3–4 vyskytujícími se během neoadjuvantní léčby pomocí cílené terapie HER2 plus chemoterapie u 5 % nebo více pacientů hematotoxicita v podobě neutropenie u 34 (13 %) z 252 pacientů ve skupině s i.v. infuzí vs. u 35 (14 %) z 248 pacientů ve skupině s fixní kombinací dávek, snížený počet neutrofilů u 31 (12%) vs. 27 (11 %) pacientů, febrilní neutropenie u 14 (6 %) vs. 16 (6 %), leukopenie u 18 (7 %) vs. 9 (4 %) a průjem u 12 (5 %) vs. 17 (7 %) pacientů. Nejméně jedna závažná nežádoucí příhoda související s léčbou byla hlášena u 25 (10 %) pacientů ve skupině s i.v. infuzí a u 26 (10 %) pacientů ve skupině s fixní kombinací dávek. Jeden pacient v každé léčebné skupině měl nežádoucí příhodu, která vedla k úmrtí (urosepse ve skupině s i.v. infuzí a akutní infarkt myokardu ve skupině s fixní dávkou), ale smrt nesouvisela s terapií cílenou na HER2 [14].

Nejčastějšími nežádoucími účinky po terapii Phesgo byly u časného karcinomu prsu alopecie, nauzea, průjem, anemie a astenie, u metastatického karcinomu při léčbě pertuzumabem v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem průjem, alopecie, neutropenie, nauzea, únava, vyrážka a periferní neuropatie [16].

Indikace a dávkování

Přípravek Phesgo je registrován k použití u nemocných s časným i s metastatickým karcinomem prsu, nezbytnou podmínkou je ovšem pozitivita HER2 definovaná jako skóre 3+ při imunohistochemickém vyšetření nebo pozitivní vyšetření pomocí in situ hybridizace. V indikaci časného karcinomu prsu je přípravek Phesgo v kombinaci s chemoterapií schválen k neoadjuvantní léčbě dospělých pacientek s HER2-pozitivním lokálně pokročilým, inflamatorním nebo časným karcinomem prsu s vysokým rizikem rekurence a k adjuvantní léčbě dospělých pacientek s HER2-pozitivním časným karcinomem prsu s vysokým rizikem rekurence. V paliativní indikaci je pak indikován v kombinaci s docetaxelem u dospělých pacientek s HER2-pozitivním metastatickým nebo lokálně rekurentním neresekovatelným karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny anti-HER2 léky nebo chemoterapií pro metastatické onemocnění [8]. Doporučené dávkování přípravku Phesgo při léčbě časného a metastatického karcinomu prsu uvádí tab. 1.