Dlouhodobé klinické výsledky IGRT karcinomu prostaty

Souhrn

Východiska: Kombinace radioterapie s modulovanou intenzitou svazku (intensity modulated radiation therapy – IMRT) a obrazem řízené radioterapie (image guided radiotherapy – IGRT) hraje díky šetření zdravých tkání v léčbě karcinomu prostaty významnou roli. Prezentujeme zde klinické výsledky a nežádoucí účinky u 260 mužů léčených eskalovanou dávkou záření pomocí techniky IGRT.

Materiál a metody: Od září 2008 do února 2012 podstoupilo 260 pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty radikální radioterapii. Dvě stě nemocných bylo léčeno technikou IGRT na oblast prostaty a báze semenných váčků dávkou 78 Gy ve 39 frakcích adaptivním protokolem kombinujícím trojrozměrné zobrazení konickým svazkem (cone-beam computed tomography – CBCT) s kilovoltážními snímky a individuálním bezpečnostním lemem. Šedesát mužů podstoupilo léčbu identickou dávkou technikou RapidArc s izocentrickým lemem 6 mm při denní online verifikaci nastavení pacienta pomocí CBCT. Pozdní toxicita byla hodnocena prospektivně dle RTOG/FC-LENT škály.

Výsledky: U 18 pacientů (6,9 %) se projevila akutní gastrointestinální toxicita 2. stupně. Toxicita 3. ani 4. stupně nebyla zaznamenána. Akutní genitourinární toxicita 2., resp. 3. stupně se projevila u 39 (15 %), resp. 6 nemocných (2,3 %). Genitourinární toxicita 4. stupně byla přítomna u 5 mužů (1,9 %), u všech pro nezbytnost přechodného zavedení permanentního močového katetru. Při mediánu sledování 84,2 měsíce byla kumulativní incidence chronické gastrointestinální a genitourinární toxicity 2. a vyššího stupně v 7 letech 4,4, resp. 7,1 %. Přežití bez relapsu prostatického specifického antigenu v 7 letech u pacientů s nízkým rizikem bylo 97,1 %, se středním rizikem 83,6 % a u nemocných s vysokým rizikem 75 %.

Závěr: Kombinace IMRT a IGRT umožňuje dosahovat velice nízké toxicity léčby.

Klíčová slova:

obrazem řízená radioterapie – karcinom prostaty – toxicita

Úvod

Karcinom prostaty je ve vyspělých zemích nejčastěji se vyskytujícím nádorovým onemocněním u mužů. Retrospektivní klinická data i prospektivní randomizované studie prokázaly závislost karcinomu prostaty na dávce radioterapie [1–7]. Ve všech randomizovaných studiích byl jednoznačně prokázán vliv dávky na biochemickou kontrolu. V aktuálně publikované studii M. D. Anderson s dobou sledování 14,3 roku se benefit v biochemické i klinické kontrole transformoval rovněž do sníženého úmrtí na karcinom prostaty [8].

Eskalace dávky s sebou mimo lepší výsledky bohužel přináší i vyšší morbiditu, zejména pozdní gastrointestinální postradiační toxicitu. Použití radioterapie s modulovanou intenzitou (intensity modulated radiation therapy – IMRT) je jednou z možností, jak nežádoucí účinky redukovat [9–14]. IMRT umožňuje lepší rozložení dávky v prostoru s minimalizováním ozářeného objemu okolních zdravých tkání díky lepšímu tvarování svazku záření, významnějšímu poklesu dávky na okrajích cílového objemu a modulaci průtoku záření napříč svazkem. Další možností v rámci zevní radioterapie je implementace obrazem řízené radioterapie (image guided radiotherapy – IGRT). Tato technologie umožňuje redukovat bezpečnostní lemy nezbytné pro správnou aplikaci předepsané dávky do cílového objemu, a tím dále snižovat dávku na rizikové orgány v okolí.

Pacienti a metody

Od září 2008 do února 2012 bylo v Komplexním onkologickém centru Pardubického kraje léčeno pomocí obrazem řízené IMRT svazku 260 pacientů s verifikovaným karcinomem prostaty. Všichni pacienti podepsali před léčbou informovaný souhlas. Vyšetření před zahájením léčby obligátně zahrnovalo fyzikální vyšetření vč. palpace prostaty, odběr prostatického specifického antigenu, histologické vyšetření vč. Gleason skóre, výpočetní tomografii (computed tomography – CT) malé pánve, techneciový scan skeletu (99-mTc) a transrektální ultrazvukové vyšetření. Na základě těchto vyšetření byli dle National Comprehensive Cancer Network guidelines pacienti rozděleni podle míry rizika relapsu do tří skupin – nízké, střední a vysoké riziko. Hormonální léčba byla prováděna u všech pacientů s vysokým rizikem a zvažována u pacientů se středním rizikem. Pacienti ve vysokém riziku byli léčeni formou neoadjuvantní hormonální blokády (LHRH analog + antiandrogen 4–6 měsíců před a v průběhu ozáření), pacienti s vysokým Gleason skóre (8–10) byli léčeni následně i dlouhodobou ablací androgenů. Muži s karcinomem prostaty se středním rizikem relapsu byli v případě indikace hormonální léčby léčeni pouze neoadjuvantní a konkomitantní formou.

Pacienti byli léčeni v supinační poloze, horní končetiny zkřížené na prsou. Dolní končetiny byly imobilizovány pomocí vakuové podložky (Vac-Lock, MED-TEC). Před zahájením léčby byli pacienti poučeni o potřebě komfortně naplněného močového měchýře před provedením plánovacího CT i před jednotlivými frakcemi ozáření. Pro kalkulaci léčebného plánu byl použit inverzní plánovací systém (Eclipse 7.3, Varian). Plánovací CT řezy byly prováděny u všech pacientů po 3 mm.

Použity byly dvě techniky. U prvních 200 pacientů IMRT dávkou 78 Gy v 39 frakcích (IMRT 78), u 60 nemocných technika RapidArc pomocí 2–3 kyvů (Arc 78) identickou dávkou. U techniky IMRT 78 byl použit adaptivní protokol, který byl prezentován dříve [15]. Ve stručnosti při konturaci zahrnoval klinický cílový objem (clinical target volume – CTV) – prostatu a bázi semenných váčků / celé semenné váčky při jejich postižení. Lem mezi CTV a plánovacím cílovým objemem (planning target volume – PTV) byl v první fázi terapie 8 mm, 6 mm a 6 mm v anteroposteriorní, kraniokaudální a laterolaterální ose. Rektum bylo konturováno v úrovni PTV + 10 mm kraniálně i kaudálně, močový měchýř byl konturován celý. Používali jsme techniku pěti koplanárních polí (45°, 105°, 180°, 255°, 315°). Při kalkulaci a optimalizaci ozařovacího plánu jsme respektovali řadu dávkově-objemových parametrů pro PTV a rizikové orgány. Mezi parametry s nejvyšší prioritou patřily následující limity: PTV – min. 95–98 % objemu obdrží min. 95 % předepsané dávky; rektum – max. 3–5 % objemu obdrží dávku 75 Gy, 15–20 % objemu dávku 70 Gy, 50 % objemu dávku 50 Gy; močový měchýř – dávku 75 Gy obdrží max. 5–10 cm3, 70 Gy méně než 20 cm3, a 50 Gy max. 25–35 cm3. Po 2 týdnech léčby s on-line nastavením pomocí trojrozměrného zobrazení konickým svazkem (cone-beam computed tomography – CBCT) a monitorováním polohy prostaty vůči skeletu jsme vyhodnotili prvních 10 frakcí, stanovili průměrnou pozici izocentra vůči skeletu pánve (systematická chyba Σ) a distribuci měření kolem průměrné pozice (náhodná chyba σ). Úpravu ozařovacího plánu pro druhou fázi radioterapie jsme provedli jednak posunem izocentra do jeho průměrné pozice, jednak volbou lemu

CTV-PTV podle velikosti náhodné chyby [16–18]. Verifikace nastavení byla ve druhé fázi léčby prováděna denně kV-kV metodou registrace skeletu pánve, 1× týdně bylo zhotoveno kontrolní CBCT.

U zbývajících 60 pacientů léčených technikou RapidArc byl lem mezi CTV a PTV konstantně izocentrický 6 mm. Konturace rizikových orgánů a cílových objemů, předepsaná dávka i parametry dávkově objemového histogramu byly použity identické jako u techniky IMRT 78. Korekce polohy pacienta, resp. pozice prostaty, byla u pacientů léčených touto technikou prováděna pomocí CBCT online po celou dobu radioterapie.

Pacienti byli sledováni v průběhu radioterapie i následně po jejím ukončení. V průběhu ozařování byli vyšetřeni min. 1× týdně a vždy rovněž současně s poslední ozařovací frakcí. První kontrola po ozáření byla za měsíc po ukončení léčby, druhá za 3 měsíce po dokončení radioterapie a další vždy v odstupu 3 měsíců po dobu prvních 2 let. Následující 3 roky se interval prodloužil na 6 měsíců a po 5 letech od ukončení radioterapie byli pacienti dispenzarizováni vždy 1× ročně. Vyšetření sestávalo z anamnézy, fyzikálního vyšetření a odběru prostatického specifického antigenu. Při každé kontrole byla důsledně vyšetřována tolerance léčby se zaměřením na symptomy pozdní gastrointestinální a genitourinární toxicity. Pro její hodnocení byla použita Fox Chase (FC) modification of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and Late Effects Normal Tissue Task Force (LENT) toxicity criteria (tab. 1A, B). Pro odhad toxicity a onkologických výsledků v čase byla použita Kaplanova-Meierova metoda.

Výsledky

Detailní analýza struktury pacientů týkající se věku, rizikové skupiny, urologické intervence v anamnéze, použité techniky a délky sledování je popsána v tab. 2.

#611090

Akutní gastrointestinální toxicita 1. a 2. stupně byla zaznamenána u 9,6 a 6,9 % mužů, přičemž zcela bez symptomů bylo 83,5 % pacientů. Symptomy akutní toxicity obvykle v průběhu času spontánně odezněly. Jejich přítomnost po dobu více než 4 týdnů byla přítomna pouze u méně než poloviny nemocných (41,9 %).

Akutní genitourinární toxicita 1., 2., 3. a 4. stupně byla přítomna u 22,3, 15, 2,3 a 1,9 % mužů. Zcela bez příznaků léčby bylo 58,5 % nemocných. Všechny případy toxicity 4. stupně byly způsobeny nutností zavedení permanentního močového katetru. Ve všech případech se jednalo o toxicitu přechodnou – po ukončení radioterapie byl katetr odstraněn bez nutnosti opětovného zacévkování. Symptomy akutní genitourinární toxicity odezněly po 4 týdnech u poloviny mužů a po 12 týdnech u 82,4 % pacientů.

Riziko pozdní gastrointestinální toxicity 2. a vyššího stupně v 7 letech bylo zaznamenáno u 4,4 % nemocných, riziko pozdní gastrointestinální toxicity 3. stupně v 7 letech bylo 0,4 %. Pozdní gastrointestinální toxicita 3. stupně byla zjištěna u jediného nemocného a byla způsobena krvácením sliznice rekta vyžadujícím vícečetné koagulace. Medián doby výskytu gastrointestinální toxicity 2.–3. stupně byl 19 měsíců. Symptomy nebyly trvalé, pouze u jediného pacienta po prodělané argonové plazmakoagulaci bylo přítomno krvácení alespoň 1× týdně i při poslední vizitě.

Riziko pozdní genitourinární toxicity 2. a vyššího stupně v 7 letech bylo zaznamenáno u 7,1 % mužů, riziko pozdní genitourinární toxicity 3. stupně v 7 letech bylo 2,4 %. Medián doby výskytu chronické genitourinární toxicity 2.–3. stupně byl 48,8 měsíce. Genitourinární toxicita 3. stupně byla v 75 % případů způsobena strikturou uretry vyžadující dilataci a v 25 % inkontinencí s nutností trvalého používání vložek. Medián doby výskytu striktury uretry byl 27 měsíců, medián doby výskytu inkontinence byl 60 měsíců. Výskyt symptomů toxicity 3. stupně nebyl trvalý, pouze u 50 % pacientů byly přítomny symptomy genitourinární toxicity i u poslední vizity (graf 1, 2).

Při mediánu sledování 84,2 měsíce bylo přežití v 7 letech bez biochemického relapsu pro muže s nízkým, středním a vysokým rizikem 97,1, 83,6 a 75 %. Pravděpodobnost přežití bez metastáz pro jednotlivé skupiny v 7 letech byla 100, 96,8 a 86,2 % (graf 3, 4).

Diskuze

Prospektivní randomizované studie zabývající se eskalací dávky potvrdily nejen lepší onkologické výsledky, ale bohužel rovněž i vyšší toxicitu léčby. Jednou z možností redukce nežádoucích účinků radioterapie je i implementace obrazem řízené radioterapie, která svou účinnost prokázala v retrospektivních i prospektivních randomizovaných studiích [19–21].

Objektivní hodnocení chronické toxicity obzvláště vzhledem k ovlivnění kvality života z pohledu pacienta je ovšem obtížné. Mezi běžně používanými škálami pro hodnocení toxicity existují výrazné rozdíly [22,23]. Dle názoru pacientů i dle literatury dochází k dominantnímu ovlivnění kvality života zejména při postradiačním krvácení vyžadujícím opakované koagulace. Někteří pacienti dokonce upřednostňují méně agresivní a toxické formy léčby přes poučení o možném inferiorním onkologickém výsledku [23–25]. Pro hodnocení našich pacientů proto dlouhodobě používáme kritéria toxicity RTOG/FC-LENT. Tato škála umožňuje velice detailně hodnotit a kvantifikovat stupeň postradiační proktitidy (obzvláště enteroragie), hematurie a inkontinence. Pokud bychom použili místo kritérií RTOG/FC-LENT aktuální CTCAE 5.0, byla by pro zajímavost míra chronické genitourinární toxicity 2. a vyššího stupně nikoli 7,1 %, nýbrž 6,6 %. A v případě aplikace kritérií RTOG dokonce pouze 3,2 %.

Přes zvolenou hodnoticí škálu, pečlivé sledování a prospektivní charakter studie bylo u pacientů dosaženo pomocí IGRT velice nízké gastrointestinální i genitourinární toxicity. Při srovnání s pacienty léčenými v minulosti na našem pracovišti pomocí IMRT s lemem 10 mm byl v případě chronické gastrointestinální toxicity 2. a vyššího stupně zaznamenán dokonce pokles až na pětinovou hodnotu (22,4 vs. 4,4 %) [26,27]. Pozorovaná míra nežádoucích účinků léčby je rovněž srovnatelná s publikovanými výsledky normofrakcionované fotonové i protonové radioterapie v zahraničí [28,29].

Významným faktorem ovlivňujícím míru chronické toxicity je také čas. Naprostá většina symptomů pozdní postradiační gastrointestinální toxicity je pozorována v prvních 3 letech po ukončení radioterapie. Data z Fox Chase Cancer Center potvrzují naše pozorování, že medián doby do výskytu rektální toxicity je 18 měsíců [30,31]. Jistě je tedy možno tvrdit, že doba sledování při mediánu sledování přes 7 let je dostatečná k vytvoření závěru, že sledovaná chronická gastrointestinální toxicita je validní a objektivní. S postupem času již nelze předpokládat signifikantní změny hodnot gastrointestinální toxicity. V případě hodnot pozdní genitourinární toxicity je možno očekávat postupný pozvolný růst hodnot. Tento postupný nárůst je potvrzen mnoha studiemi s dlouhou dobou sledování [32,33].

Závěr

Použití obrazem řízené radioterapie umožňuje díky redukci bezpečnostního lemu dosáhnout nižší toxicity bez nežádoucího vlivu na onkologické výsledky.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

doc. MUDr. Martin Doležel, Ph.D.

Onkologická klinika

FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

e-mail: dolezelm@email.cz

Obdrženo: 8. 9. 2019

Přijato: 25. 10. 2019