Screening rizika malnutrice versus ukazatelé nutričního stavu a systémové zánětlivé odpovědi u pacientů s nově dia­gnostikovaným karcinomem plic

Souhrn

Východisko:
U pacientů s nádorovým onemocněním plic je častým symptomem proteino‑ energetická malnutrice, která je zjišťována ještě před zahájením onkologické léčby. Systémová zánětlivá odezva je jedním z nejdůležitějších faktorů vedoucích k metabolickým změnám a prohlubujících nutriční alteraci se všemi svými negativními následky na průběh léčby.

Metody:
V souboru 188 nově dia­gnostikových pacientů s karcinomem plic byla k ohodnocení rizika malnutrice použita validovaná metoda Nutričního rizikového screeningu (NRS) 2002 upraveného pro onkologickou praxi. Dále byly u pacientů hodnoceny předléčebné nutriční charakteristiky a laboratorní hodnoty ukazující na malnutrici/ reakci akutní fáze (albumin/ C‑ reaktivní protein – CRP). Výsledné hodnoty byly korelovány s hodnotou skóre NRS.

Výsledky:
„Akceptovatelné“ skóre nutričního screeningu bylo zjištěno u 50,6 % pacientů, zatímco 45,3 % pacientů bylo kategorizováno do „nutričního rizika“. Ačkoliv skoro polovina pacientů byla kategorizována NRS do „nutričního rizika“, pouze 6,6 % všech našich pacientů mělo hodnotu BMI nižší než 20 kg/ m². Byl také prokázán statisticky významný rozdíl v hodnotách albuminu i CRP v různých kategoriích NRS. Pacienti spadající do kategorie „nutričního rizika“ mají statisticky významně nižší hodnoty albuminu (p = 0,001, rS = – 0,373) a vyšší hodnoty CRP (p = 0,001, rS = 0,290) než pacienti s „akceptovatelným“ skóre NRS.

Závěr:
Počáteční známky nádorové malnutrice mohou být velmi často přehlédnuty u pacientů, kteří spadají do nebo i nad škálu BMI pro přiměřenou hmotnost, ačkoliv jsou tito pacienti ve významném riziku malnutrice. Jednotliví ukazatelé výživového stavu a systémové zánětlivé odpovědi, kteří se v mnoha studiích uplatňují v předpovědi výsledku léčby a celkového přežití, byli signifikantně asociováni s výslednými hodnotami skóre NRS.

Klíčová slova:
výživový stav – nutriční riziko – karcinom plic – systémová zánětlivá odezva

Úvod

Častým symptomem u pacientů s nádorovým onemocněním plic je proteino‑ energetická malnutrice se ztrátou hmotnosti, která se vyskytuje ještě před stanovením dia­gnózy [1– 3]. Ztráta hmotnosti má vliv na zpoždění anebo dokončení protinádorové terapie a je obecně považována za důležitý a nezávislý ukazatel horší prognózy [3– 6].

Jak se ztrátou tělesné hmotnosti pacienta, tak i s progresí nádoru a kratším přežitím bývá asociována také systémová zánětlivá odezva [7– 9]. Je jedním z nejdůležitějších faktorů vedoucích k metabolickým změnám a je často významným rysem téměř všech druhů solidních nádorů [10]. Asi 80 % pacientů s nově dia­gnostikovaným inoperabilním nemalobuněčným karcinomem plic (non small cell lung cancer –  NSCLC) vykazuje známky reakce akutní fáze [11]. Mnoho onkologických pacientů s malnutricí má zvýšené sérové hladiny zánětlivých markerů (např. C‑ reaktivní protein), přičemž plazmatické hladiny jiných jaterních proteinů klesají, příkladem je albumin. Tento vztah je u různých nádorů podobný [12]. Malnutrice spojená s hypoalbuminemií a přítomností systémové zánětlivé odezvy tak může ovlivňovat farmakokinetiku a farmakodynamiku různých protinádorových léčiv [13,14].

Protože malnutrice nepříznivě ovlivňuje prognózu onkologických pacientů, měla by být zabezpečena její včasná identifikace. Jako jednoduchý nástroj schopný spolehlivě identifikovat pacienty v malnutričním riziku se nabízí Nutriční rizikový screening 2002 (Nutritional Risk Screening 2002 –  NRS 2002) [15,16]. Pracovní skupina nutriční péče v onkologii při České onkologické společnosti (ČOS) vzala za základ NRS a jeho upravená verze byla v září 2007 ČOS schválena a doporučena pro klinickou onkologickou praxi v ČR [17].

Cílem naší studie bylo definovat v souboru pacientů s nově dia­gnostikovaným bronchogenním karcinomem míru rizika podvýživy. Dále byla zhodnocena korelace v praxi používaných ukazatelů nutričního stavu (vstupní procentuální ztráta hmotnosti, BMI, sérové hladiny albuminu) a systémové zánětlivé odpovědi (C‑ reaktivního proteinu –  CRP) s výslednou hodnotou skóre nutričního rizikového screeningu. Výše zmínění ukazatelé (či jejich kombinace) se v hojně publikovaných studiích uplatňují při predikci výsledků léčby a přežití [3– 5,9– 13].

Pacienti a metody

Analyzovaný soubor zahrnoval 188 nemocných s histologicky a/ nebo cytologicky nově dia­gnostikovaným bronchogenním karcinomem. Pacienti, kteří již měli v anamnéze předchozí léčbu nádorového onemocnění, radioterapii a/ nebo adjuvantní nebo paliativní chemoterapii, endokrinologické onemocnění nebo měli závažné zhoršení funkce životně důležitých orgánů, nebyli do analyzovaného souboru zahrnuti. Pacienti s chronickým onemocněním, souběžně přítomnou infekcí (zvýšení hladin CRP spolu se zvýšenými hladinami leukocytů), byli vyloučeni z analýzy také. Pacienti, kteří již podstupovali léčbu, která by mohla interferovat s naměřenými laboratorními parametry albuminu a CRP (např. nesteroidní antiflogistika), byli sice do souboru zařazeni, ale byli vyloučeni z analýz těchto laboratorních parametrů.

U pacientů jsme hodnotili základní demografické charakteristiky (pohlaví, věk), nutriční charakteristiky (skóre NRS, včetně indexu tělesné hmotnosti –  BMI –  a hodnoty zhubnutí za posledních šest měsíců), klinické charakteristiky (histologický typ nádoru a klinické stadium onemocnění) a laboratorní hodnoty poukazující na malnutrici/ reakci akutní fáze (albumin/ CRP). Pacientova výška byla hodnocena pomocí kalibrované stupnice a hmotnost zjišťována pomocí kalibrované váhy. Pacient byl zvážen nalačno v lehkém oděvu bez obuvi s přesností na 0,5 kg.

K ohodnocení rizika malnutrice byla použita metoda NRS upraveného pro onkologickou praxi [17]. Jednotlivá bodová ohodnocení vycházela z metodiky pro vyhodnocení NRS [15– 17]. Výsledná hodnota skóre NRS ≥ 3 označuje „nutriční riziko“. Pacienti s hodnotou skóre NRS < 3 byli kategorizováni do „akceptovatelného“ skóre NRS.

Ohodnocení výživového stavu a výše uvedených laboratorních hodnot proběhlo krátce před začátkem terapie kvůli omezení vlivu léčby na tyto hodnocené parametry.

Metody statistické analýzy

Pro srovnání spojitých proměnných v kategoriích NRS byla použita neparametrická Kruskal‑ Wallis analýza rozdílů (analysis of variance –  ANOVA). Pro srovnání kategorizovaných proměnných v kategoriích NRS byl použit M‑ L Chi‑ kvadrát test. Pro odhad korelačního koeficientu v různých kategoriích NRS byl použit Spearmanův korelační koeficient. Za statisticky významné byly považovány p < 0,05. Všechny statistické testy byly oboustranné. Statistická analýza byla provedena pomocí softwaru STATISTICA.

Výsledky

Základní charakteristika souboru

V analyzovaném souboru nemocných s potvrzenou dia­gnózou bronchogenního karcinomu bylo 133 mužů (70,7 %) a 55 žen (29,3 %), s mediánem věku 64,9 roku (rozmezí 29– 83 let). NSCLC byl dia­gnostikován u 66,0 % pacientů a malobuněčný karcinom plic (small cell lung cancer –  SCLC) u 27,7 % pacientů. Klinickým stadiem I bylo klasifikováno 10,6 % pacientů, klinickým stadiem II 4,3 % pacientů, klinickým stadiem IIIA 9,6 % a IIIB 25,0 % pacientů. Nejčastěji zastoupeným klinickým stadiem bylo stadium IV (48,6 %). U 2,1 % případu nebylo klinické stadium stanoveno.

Nutriční charakteristika souboru

V období před zahájením léčby byl v analyzovaném souboru nemocných medián aktuální hmotnosti (kg) 74,0 (39,5– 117,0), medián výšky (cm) pacientů 172,0 (148,0– 193,0), medián BMI (kg/ m²) byl 25,4 (15,4– 48,0) a medián ztráty hmotnosti (%) byl – 5,3 (– 26,7– 6,7). Nutno poukázat, že pouze 6,6 % pacientů mělo BMI nižší než 20 kg/ m², ačkoliv asi polovina nemocných (47,3 %) vykazovala před léčbou ztrátu hmotnosti > 5 % ze své obvyklé stabilní hmotnosti (tab. 1). Ztrátu hmotnosti do 5 % své obvyklé hmotnosti vykazovalo 46,3 % pacientů a u 6,4 % pacientů zhubnutí stanoveno nebylo.

Hodnotou skóre NRS bylo v souboru kategorizováno do „nutričního rizika“ celkem 45,3 % pacientů (NRS ≥ 3). Do „akceptovatelného“ skóre (NRS < 3) bylo kategorizováno 50,6 % pacientů. U osmi pacientů (4,3 %) nebylo NRS stanoveno.

Korelace hodnoty zhubnutí (%)a indexu tělesné hmotnosti s hodnotou skóre NRS

V našem analyzovaném souboru byl prokázán statisticky významný rozdíl v hodnotě % zhubnutí v různých kategoriích NRS (p < 0,001). Lze tedy říci, že s rostoucí hodnotou skóre NRS rostl i hmotnostní úbytek našich pacientů (graf 1). Pacienti v „nutričním riziku“ měli statisticky významně vyšší hmotnostní úbytek než pacienti s „akceptovatelným“ skóre NRS (graf 2). Byl také prokázán statisticky významný rozdíl v hodnotě BMI v různých kategoriích NRS (p < 0,001). S rostoucím NRS tedy klesala i hodnota BMI (graf 3). Také pacienti v „nutričním riziku“ měli statisticky významně nižší BMI než pacienti s „akceptovatelným“ skóre NRS (p < 0,001) (graf 4). Analýza je shrnuta v tab. 2.

Korelace sérové hladiny albuminu a C‑ reaktivního proteinu s hodnotou skóre NRS

Při analýze byl prokázán statisticky významný rozdíl v hodnotách albuminu (p = 0,001) i CRP (p = 0,001) v různých kategoriích NRS. V případě albuminu dochází u pacientů s rostoucí hodnotou NRS k poklesu jeho sérové hladiny (rS = – 0,373; p < 0,001; graf 5). Také pacienti v „nutričním riziku“ mají statisticky významně nižší hodnoty albuminu než pacienti s „akceptovatelným“ skóre NRS (p < 0,001; graf 6). V případě CRP dochází u pacientů s rostoucí hodnotou NRS k nárůstu jeho sérové hladiny (rS = 0,290; p < 0,001; graf 7). Také pacienti v „nutričním riziku“ mají statisticky významně vyšší hodnoty CRP než pacienti s „akceptovatelným“ skóre NRS (p = 0,001; graf 8). Analýza je shrnuta v tab. 3.

Diskuze

V našem souboru pacientů s nově dia­gnostikovaným bronchogenním karcinomem (n = 188) byl před zahájením léčby 45,3% výskyt „nutričního rizika“, tj. skóre NRS ≥ 3. Ve srovnání s ostatními nástroji screeningu malnutrice je zjištěná hodnota vcelku srovnatelná. Například Arietta et al ve své studii pacientů s pokročilým stadiem karcinomu plic ohlásili, že 51 % pacientů (n = 100) ohodnocených prostřednictvím SGA bylo v mírném a závažném stupni malnutrice již před zahájením léčby [18]. Také Gioulbasanis et al ve studii u pacientů s metastatickým karcinomem plic (n = 171), jejichž výživový stav před léčbou byl ohodnocený metodou Mini Nutritional Assessment (MNA), poukázali, že 46,2 % pacientů bylo ohroženo rizikem malnutrice [19]. V rozsáhlé studii hodnotící nutriční stav ambulantních pacientů (n = 1 453) napříč spektrem onkologických dia­gnóz bylo podle skóre NRS celkově 32 % pacientů v „nutričním riziku“ [20]. Tato hodnota je sice odrazem široké variability výskytu malnutrice v populaci ambulantních pacientů, avšak nadále zůstává velmi významná. Orreval et al dokonce poukazují na to, že u onkologických pacientů v paliativní péči (n = 621) může výskyt skóre „nutričního rizika“ ohodnoceného metodou NRS vzrůst až na hodnotu kolem 70 % [21]. Prezentované rozsahy výskytu malnutrice (nebo jejího rizika) ať již u ambulantních, nebo hospitalizovaných pacientů si již zaslouží zabývat se nutriční problematikou nejen v pneumoonkologii, ale u onkologických pacientů obecně.

Z ně­kte­rých studií vyplývá, že ztráta hmotnosti jen 5 % mění u pacientů znatelně imunologickou odpověď, autonomní regulaci, plicní a srdeční funkční testy a má u chemoterapeuticky léčených pacientů signifikantně nepříznivý efekt na přežití [1,3,22]. Tato procentuální hodnota zhubnutí tedy koresponduje s mediánem předléčebné procentuální ztráty hmotnosti v souboru našich pacientů (– 5,3; rozptyl – 26,7– 6,7 %). Hmotnostní ztrátu > 5 % vykazovala před léčbou asi polovina (47,3 %) našich nemocných.

Co se týká závislosti procentuální ztráty hmotnosti na hodnotě skóre NRS, byl prokázán statisticky významný rozdíl v procentech zhubnutí v různých kategoriích NRS. Pacienti v „nutričním riziku“ měli statisticky významně vyšší medián hmotnostního úbytku (%) před zahájením léčby (– 11,6 vs – 2,1; p < 0,001) než pacienti s „akceptovatelným“ skóre (graf 2).Můžeme tak říci, že s rostoucím NRS rostl i hmotnostní úbytek (rS = – 0,750; p < 0,001). Hodnota zhubnutí před léčbou se tedy nabízí jako alternativa k hodnotě skóre NRS. Na druhou stranu je nutné poznamenat, že přesné procentuální vyčíslení hmotnostní ztráty před léčbou bývá v praxi často poněkud subjektivní hodnotou, a proto přispívá jen k jednomu parametru v multidimenzionálním nutričním ohodnocení. Je tedy potřeba také připustit, že i při vyhodnocování NRS jde o částečně subjektivní zařazení pacienta do příslušné bodové kategorie. Vyhodnocení je tedy limitováno spolehlivým zhodnocením zdravotnickým personálem. Nicméně u NRS bylo studiemi prokázáno, že má nízkou observační variabilitu mezi zdravotníky a navíc také vysokou schopnost predikce klinických výsledků [15,20]. Také v naší předchozí studii u pacientů s karcinomem plic se podařilo potvrdit, že hodnota NRS predikuje odpověď nádoru na léčbu [23].

Ačkoliv tedy skoro polovina (45,3 %) našich pacientů s nově dia­gnostikovaným bronchogenním karcinomem byla kategorizována NRS do „nutričního rizika“, většina měla přiměřenou tělesnou hmotnost. Nasvědčuje tomu medián BMI 25,4 (rozmezí 15,4– 48,0) při mediánu věku 64,9 roku (rozmezí 29– 83 roků). I když hodnota BMI korelovala s hodnotou NRS (rS = – 0,354, p < 0,001), u pacientů v kategorii NRS ≥ 3 byl medián BMI 23,5 (rozmezí 17,0– 41,2). Za normální hodnotu BMI, bez ohledu na pohlaví a věk, se považuje rozmezí 18,5– 24,9 kg/ m². V pokročilejším věku však bývá hodnota BMI zřetelně vyšší než u mladších jedinců. Proto se považuje u pacientů starších než 65 roků za normální rozmezí BMI 22– 29 kg/ m², takže pro malnutrici může svědčit již hodnota nižší než 22 kg/ m² [16,24]. Vidíme tedy, že medián hodnoty BMI byl i u pacientů v „nutričním riziku“ stále v rozmezí normálu pro BMI. Počáteční známky nádorové malnutrice tedy bývají velmi často přehlédnuty u pacientů, kteří spadají do nebo nad škálu indexu tělesné hmotnosti pro přiměřenou hmotnost i navzdory významné ztrátě předchozí hmotnosti před zahájením léčby. Segura et al ve své studii ukázali, že ačkoliv 70 % pacientů (n = 781) v pokročilém klinickém stadiu nádorového onemocnění (různé dia­gnózy) před zahájením léčby signifikantně zhublo (medián zhubnutí 5,6 %), jen 6,5 % pacientů mělo BMI nižší než 18,5 kg/ m² [25]. Také naší studií u pacientů s bronchogenním karcinomem lze potvrdit, že pouhá hodnota BMI tedy často není schopna identifikovat pacienty v riziku malnutrice. Pouze 6,6 % všech našich pacientů mělo hodnotu BMI nižší než 20 kg/ m² (věk 64,9 roku, rozmezí 29– 83 roků), což je mezní hodnota rizikové hodnoty BMI při kategorizaci starších pacientů (nad 65 let) dle NRS [16,17].

Protože hodnoty sérových hladin albuminu a CRP hrají svoji roli v predikci nežádoucích účinků a prognóze přežití onkologických pacientů, a to nezávislé na klinickém stadiu nádoru [11,12,26], úkolem této práce bylo ohodnotit korelaci předléčebné sérové koncentrace albuminu a CRP s hodnotou skóre NRS. V úvahu byla brána vylučující kritéria zmíněná v metodice.

Pacienti v „nutričním riziku“ měli statisticky významně nižší hodnoty sérové koncentrace albuminu než pacienti s „akceptovatelným“ skóre NRS (p = 0,001). Jednotlivé hodnoty sérových hladin albuminu různých kategorií NRS jsou uvedeny v tab. 3 a grafech 5, 6. Lze pozorovat, že s rostoucí hodnotou skóre NRS klesá hodnota koncen­trace albuminu (rS = – 0,373; p < 0,001). Ačkoliv medián hodnoty albuminu u pacientů v „nutričním riziku“ (38,0; rozmezí 23,8– 48,5) ještě není na stanovené hranici hypo­albuminemie (fyziologická koncentrace sérového albuminu je 35– 53 g/ l), této hranici se blíží. Gioulbasanis et al ve své studii u pacientů s metastatickým karcinomem plic, jejichž nutriční stav byl hodnocen screeningovou metodou MNA, ukázali, že medián sérové hladiny albuminu klesal spolu se závažnějším skóre nutričního stavu [19]. Také Forrest et al ve své studii pozorovali menší dysbalance v sérových hladinách albuminu od fyziologické hodnoty, kdy pouze 10 % pacientů (n = 109) s inoperabilním karcinomem plic mělo před léčbou sérovou hypoalbuminemii (≤ 35 g/ l) [27].

Je nutné ovšem podotknout, že při interpretaci výsledků vyhodnocování sérové hladiny albuminu je potřeba vždy přihlédnout k tomu, že snížení sérového albuminu může také odrážet funkční stav jater nebo stav hydratace pacienta. Sérová hladina albuminu tedy vždy neukazuje jen na stav výživy [28]. Někteří autoři navíc poukazují, že snížené hladiny albuminu mohou být následkem jeho zvýšeného transkapilárního průniku kvůli zvýšené mikrovaskulární propustnosti [29].

Podobná situace nastává při hodnocení sérových hladin CRP. Také byl (stejně tak jako u albuminu) prokázán statisticky významný rozdíl v hladinách CRP v různých kategoriích NRS, kdy se zvyšující se hodnotou skóre NRS rostla i plazmatická hodnota CRP (rS = 0,290; p = 0,001). Medián hodnoty CRP u pacientů v „nutričním riziku“ ve srovnání s pacienty s „akceptovatelným skóre“ NRS byl výrazně zvýšený (22,3 vs 7,8; p < 0,001). Jednotlivé hodnoty sérových hladin CRP různých kategorií NRS jsou uvedeny v tab. 3 a grafech 7, 8. Není vyloučeno, že u našich pacientů by mohla zvýšená plazmatická hodnota CRP odrážet nepodchycenou přidruženou infekci u ně­kte­rého pacienta. Akutní infekce jsou obvykle spojené s výrazným zvýšením sérové koncentrace CRP společně s navýšením počtu leukocytů během relativně krátké doby. Pokud je tomu tak, byl by tento jev spojen také se zvýšením hladiny leukocytů a takový pacient by pak unikl našim vylučujícím kritériím. Nicméně také ve studii autorů Forresta et al byly sérové koncentrace CRP před zahájením léčby zvýšeny (CRP > 10 mg/ l) až u 75 % pacientů s karcinomem plic (n = 109). Ačkoli bílé krvinky korelovaly s koncentrací CRP, bylo v této studii také uvedeno, že velikost tohoto vztahu byla malá [27]. To naznačuje, že zde infekce nemusela být hlavním podnětem k zvýšené koncentraci CRP. Slabý stupeň tkáňového stresu kvůli přítomnosti nádorových buněk má za následek zánětlivou odpověď a stává se podnětem pro produkci CRP. Taktéž ve výše zmíněné studii u pacientů s metastatickým karcinomem plic, jejichž nutriční stav byl hodnocen metodou MNA, se ukázalo, že při vyšším skóre nutričního rizika byl rovněž medián sérové hladiny CRP signifikantně zvýšen [19]. Tento výsledek tedy koresponduje s výsledkem naší studie. Scott et al ve své studii u pacientů s pokročilým karcinomem plic (n = 106) ukázali, že s rostoucí koncentrací CRP roste i podíl zhoršeného nutričního stavu a horší prognózy [30]. Zvýšené koncentrace CRP vlivem aktivního neoplastického procesu u onkologicky nemocných tak poukazují na vývoj syndromu nádorové kachektizace [10,29]. Mnoho studií ukazuje, že tyto markery systémové zánětlivé odpovědi korelují s tolerancí a klinickými výsledky léčby (včetně přežití) u různých solidních nádorů nezávisle na klinickém stadiu. Můžeme tedy říci, že výše uvedenými signifikantními korelacemi hodnoty skóre NRS s těmito laboratorními markery se potvrzuje použitelnost NRS také při předpovědi výsledků léčby.

Závěr

Ačkoliv se pacienti před zahájením onkologické léčby zdáli být na první pohled v relativně dobrém výživovém stavu, téměř polovina našich pacientů spadala do rizikové kategorie NRS. Při absenci provedení screeningu rizika malnutrice tak mohou být tito pacienti přehlédnuti a v průběhu léčby se u nich může nutriční alterace dále prohlubovat se všemi negativními důsledky. NRS tak nabízí doplňkovou informaci, která může přispět k plánování onkologické léčby u nutričně rizikových pacientů ve smyslu vhodně zvolené podpůrné terapie (včetně zahájení časné nutriční intervence).

Signifikantní korelace hodnoty skóre NRS s často v praxi používanými ukazateli nutričního stavu a systémové zánětlivé odpovědi, které v mnoha studiích korelují s prognózou přežívání u různých onkologických dia­gnóz, poukazuje také na možnou použitelnost NRS při předpovědi výsledků léčby. NRS tak nabízí standardizovaný, jednoduchý a ověřený přístup screeningu rizika malnutrice v onkologické praxi.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Mgr. Petr Illa

Klinika nemocí plicních a TBC LF MU a FN Brno

Jihlavská 20

635 00 Brno

e-mail: petr.illa@seznam.cz

Obdrženo: 12. 1. 2014

Přijato: 16. 2. 2014