Předpokládaná účinnost HPV vakcinace v profylaxi nongenitálních karcinomů

Souhrn

Východiska:
Existuje mnoho studií o účinnosti HPV (human papillomavirus) vakcinace proti rozličným karcinomům, ale podstatné informace jsou publikovány v různých periodikách. Tento článek je přehledem shrnujícím současné znalosti o potenciální účinnosti HPV vakcinace proti všem HPV asociovaným karcinomům.

Cíl:
HPV infekce je pravděpodobně nejčastějším sexuálně přenosným onemocněním. Minimálně 13 HPV genotypů je řazeno mezi kancerogenní nebo pravděpodobně kancerogenní ve vztahu k rakovině děložního hrdla. Prakticky 100 % cervikálních karcinomů je spojeno s HPV infekcí. HPV 16 a HPV 18 jsou nejvíce zastoupenými genotypy a celosvětově způsobují celkem přibližně 70 % cervikálních karcinomů. Perzistující vysoce riziková HPV infekce je zodpovědná za významnou část karcinomů vulvy, vaginy, penisu a anu. Vir je také obviňován z onkogeneze karcinomů hlavy a krku, včetně orofaryngeálních karcinomů. HPV infekce může hrát důležitou roli v karcinogenezi nádorů plic, jícnu, prsu a kolorektálního karcinomu. Na druhou stranu, výsledky dosud publikovaných studií naznačují, že karcinogeneze nádorů prostaty nemá souvislost s HPV infekcí. Vysoká dominance genotypu HPV 16 je uváděna pro všechny HPV asociované malignity. Předpokládá se, že přibližně 5,2 % všech zhoubných nádorů je spojeno s infekcí onkogenními lidskými papilomaviry. V současnosti jsou na trhu dvě vakcíny, kvadrivalentní Silgard^® (Gardasil^®) a bivalentní Cervarix^TM. Rozsáhlé studie ukázaly u obou vakcín významnou účinnost proti HPV infekcím a s nimi asociovaným onemocněním. Účinnost byla velmi vysoká převážně proti vakcinovaným genotypům u HPV naivních jedinců. HPV vakcinace je určena pro prevenci cervikálního karcinomu, nicméně její potenciál je v prevenci všech HPV asociovaných karcinomů. ČR patří mezi státy, kde je očkování proti HPV hrazeno pro dívky ve věku 13– 14 let ze zdravotního pojištění. Celkový dopad tohoto očkování zatím není stanoven. Diskutovány jsou novinky o roli HPV v onkogenezi a potenciální efekt HPV vakcinace proti nongenitálním karcinomům ve vztahu s HPV infekcí.

Závěr:
Přibližně 5,2 % všech lidských karcinomů je spjato s onkogenní infekcí lidským papilomavirem. HPV vakcinace proti nejrizikovějším HPV genotypům může způsobit významnou redukci těchto malignit převážně u HPV naivní populace.

Klíčová slova:
lidský papilomavirus –  rakovina anu –  rakovina penisu –  karcinomy hlavy a krku –  rakovina jícnu –  rakovina plic –  kolorektální karcinom –  rekurentní respiratorní papilomatóza

Úvod

Infekce lidským papilomavirem (human papillomavirus –  HPV) se přenáší nejčastěji během pohlavního styku a postihne alespoň jednou za život 75– 80 % sexuálně aktivních osob [1,2].

První zmínka o vztahu mezi stylem pohlavního života a rozvojem rakoviny čípku se objevila již v roce 1847 v práci italského lékaře Rigoni‑ Sterna, který zpozoroval, že onemocněním jsou často postiženy vdané ženy a vdovy, zatímco u panen a řádových sester se téměř neobjevuje. V roce 1907 Ciuffo vyslovil podezření, že výskyt genitálních bradavic způsobují miniaturní mikroby [3]. Ale teprve Della Torre v roce 1978 v Itálii a Laverty v Austrálii našli HPV partikule v kondylomatech vyskytujících se na děložním hrdle [4,5].

Práce německých virologů Dürsta a zur Hausena z počátku 80. let minulého století prokazovaly přítomnost DNA v bio­psiích z karcinomů děložního hrdla. Během 90. let proběhly další molekulárně bio­logické, imunologické a epidemiologické studie, jejichž výsledky umožnily určit perzistující HPV infekci jako kauzální a nezbytnou podmínku pro kancerogenezi děložního hrdla. V roce 1995 International Agency for Research on Cancer (IARC) uzavřela, že je dostatek důkazů, aby byly genotypy HPV 16 a 18 klasifikovány jako lidské kancerogeny [6]. Tyto objevy vedly k určení infekce HPV jako příčiny rakoviny děložního hrdla a následně i jiných orgánů [7– 9]. Profesor Harald zur Hausen obdržel v roce 2008 za své objevy Nobelovu cenu.

Na výzkumu etiopatogeneze karcinomu děložního hrdla se významně podílela i československá věda. Vonka a jeho spolupracovníci naopak vyloučili jakýkoliv podíl vlivu herpetické infekce (herpes simplex virus 2 –  HSV‑ 2) na rozvoji cervikální neoplazie a cervikálních karcinomů [10].

Lidské papilomaviry napadají epitel kůže (viry rodu α) nebo sliznice (viry rodu β) orofaryngeální a anogenitální oblasti přes malé defekty v epitelu [11,12]. Životní cyklus viru probíhá v epitelu infikovaného orgánu a není provázen viremií. Většina infekcí je přechodná a nezanechá žádné nebo jen nízké hladiny protilátek, které nechrání proti opakované infekci [13,14]. Reinfekce dokonce i stejným genotypem HPV probíhá za velmi podobných podmínek, jaké jsou u HPV naivních žen [15].

Dosud bylo identifikováno více než 130 HPV genotypů, které se dělí na nízce rizikové (low‑ risk –  LR) a vysoce rizikové (high‑risk –  HR) podle potenciálu iniciovat kancerogenezi děložního hrdla [7]. Světová zdravotnická organizace (World Health Organisation –  WHO) řadí mezi HR genotypy HPV zařazené do skupiny 1(HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) a skupiny 2A (HPV 68). Naopak viry ve skupině 2B (HPV 26, 53, 66, 67, 70, 73, 82), u kterých nejsou přímé důkazy pro kancerogenní potenciál na děložním hrdle, a viry ve skupině 3 (HPV 6, 11) se označují jako LR. Do skupiny 2B patří také genotypy HPV 5 a HPV 8, pro které jsou nepřesvědčivé důkazy, že se uplatňují v etiopatogenezi karcinomů kůže [16]. Podle rozsáhlé epidemiologické studie publikované Muñozovou jsou genotypy HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 považované za kancerogenní a genotypy 26, 53, 66 za pravděpodobně kancerogenní [6]. Do skupiny HR HPV je tedy v současnosti řazeno 13– 18 genotypů, ale za nejdůležitější pro vznik lidských malignit jsou považovány genotypy HPV 16, 18, 31, 33 a 45.

Předpokládá se, že přibližně 5,2 % ze všech humánních karcinomů je způsobeno infekcí onkogenními papilomaviry [17]. HPV infekce je v USA příčinou asi 90 % análních karcinonů, 65 % karcinomů pochvy, 50 % karcinomů vulvy, 35 % karcinomů penisu a 45–90 % orofaryngeálních karcinomů [18,19] a je jí přičítán vznik přibližně 25 000 karcinomů ročně (tab. 1) [20].

Primární prevence malignit asociovaných s HPV infekcí

Principem primární prevence zhoubných nádorů asociovaných s HPV infekcí je zábrana rozvoje infekce vyvolávajícím činitelem –  papilomavirem. Hlavní cestou přenosu je sexuální styk. Vzhledem k možnému přenosu HPV i pouhým kožním nebo slizničním kontaktem spočívá jediná reálná možnost primární prevence v profylaktické vakcinaci. Aby bylo dosaženo maximální ochrany, je třeba zahájit očkování alespoň 4– 6 měsíců před začátkem pohlavního života. Koitarché je však událost zcela individuální. Podle provedených průzkumů v ČR má ve věku 15 let sexuální zkušenost 8,2 % dívek [21]. Aby byly zachyceny i rizikové skupiny dívek s časným zahájením pohlavního života, komise ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices) při CDC (Centers for Dis­ease Control and Prevention) v USA doporučuje rutinní očkování dívek ve věku 11– 12 let. ESGO (European Society of Gynaecological Oncology) je pro širší věkové rozmezí 9– 13 let. Nedoporučuje se očkovat osoby před dosažením 9. roku života. Imunogenita vakcín v tomto věku nebyla prokázána a není ani dostatek informací o jejich bezpečnosti. Lze však očkovat i jedince starší. Podle studií se dostatečně vysoké hladiny neutralizačních protilátek produkují u všech osob minimálně až do věku 55 let, v Austrálii je Cervarix^TM registrovaný pro ženy do věku 45 let. Výhodná je aplikace očkovací látky do stejné oblasti (deltový sval téže paže) pro lepší stimulaci imunologické odpovědi cestou stejných regionálních uzlin.

Vakcíny proti HPV infekci

Identifikace HR HPV jako primární příčiny cervikálního karcinomu a kompletní popis struktury genomu HPV se staly podmínkou pro přípravu rekombinantní vakcíny složené z vysoce purifikovaných, viru podobných částic (virus‑like particles –  VLPs) tvořených hlavním papilomavirovým kapsidovým proteinem L1 [22]. Bylo objeveno, že je‑li v rekombinantních systémech dostatečné množství molekul hlavního kapsidového proteinu L1, tak jejich samovolným shlukováním vznikají viru podobné partikule, které jsou od virionů v elektronovém mikroskopu morfologicky nerozeznatelné. VLPs neobsahují žádnou virovou DNA a nemohou tak infikovat buňky ani se nemohou množit. Cílem vakcinace je navození tvorby vysokých hladin neutralizačních protilátek. Vývoj vakcín první generace byl zaměřen proti dvěma nejvíce rozšířeným onkogenním genotypům HPV 16 a HPV 18. V současnosti jsou k dispozici na trhu dvě komerčně vyráběné profylaktické vakcíny, kvadrivalentní vakcína Silgard^® (HPV 6, 11, 16, 18) a bivalentní vakcína Cervarix^TM (HPV 16, 18). Vakcíny nelze v jednom očkovacím schématu kombinovat, neboť spektrum typů VLPs není stejné a ani použité VLPs nejsou zcela identické. Odlišné jsou rovněž adjuvantní systémy. Jediná potenciální tolerovatelná situace pro záměnu je nežádoucí reakce na první podanou vakcínu. V takovém případě by teoreticky bylo možné očkování dokončit vakcínou druhou [23]. Obě vakcíny jsou bezpečné. Nejčastější nežádoucí účinek je několikadenní lokální reakce v místě vpichu. Ze systémových vedlejších účinků uvádí SPC Silgardu^® horečku, SPC Cervarixu^TM cefaleu, únavu a myalgie. V ČR je HPV vakcinace pro dívky ve věku mezi 13 a 14 lety hrazena z prostředků zdravotního pojištění. Základní charakteristiky obou vakcín shrnuje tab. 2.

V poslední době je vývoj očkovacích látek proti HPV zaměřen nejen na vakcíny profylaktické, ale i na vakcíny terapeutické a kombinované. Ve stadiu klinických zkoušek je monovalentní profylaktická vakcína, která by měla vytvářet typově specifické neutralizační protilátky proti dvěma neonkogenním a sedmi onkogenním genotypům HPV. Také se testují alternativní a méně invazivní způsoby aplikace VLPs, a to ve formě nazální (sprej, aerosol) a perorální, pozornost se také věnuje vývoji levnějších rostlinných vakcín [24].

Karcinom děložního hrdla

Incidence karcinomu děložního hrdla v ČR se pohybuje kolem 20 nových onemocnění na 100 000 žen za rok [25]. Dlouhodobě neměnná vysoká incidence je způsobena především nízkou účastí žen na pravidelných gynekologických kontrolách [26]. Aplikace obou vakcín v kohortě HPV naivních dívek zajišťuje prakticky absolutní ochranu proti cervikálním karcinomům asociovaným s HPV 16 a HPV 18 [27,28]. V Evropě byla u dlaždicobuněčných karcinomů děložního hrdla prokázána infekce genotypem HPV 16 u 66,2 % případů a HPV 18u 10,8 % případů [29]. U obtížně dia­gnostikovatelných adenokarcinomů děložního hrdla byly detekovány genotypy HPV 16 u 54,2 % případů a HPV 18 dokonce u 40,4 % pacientek [29]. Kromě vysoké ochrany proti vakcinálním genotypům poskytuje vakcinace bivalentní vakcínou širší ochranu díky zkřížené reaktivitě protilátek proti příbuzným HPV genotypům. Nejvýznamněji se uplatňuje zkřížená ochrana proti HPV 31, 33 a 45. U HPV naivní populace tak Cervarix^TM dosahuje účinnosti až 93,2 % [29] proti těžké cervikální in­traepiteliální neoplazii adenokarcinomu in situ nebo invazivnímu karcinomu děložního hrdla bez ohledu na vyvolávající genotyp HPV.

Karcinom vulvy a vaginy

V ČR jsou dia­gnostikovány 3– 4 nové karcinomy vulvy na 100 000 žen ročně, karcinomy vaginy jsou ještě vzácnější, s incidencí jednoho případu na 100 000 žen ročně [25]. V metaanalýze 93 prací ze čtyř světadílů byla HPV infekce dia­gnostikována u 85,3 % těžkých prekanceróz vulvy, u 40,4 % vulválních karcinomů, u 90,1 % těžkých prekanceróz pochvy a u 69,9 % vaginálních karcinomů [18]. Ve všech lézích dominoval genotyp HPV 16. U karcinomu vulvy byl genotyp HPV 16 zjištěn u 32,2 % ze všech vulválních karcinomů včetně neinfikovaných, genotyp HPV 18 byl identifikován mnohem vzácněji (4,4 %). U vaginálního karcinomu byl zjištěn HPV 16 u 53,7 % případů a HPV 18 u 7,6 % pacientek. Autoři metaanalýzy vyvozují, že očkováním účinným pouze proti genotypům HPV 16 a 18 by bylo možno zabránit přibližně 40 % vulválních a 60 % vaginálních karcinomů [18]. Prokázaná účinnost HPV vakcinace proti malignitám těchto lokalit se projevila i rozšířením indikačního spektra v SPC obou přípravků [27,28].

Karcinom anu

Anální karcinom není časté onemocnění, jeho incidence se pohybuje okolo jednoho případu na 100 000 obyvatel a rok, ale jeho incidence celosvětově stoupá přibližně o 2 % každým rokem [30,31]. Podle velké metaanalýzy byla HPV infekce zjištěna u 93,9 % těžkých análních prekanceróz (AIN 2/ 3) a u 84,3 % análních karcinomů [18]. U análního karcinomu převažoval HPV 16 (73,4 %) následovaný v daleko menším zastoupení genotypem HPV 18 (5,2 %). V české populaci na vzorku 22 pacientů s análním karcinomem zjistili Tachezy et al HPV infekci u 81,8 % pacientů, ve všech případech byl přítomen genotyp HPV 16 [32].

Etiopatogeneze karcinomu anu a děložního hrdla vykazuje určité paralely, což je pravděpodobná příčina 2krát vyšší incidence karcinomu anu u žen než u mužů. V roce 2010 bylo v ČR hlášeno celkem 129 případů, z toho 44 u mužů a 85 u žen [25]. Tento rozdíl v incidenci u obou pohlaví není zcela přesně vysvětlen, nicméně histologická stavba anu a děložního hrdla je podobná včetně přítomnosti transformační zóny přechodu dlaždicového a cylindrického epitelu, kde se na podkladě HPV infekce karcinom přes stadia prekanceróz nejčastěji iniciuje [33]. Ženy s prekancerózou dolního genitálního traktu (cervix, vulva, vagina) mají z těchto důvodů vyšší riziko análního karcinomu [34– 36]. V case‑ control studii zahrnující téměř 30 000 žen v dánském registru bylo riziko análního karcinomu zvýšené 5,2krát u pacientek s předchozí dia­gnózou cervikální prekancerózy [37]. Nejsilněji definované rizikové faktory karcinomu anu –  homosexuální praktiky u mužů a přítomnost jiných pohlavně přenosných infekcí –  predikují přímou souvislost rizika análního karcinomu se způsobem pohlavního života [38,39]. Na základě prokázané ochrany proti análním prekancerózám schválil Úřad pro kontrolu potravin a léčiv v USA (Food and Drug Administration –  FDA) vakcínu Silgard^® také k ochraně před karcinomem anu u obou pohlaví [40].

Karcinom penisu

Karcinom penisu je stejně jako karcinom anu vzácný. Incidence se v ČR pohybuje okolo 1,5 nových případů na 100 000 mužů za rok. V roce 2010 bylo hlášeno 85 nových onemocnění [25]. Parkin et al uvádějí, že 40 % penilních karcinomů je asociováno s HPV infekcí [41]. Mezi známé rizikové faktory patří homosexualita, špatná intimní hygiena, kouření, promiskuita, fimóza a jako protektivní faktor se uvádí obřízka [39].

Ve studii zahrnující 2 798 mužů ve věku 16– 26 let byla sledována účinnost proti karcinomu penisu po očkování Silgardem^®. Celkem 83 % probandů (86 % heterosexuálů a 61 % homosexuálů) bylo při vstupu do studie PCR DNA negativních a séronegativních pro HPV 6, 11, 16 a 18. Ve studované skupině nebyl zaznamenán ani jeden případ prekancerózy penisu (penilní intraepiteliální neoplazie –  PIN) způsobený očkovanými genotypy, na rozdíl od čtyř případů v kontrolní skupině (účinnost 100%, 95% CI – 52,1– 100,0) [27]. Výsledky ale nebyly statisticky signifikantní. Plošná HPV vakcinace mužů by tak pravděpodobně snížila incidenci karcinomu penisu, ale pro jeho řídký výskyt a nedostatek jednoznačně přímých důkazů o asociaci s HPV infekcí není zatím možné doporučit HPV vakcinaci jako efektivní primární prevenci karcinomu penisu [42].

Karcinomy hlavy a krku

Do termínu dlaždicobuněčné karcinomy hlavy a krku (head and neck squamous cell carcinoma –  HNSCC) se zahrnují malignity dutiny ústní, jazyka, dutiny nosní, paranazálních sinů, epifaryngu, orofaryngu, hypofaryngu, laryngu a slinných žláz. Zatímco HNSCC tvoří asi 4 % všech karcinomů v Evropě, celosvětově se jedná o šestou nejčastější skupinu malignit se stoupající tendencí o 0,6– 6,7 % ročně [43,44]. K nejvýznamnějším rizikovým faktorům patří kouření a žvýkání tabáku, za kofaktor kancerogeneze se považují HPV, herpes simplex virus typ 1, virus Epstein‑Baarové a abúzus alkoholu.

Poprvé ukázali na možnou souvislost mezi HNSCC a HPV infekcí Syrjänen et al v roce 1983 [45]. Jednotlivé práce z posledních let potvrzují zastoupení HPV infekce u nádorů dutiny ústní a orofaryngu až v 85 %, dříve se udávala asociace výrazně nižší [46– 49]. Metaanalýza z roku 2005 uvádí přítomnost HPV u 23– 35 % bio­psií HNSCC s maximem v oblasti orofaryngu a dutiny ústní (45– 90 %) a s dominancí genotypu HPV 16(68– 87 %) [19].

Zatímco incidence HNSCC se u kuřáků snižuje, incidence HPV pozitivních HNSCC se neustále zvyšuje [50]. Tento nárůst je přičítán zvyšující se prevalenci orální HPV infekce v souvislosti se změnami sexuálního chování [51,52]. Například ve Francii se počet žen udávajících aktivní praktikování orálního sexu zvýšil z 51 % v roce 1970 na 91 % v roce 2006. Podobně i u mužů byl zaznamenán nárůst praktikování orálního sexu za stejné období z 55 % na 94 % [53]. Lidé se séropozitivitou HPV 16 mají 2krát vyšší riziko orofaryngeálního karcinomu [54] a HPV infekce je častěji nacházena i u jeho prekanceróz [55]. Pacienti s HPV pozitivními HNSCC jsou v průměru o 10 let mladší, častěji se jedná o nekuřáky a abstinenty [48,50,56,57]. HPV pozitivní nádory bývají méně diferencovány a jsou dia­gnostikovány v pozdějších stadiích [43,58]. Pacienti s orofaryngeálním karcinomem asociovaným s HPV infekcí umírají 2– 5krát častěji než pacienti s tímto karcinomem bez prokázané HPV infekce [43]. Podle jiných studií ale pacienti s HPV asociovanými orofaryngeálním karcinomem žijí déle (OS 82,4 vs 57,1 %; p < 0,001) a vykazují i delší bezpříznakové období (73,7 vs 43,5 %; p < 0,001) [59]. Přestože stále není zcela jasné, jakou přesně roli hraje HPV infekce v etiologii karcinomů hlavy a krku, existují již první práce, které dokládají snížení prevalence orální HPV infekce po vakcinaci [60].

Karcinom jícnu

Incidence karcinomu jícnu se v různých částech světa velmi liší, nejvyšší je ve střední Asii a v severní Číně [61]. V ČR je v posledních letech hlášeno 5,5 nových onemocnění na 100 000 lidí za rok [25]. Celosvětově je dia­gnostikováno asi 500 000 nových případů ezofageálního karcinomu ročně, čtyři nemocní z pěti zemřou [45]. Jako nejvýznamnější rizikové faktory byly definovány gastroezofageální reflux vedoucí k Barrettovu jícnu, silné kouření, těžký alkoholizmus, expozice ně­kte­rým chemikáliím, jako jsou nitrosaminy, mykotoxiny, opium, obviňována byla i karence vitamínů A, B, C a dráždění epitelu jícnu horkými nápoji a jídly [62,63]. První zprávy o spojení HPV infekce s benigními i maligními tumory jícnu byly publikovány v roce 1982 [64]. V ně­kte­rých případech byla zaznamenána i infekce herpes simplex virem, cytomegalovirem a Epstein‑Ba­arové virem [62].

Přestože vliv HPV infekce v etiopatogenezi karcinomu ezofagu neni zcela objasněn, podle ně­kte­rých hypotéz může HPV infekce navozovat antiapoptické a proliferativní aktivity, které v kombinaci s jinými rizikovými faktory vedou k malignímu zvrhnutí buněk [20]. V metaanalýze zahrnující celkem 1 485 případů byla zjištěna HPV pozitivita u 22,9 % ezofageálních karcinomů s mnohem větší asociací v regionech s jeho vysokou incidencí [20]. Zajímavé je, že genotypy HPV 6, 11, 16 a 18 ale tvořily méně než 40 % infekcí a nejrizikovější genotypy HPV 16 a 18 byly přítomny pouze u 27 % nemocných [65,66]. HPV infekce nebyla prokázána ani u pacientů s Barrettovým jícnem [67]. V této souvislosti se spekuluje, že etiologie karcinomu jícnu může být odlišná v oblastech s jeho vysokou a nízkou prevalencí. Je jisté, že karcinom jícnu se vyvíjí na podkladě vícečetných událostí na úrovni genomu [20]. Infekce ně­kte­rými mikroorganizmy včetně HPV způsobí akutní nebo chronický zánět, a tím urychlí buněčnou proliferaci s produkcí kancerogenů nebo promotorů s přímým vlivem na buňky dlaždicovitého epitelu [68]. Podporou pro toto tvrzení je častý nález chronické nerefluxní ezofagitidy v oblastech s nejvyšší incidencí karcinomu jícnu [20,62]. K ověření významu HPV infekce u karcinomu jícnu je však potřeba dalších studií. Teprve vývoj incidence v budoucnosti ukáže, zda plošná HPV vakcinace ovlivní výskyt tohoto zhoubného onemocnění.

Karcinom plic

Karcinom plic je celosvětově jedním z nejčastějších příčin úmrtí na malignitu [69], v ČR je každoročně dia­gnostikováno více než 60 nových případů na 100 000 obyvatel za rok [25].

Již na konci 80. let minulého století byl zvažován možný vliv HPV infekce na etiologii části plicních karcinomů [70] a stále se polemizuje o významu HPV infekce v etiopatogenezi, zvláště u nekuřáků [20]. Ně­kte­ré studie tuto hypotézu podporují [71– 74], jiné tuto souvislost neprokázaly [75– 79]. Jasný důkaz pro přímou souvislost HPV infekce s etiologií plicního karcinomu dosud neexistuje. Velká metaanalýza potvrdila široké rozpětí HPV infekce u plicního karcinomu (průměr 22,4 %), které se výrazně lišilo podle regionu, histologického subtypu a podle metody detekce [70]. Prevalence HPV infekce byla signifikantně vyšší v Číně, Taiwanu a dalších zemích Asie a Jižní Ameriky na rozdíl od zemí Evropy, Austrálie a Severní Ameriky [75,80,81]. Největší rozdíly v prevalenci HPV infekce různých oblastí byly pozorovány u adenokarcinomů, dlaždicobuněčných a adenoskvamózních karcinomů, nejmenší u velkobuněčných a malobuněčných karcinomů. Cheng et al zjistili u 55 % nemocných s karcinomem plic pozitivitu HPV 16 nebo HPV 18 s nejvyšší prevalencí ve skupině nekuřaček nad 60 let [82]. HPV pozitivita byla prokázána jen v tumorózních buňkách, sousedící netumorózní buňky byly HPV negativní. Nicméně vztah etiopatogeneze plicních karcinomů a HPV infekce je stále nejasný. Kupříkladu jiná recentní studie vysledovala u 1/ 3 plicních dlaždicobuněčných karcinomů pozitivitu p16 [83]. Autoři nicméně polemizují, že vzhledem k absenci genotypů HPV 16 a HPV 18 není přítomnost p16 v plicních dlaždicobuněčných karcinomech markerem HPV infekce, jako je tomu v případech cervikálních a ezofageálních dlaždicobuněčných karcinomů [83].

Jen další prospektivní kohortní studie pomůžou lépe osvětlit roli HPV infekce v patogenezi karcinomu plic v souvislosti s pohlavím, kouřením a ostatními rizikovými faktory a tím odhadnout potenciální vliv HPV vakcinace [70].

Karcinom prsu

Karcinom prsu je celosvětově nejrozšířenější malignita u žen, jejíž incidence se neustále zvyšuje. V ČR je hlášeno v posledních letech přibližně 120 nových nádorů na 100 000 žen a rok [25]. Poznatky o vlivu HPV infekce v etiologii karcinomu prsu jsou stále kontroverzní. Metaanalýza 29 studií z let 1990– 2011 uvádí HPV infekci v prsní tkáni u 23,0 % pacientek s karcinomem prsu na rozdíl od zdravé populace, kde prevalence dosahovala jen 12,9 %. V prevalenci mamární HPV infekce však byly zaznamenány poměrně velké regionální rozdíly od 13,4 % HPV pozitivních v Evropě až k 42,9 % HPV pozitivních v Severní Americe a Austrálii. V analýze devíti case‑ control studií autoři deklarovali vyšší riziko karcinomu prsu v souvislosti s přítomností HPV infekce (OR (odds ratio) = 5,9; 95% CI3,26– 10,67). Zjištěná data podporují názor, že HPV infekce by mohla hrát roli v etiologii prsního karcinomu, ale potenciální vliv HPV vakcinace nelze zatím vypočítat [84].

Kolorektální karcinom

Incidence kolorektálního karcinomu dosahuje v ČR téměř 80 nových onemocnění na 100 000 obyvatel za rok [25]. Vliv HPV infekce na kolorektální karcinom hodnotila metaanalýza zpracovávající 16 studií [85]. Přítomnost HPV infekce byla pozorována u 31,9 % pacientů. Nejnižší byla v Evropě (14,1 %) a nejvyšší v Jižní Americe (60,8 %). Genotyp HPV 18 byl nejčastěji detekován u pacientů s kolorektálním karcinomem v Asii (73,3 %) a v Evropě (47,3 %), zatímco genotyp HPV 16 byl nejčastěji nalezen u pacientů v Jižní Americe (58,3 %). Analýza pěti case‑ control studií poukázala na vysoké riziko kolorektálního karcinomu v souvislosti s HPV pozitivitou (OR = 10,04; 95% CI 3,7– 27,5) [85]. Uvedená data sice poskytují kvantitativní důkaz pro vztah mezi HPV infekcí a kolorektálním karcinomem, ale přímá účast viru v patogenezi tohoto karcinomu je dosud neprokázána. Proto ani nelze hodnotit případný přínos profylaktické vakcinace.

Karcinom prostaty

Incidence karcinomu prostaty přesahuje v ČR 130 nových případů na 100 000 mužů za rok [25]. Podíl HPV infekce na vzniku karcinomů urogenitální oblasti mužů je dlouhodobě diskutován. Kromě penilního karcinomu je zkoumána asociace HPV infekce s uroteliálním karcinomem a s karcinomem prostaty. Recentní metaanalýza 25 prací ale zjistila jen velmi malé relativní riziko (OR = 1,09; 95% CI 0,97– 1,23) karcinomu prostaty při přítomnosti genotypu HPV 16 a ještě menší relativní riziko pro asociaci s genotypem HPV 18 (OR = 1,05; 95% CI 0,89– 1,24) [86]. V souladu s uvedenými výsledky nezjistili ani Tachezy et al v české populaci rozdíl v prevalenci HPV infekce mezi pacienty s benigní hyperplazií prostaty a karcinomem (prevalence 2 % u obou dia­gnóz; p = 1,000) [87]. Také sérologické hladiny se nelišily, s výjimkou hladiny protilátek proti HPV 6 u pacientů s karcinomem (p = 0,018). Výsledky všech dostupných studií nepodporují účast HPV infekce v etiopatogenezi karcinomu prostaty. Ně­kte­ré práce ale pracují s hypotézou, že urogenitální trakt včetně prostaty může být rezervoárem HPV infekce k jejímu dalšímu šíření [87].

Rekurentní respiratorní papilomatóza

Laryngeální papilomatóza (rekurentní respiratorní papilomatóza –  RRP) je vzácné benigní, ale obtížně léčitelné onemocnění s velmi závažným průběhem. Riziko maligní transformace je asi 2 %, u plicní formy však dosahuje až 80 % [88]. Genotypy HPV 6 a HPV 11, které jsou v 95 % s RRP asociovány, nelze tedy v oblasti dýchacího traktu považovat na nízkorizikové [43]. Juvenilní orální rekurentní respiratorní papilomatóza se obvykle přenáší během porodu z rodičky na plod, v případě výskytu genitálních bradavic v těhotenství riziko onemocnění narůstá až 200krát v porovnání s rodičkami bez přítomnosti genitálních bradavic [89]. Incidence RRP se u dospělých zvyšuje s množstvím sexuálních partnerů a provozováním orálně‑genitálních sexuálních praktik [90].

Nemocní trpí stálým nebo opakovaným chrapotem způsobeným laryngeálními papilomy, někdy může nastat až obstrukce laryngu. Bylo zkoušeno mnoho modalit terapie, často se signifikantními nežádoucími účinky a nedostatečnou efektivitou. V léčbě dominují chirurgické zákroky následované léčbou imunomodulátory, antivirotiky nebo chemoterapeutiky. Léčba je ale často neúčinná a pouze paliativní [1]. Manifestace v útlém dětství do 4. roku života má úpornější průběh a terapie vyžaduje více chirurgických zákroků [91]. Papilomy jsou nejčastěji lokalizovány v hrtanu, ale přibližně 17 % nemocných má postiženou tracheu a u 5 % pacientů jsou papilomy přítomny i v plicní tkáni [92]. Paralely mezi charakterem provozovaných sexuálních praktik a výskytem orofaryngeálního karcinomu a rekurentní respiratorní papilomatózy naznačují, že vakcinace proti genotypům HPV 6 a 11 před počátkem pohlavního života by mohla mít výrazný ochranný vliv [43].

Závěr

Odhaduje se, že HPV infekce je celosvětově každý rok zodpovědná za více než 550 000 nových malignit [20]. Existují jednoznačné důkazy pro spojitost HPV infekce s etiologií karcinomu děložního hrdla a silné důkazy o spojitosti s etiologií části karcinomů vulvy, vaginy, anu a penisu. Popsána je také silná spojitost HPV infekce s dlaždicobuněčnými karcinomy hlavy a krku, intenzivně se studuje role HPV v etiopatogenezi karcinomů jícnu a plic. Účast HPV infekce v etiologii karcinomu prsu a kolorektálního karcinomu je nejasná, přestože u relativně velké části případů byla prokázána HPV infekce. Naopak žádný význam HPV infekce nebyl pozorován při vzniku karcinomu prostaty.

Obě profylaktické vakcíny Cervarix^TM a Silgard^® jsou vysoce účinné proti infekci způsobené nejčastějšími onkogenními genotypy HPV 16 a 18, vakcína Silgard^® působí i proti neonkogenním HPV 6a 11. Přítomnost neutralizačních protilátek, které jsou indukovány po vakcinaci, by mohla bránit infikování celého organizmu. Vzhledem k prokázané signifikantní zkřížené ochraně i proti jiným nevakcinačním onkogenním genotypům, v případě Silgardu^® proti HPV 31a v případě Cervarixu^TM proti HPV 31, 33, 39, 45 a 51, je poskytována širší ochrana proti lidským malignitám, než se původně přepokládalo. Mimo výrazné snížení incidence lézí děložního hrdla je neméně významná i ochrana proti prekancerózám a karcinomům vulvy, vaginy a anu, kde již proběhlé studie potvrdily významnou protekci. Velkou efektivitu vakcinace lze předpokládat u dlaždicobuněčných karcinomů penisu, dutiny ústní a orofaryngu, kde však účinnostní data dosud chybí.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR č. NT14079-3/2013 a projektem PRVOUK-P27//LF1/1.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Borek Sehnal

Onkogynekologické centrum

Gynekologicko-porodnická klinika

1. LF UK a Nemocnice Na Bulovce

Budínova 2

180 00 Praha 8

e-mail: boreksehnal@seznam.cz

Obdrženo: 2. 2. 2014

Přijato: 21. 5. 2014