Syndrom Li-Fraumeni

Stáhnout PDF

Autoři: P. Plevová ¹; V. Krutílková ²; K. Petrakova ³; M. Palacova ³; L. Foretová ³; J. Novotný ⁴
Působiště autorů: Ústav patologie & Laboratoř molekulární patologie LF UP Olomouc 2Centrum lékařské genetiky a reprodukční medicíny, Gennet, s. r. o., Praha 3Klinika komplexní onkologické péče, Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů, Masarykův onkologický ústav, Brno 4In ; Oddělení lékařské genetiky FN Ostrava ¹
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2009; 22(Supplementum): 20-22

Recenze: Bartoš J., Benešová L., Bendlová B., Bendová M., Brančíková D., Bravencová Z., Cahová S., Eckschlager T., Ganevová M., Hajdúch M., Halámková J., Hořínová V., Hrabětová P., Holubec L., Kalábová R., Kiss I., Kleibl Z., Kohoutová M., Koudová M., Křepelová A., Kubecová M., Melichar B., Minárik M., Musilová D., Mrázová I., Obermannová R., Ostřížková L., Pohlreich P., Puchmajerová A., Putzová M., Slavíček L., Šachlová M., Štekrová J., Štěpánková V., Vaňásek J., Vítek P., Zikán M., Zimovjanová M.

Zodpovědné geny: TP53 (17p13.1)

Typ dědičnosti: autozomálně dominantní

Genetické testování indikuje klinický genetik

Pracoviště poskytující analýzu genu v ČR (pracovník odpovědný za analýzu genu):

ÚBLG, FN Praha‑Motol, V Úvalu 84, 150 00 (MUDr. Anna Křepelová, CSc., anna.krepelova@fnmotol.cz ) – mutační analýza genu TP53
MOÚ, Žlutý kopec 7, Brno 656 53 (RNDr. Eva Macháčková Ph.D., emachack@mou.cz) – mutační analýza genu TP53

Charakteristika syndromu

Syndrom Li Fraumeni (LFS) je vzácný autozomálně dominantní syndrom dědičné predispozice k nádorům, kdy 50% jedinců s LFS onemocní nádorem do 40 let věku a 90% pak do 60 let věku. 77% všech malignit u osob s LFS je těchto šesti typů: karcinom prsu, sarkomy měkkých tkání, osteosarkom, mozkové nádory, nádory kůry nadledvinek, leukemie.

Se zvýšenou četností než v běžné populaci se vyskytují také další malignity: maligní melanom, karcinom žaludku, karcinom kolorektální, karcinom pankreatu, germinální nádory i jiné.

Jsou rozlišovány dvě formy syndromu Li-Fraumeni, a to klasická forma syndromu a syndrom Li-Fraumeni‑like (viz níže).

Mutace v genu TP53 jsou zodpovědné za 2–10% dětských nádorů mozku; 50–100% karcinomů kůry nadledvin v dětství; 2–3% všech osteosarkomů; 9% rhabdomyosarkomů; 7–20% primárně vícečetných nádorů, které se objeví do časné dospělosti.

Zárodečné mutace genu CHEK2 byly popsány v některých rodinách se syndromem Li-Fraumeni nebo Li-Fraumeni‑like, ale úloha CHEK2 genu v etiologii LFS není příliš jasná.

Indikace k vyšetření genu TP₅₃

Kritéria pro diagnózu syndromu Li-Fraumeni [9]

proband se sarkomem diagnostikovaným ve věku pod 45 let a současně
příbuzný prvního stupně s jakýmkoli nádorem ve věku pod 45 let a současně
příbuzný 1. nebo 2. stupně s jakýmkoli nádorem ve věku pod 45 let nebo sarkomem v jakémkoli věku

Kritéria podle Chompretové pro diagnózu syndromu Li-Fraumeni [5–6]

Rodiny splňující alespoň jedno z následujících kritérií.

proband se sarkomem, mozkovým nádorem, karcinomem prsu nebo adrenokortikálním karcinomem ve věku pod 36 let s: a) alespoň jedním příbuzným 1. nebo 2. stupně s nádorem typickým pro LFS kromě leukemie (jiným než karcinomem prsu v případě, že karcinomem prsu onemocněla probandka) ve věku pod 46 let nebo s: b) příbuzným s mnohočetnými primárními nádory v jakémkoli věku
proband s mnohočetnými primárními nádory, z nichž alespoň dva jsou typické nádory pro LFS (kromě leukemie), tj. sarkom, nádor mozku, karcinom prsu a/nebo adrenokortikální karcinom, přičemž první z nich se vyskytl ve věku pod 36 let, bez ohledu na rodinnou anamnézu
proband s adrenokortikálním karcinomem bez ohledu na věk a rodinnou anamnézu

Modifikovaná kritéria Chompretové (2008)

proband s nádorem, který náleží do spektra nádorů sdružených s LFS (sarkom měkkých tkání, osteosarkom, tumor mozku, premenopauzální karcinom prsu, adrenokortikální karcinom, leukemie, bronchoalveolární karcinom plic) ve věku pod 46 let a současně alespoň jeden příbuzný prvního nebo druhého stupně s nádorem typickým pro LFS (kromě karcinomu prsu, pokud proband onemocněl karcinomem prsu) ve věku pod 56 let nebo s mnohočetnými nádory nebo
proband s mnohočetnými nádory, z nichž dva patří do užšího spektra pro LFS typických nádorů a první z nich vznikl ve věku pod 46 let nebo
pacient s adrenokortikálním karcinomem nebo pacientka s karcinomem prsu ve věku pod 36 let bez mutace v genech BRCA1 nebo BRCA2, bez ohledu na rodinnou anamnézu.

Birchova kritéria pro diagnózu syndromu Li-Fraumeni‑like [1]

proband s jakýmkoli nádorem dětského věku nebo sarkomem, tumorem mozku nebo adrenálním kortikálním nádorem diagnostikovaným ve věku pod 45 let a současně
příbuzný 1. nebo 2. stupně s nádorem typickým pro syndrom Li-Fraumeni (sarkom, karcinom prsu, mozkové nádory, adrenální kortikální nádory nebo leukemie) v jakémkoli věku a současně
příbuzný 1. nebo 2. stupně s jakýmkoli nádorem ve věku pod 60 let

Eeles kritéria pro diagnózu syndromu Li-Fraumeni‑like [2]

2 příbuzní 1. nebo 2. stupně s nádorem typickým pro syndrom Li-Fraumeni v jakémkoli věku

Pravděpodobnost záchytu mutace je přibližně 50% v rodinách splňující kritéria pro syndrom Li-Fraumeni, 20% v rodinách splňujících kritéria Chompretové, 22% v rodinách splňujících Birchova kritéra pro syndrom Li-Fraumeni‑like a 8% v splňujících Eeles kritéria pro diagnózu syndromu Li-Fraumeni‑like [10,15,17].

Rodinám by mělo být nabídnuto genetické poradenství a informace o genetickém testování.

Prediktivní testování zdravých se doporučuje od 18 let. Do té doby se doporučuje preventivní sledování všech dětí v riziku. Vzhledem k výskytu dětských nádorů je nutné hodnotit individuálně situaci v rodině a vhodnost prediktivního testování u dětí.

V případě znalosti patogenní zárodečné mutace v rodině je možno nabídnout prenatální diagnostiku onemocnění.

Preimplantační diagnostika je možná v závažných případech ve vybraných pracovištích po konzultaci s klinickým genetikem.

Doporučení ke sledování

U dětí jsou indikována 1krát ročně následující vyšetření

celkové fyzikální vyšetření (2krát ročně), výška, váha, TK, vyšetření genitálu u chlapců
KO, moč chem. + sed.
UZ břicha se zaměřením na ledviny, nadledviny, játra, pankreas
neurologické vyšetření, v případě neurologické symptomatologie vyšetření CNS pomocí NMR
oční vyšetření (k vyloučení nitrolební hypertenze)
další vyšetření specificky v závislosti na manifestaci v konkrétní rodině (např. v rodinách s výskytem nádorů mozku v dětském věku screening CNS pomocí NMR)

*U dospělých jsou indikována následující vyšetření***

fyzikální vyšetření 1krát ročně
kožní vyšetření 1krát ročně
KO, moč chem. + sed. 1krát ročně
UZ břicha 1krát ročně
koloskopické vyšetření 1krát za 2–3 roky od 30 let (od 20 let test na okultní krvácení do stolice ročně)
gastroskopické vyšetření 1krát za 3 roky od 35 let
v případě bolestí břicha či jiné GIT symptomatologie ihned koloskopické a gastroskopické vyšetření, zvážení dalších vyšetření jako CT event. NMR
PET vyšetření – jeho použití u zdravých nosičů je nyní zkoumáno ve studii DFCI v USA, v případě doporučení by mohlo nahradit některá z uvedených vyšetření, z dosavadních zkušeností na MOÚ jej doporučujeme jednou ročně
neurologické vyšetření a NMR mozku – jednou ročně

u žen dále

samovyšetřování prsou 1krát měsíčně od 16 let
klinické vyšetření prsů 2krát ročně od 16 let
ultrazvukové vyšetření prsů 2krát ročně od 16 let
NMR prsů 1krát ročně od 20
gynekologické vyšetření 2krát ročně včetně transvaginálního ultrazvuku od 18 let

u mužů dále

samovyšetřování varlat pravidelně po měsíci
vyšetření varlat 1krát ročně onkologem od 18 let
u mužů vyšetření prostaty urologem a antigenu PSA 1krát ročně od 40 let
další vyšetření specificky v závislosti na manifestaci v konkrétní rodině

Obecně dávat přednost vyšetřovacím metodám jiným než na bázi ionizujícího záření vzhledem k radiosenzitivitě osob se zárodečnými mutacemi genu TP53, je‑li to možné.

Rodina by měla být dobře informována o tom, jakých příznaků si všímat a ihned navštívit lékaře (četné modřiny, bledost, nechutenství, zvracení, déle trvající bolesti hlavy a jiné bolesti bez infekční příčiny, přetrvávající teploty, bulky, krvácení ve stolici nebo v moči, poruchy vidění, závratě, déletrvající kašel, u dětí špatný růst a neprospívání aj.).

Provádění preventivních kontrol u dětí s předpokládaným rizikem LFS by bylo vhodné:

informovaným pediatrem, vzhledem k dobré dostupnosti lékaře, znalosti celé rodiny, známosti prostředí. Pediatr by měl být instruován genetikem o diagnóze a dále by měl mít přímý kontakt na dětského onkologa v příslušném onkologickém centru.
informovaným onkologem, což znamená většinou delší dojíždění, méně známé a mnohdy stresující prostředí pro rodinu a děti, riziko střídání lékařů atd.

Genetik by měl každý případ individuálně konzultovat s rodinou, domluvit se s rodinou na jejich možnostech a představách a vždy danou problematiku řešit přímo s dětským lékařem nebo s onkologem, který by přejímal dítě do péče.

U dospělých by měla být prevence v rukou onkologů a dalších informovaných specialistů.

MUDr. Pavlína Plevová, Ph.D.
Fakultní nemocnice Ostrava
Oddělení lékařské genetiky
17. listopadu 1790
708 52 Ostrava-Poruba
e-mail: pavlina.plevova@fnspo.cz

Zdroje

1. Birch JM, Hartley AL, Ticker KJ, et al. Prevalence and diversity of constitutional mutations in the p53 gene among 21 Li-Fraumeni families. Cancer Res 1994; 54(4): 1298–1304.

2. Bougeard G, Sesboüé R, Baert-Desurmont S et al. French LFS working group. Molecular basis of the Li-Fraumeni syndrome: an update from the French LFS families. J Med Genet 2008; 45(8): 535–538.

3. Eeles RA. Germline mutations in the TP53 gene. Cancer Surv 1995; 25: 101–124.

4. Franková V, Židovská J, Krutílková V et al. Psychosociální faktory spojené s genetickým testováním, některých dědičně podmíněných nádorových onemocnění. Časopis lékařů českých 2003; 142(10): 599–602.

5. Chompret A, Abel A, Stoppa-Lyonnet D et al. Sensitivity and predictive value of criteria for p53 germline mutation screening. J Med Genet 2001; 38(1): 43–47.

6. Chompret A, Brugieres L, Ronsin M et al. P53 germline mutations in childhood cancers and cancer risk for carrier individuals. Br J Cancer 2000; 82(12): 1932–1937.

7. Krutilkova V, Trkova M, Fleitz J et al. Identification of five new families strengthens the link between childhood choroid plexus carcinoma and germline TP53 mutation. Eur J Cancer 2005; 41(11): 1597–1603.

8. Krutílková V, Trková M, Kodet R et al. Syndrom Li-Fraumeni. Čs pediatrie 2003; 58(8): 552–555.

9. Li FP, Fraumeni JF Jr. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? Ann Intern Med 1969; 71(4): 747–752.

10. Nichols KE, Malkin D, Garber JE et al. Germ‑line p53 mutations predispose to a wide spectrum of early-onset cancers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10(2): 83–87.

11. Goetz P, Krutílková V. Kancerogeneze. Postgrad Med 2002; 5(4): 544–551.

12. Trkova M, Prochazkova K, Krutilkova V et al. Telomere lenght in peripheral blood cells of germline TP53 mutation carriers is shorter than that of normal individuals of corresponding age. Cancer 2007; 110(3): 694–702.

13. Krutílková V, Havlovicová M, Goetz P. Specializované genetické poradenství u dětských a dospělých onkologických pacientů. Čas Lék Čes 2002; 141(1): 23–27.

14. Varley JM, Evans DG, Birch JM. Li-Fraumeni syndrome – a molecular and clinical review. Br J Cancer 1997; 76(1): 1–14.

15. www.emedicine.com

16. www.genetests.org