Familiární adenomatózní polypóza

Stáhnout PDF

Autoři: P. Plevová ¹; J. Štekrová ²; M. Kohoutová ²; J. Novotný ³; M. Šachlová ⁴; K. Petrakova ⁴; L. Foretová ⁴
Působiště autorů: Ústav patologie & Laboratoř molekulární patologie LF UP Olomouc 2Ústav biologie a lékařské genetiky VFN a 1. LF UK, Praha 3Institut onkologie a rehabilitace Na Pleši s. r. o., Nová Ves pod Pleší 4Klinika komplexní onkologické péče, Oddělení epidemiologie ; Oddělení lékařské genetiky FN Ostrava ¹
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2009; 22(Supplementum): 16-19

Recenze: Bartoš J., Benešová L., Bendlová B., Bendová M., Brančíková D., Bravencová Z. Cahová S., Eckschlager T., Ganevová M., Hajdúch M., Halámková J., Hořínová V., Hrabětová P., Holubec L., Kalábová R., Kiss I., Kleibl Z., Koudová M., Krutílková V., Křepelová A., Kubecová M., Melichar B., Minárik M., Musilová D., Mrázová I., Obermannová R., Ostřížková L., Palácová M., Pohlreich P., Puchmajerová A., Putzová M., Slavíček L., Štěpánková V., Vaňásek J., Vítek P., Zikán M., Zimovjanová M.

Zodpovědný gen: APC (chromozom 5q21-q22)

Typ dědičnosti: autozomálně dominantní (avšak až ve 20% vznikají mutace de novo nebo je přítomen somatický mozaicizmus)

Genetické testování indikuje klinický genetik.

Pracoviště poskytující analýzu genů v ČR (pracovník odpovědný za analýzu genu):

Ústav biologie a lékařské genetiky 1. LF UK a VFN, Praha (Ing. Jitka Štekrová CSc., jstek@lf1.cuni.cz)
Onkologické centrum Nový Jičín (Ing. Arpád Boday, arpad.boday@onkologickecentrum.cz, Ing. Radka Sitková, radka.sitkova@onkologickecentrum.cz, Ing. Petra Riedlová, petra.riedlova@onkologickecentrum.cz)

Charakteristika syndromu

Klasická forma familiární adenomatózní polypózy (FAP) je charakterizována výskytem více než 100 adenomatózních polypů tlustého střeva (dostatečné pro klinickou diagnózu) nebo méně polypů v mladším věku, zejména v rodinách s prokázanou FAP. Polypy se u klasické formy FAP začínají tvořit okolo 15. roku věku (s rozpětím 7–36 let), přičemž ve věku 35 let má polypy 95% osob. Onemocnění je spojeno s vysokým rizikem onemocnění kolorektálním karcinomem, často vícečetným, ve velmi mladém věku. Penetrance onemocnění je 100% do 50 let věku. Onemocnění může být spojeno také s dalšími klinickými nálezy včetně kongenitální hypertrofie pigmentového epitelu sítnice, výskytem osteomů, nadpočetných zubů, odontomů, desmoidů, epidermoidních cyst, duodenálních adenomů a adenomů jiných oblastí tenkého střeva, polypů žaludku, se zvýšeným rizikem meduloblastomu, papilárního karcinomu štítné žlázy (pod 2%), hepatoblastomu (obvykle pod 5 let věku), pankreatického karcinomu (pod 2%), karcinomu žaludku (pod 1%).

Fenotyp-genotypová korelace

Těžká polypóza (více než 5 000 kolorektálních polypů) je obvykle pozorována u pacientů se zárodečnou mutací v APC genu lokalizovanou mezi kodony 486–499, 1249–1464 a v kodonu 233, přičemž u mutací v oblasti kodonu 1249–1330 se projevuje nejagresivnější forma FAP s rozvojem onemocnění ve velmi mladém věku.

Atenuovaná forma FAP (méně než 100 adenomatózních polypů) je obvykle pozorována u pacientů se zárodečnou mutací v APC genu lokalizovanou na extrémním 5’ konci (mezi kodony 1–163) nebo na 3’ konci (mezi kodony 1860–1987) nebo v exonu 9, který podléhá alternativnímu sestřihu.

CHRPE (kongenitální hypertrofie pigmentového epitelu sítnice; pigmentové okulární léze nesprávně nazývané kongenitální hypertrofie retinálního epitelu – nejde o léze vrozené ani hypertrofické ani retinální) je přítomná pouze u jedinců s mutací v APC genu lokalizovanou mezi kodony 463–1387.

Desmoidní nádory se objevují především u jedinců s mutací v APC genu lokalizovanou mezi kodony 1445–1578.

Hepatoblastom se objevuje u jedinců s mutací v APC genu lokalizovanou mezi kodony 457–1309. Nejčastější příčinou dědičné formy hepatoblastomů jsou ovšem mutace v jiných genech Wnt-signalizační dráhy: v CTNNB1 genu pro beta‑katenin a AXIN1 genu.

Manifestace FAP mimo kolorektum zahrnující desmoidní nádory, osteomy, epidermoidní cysty a polypy v horním gastrointestinálním traktu se objevují u jedinců se zárodečnou mutací lokalizovanou mezi kodony 1395–1578.

Indikace k vyšetření genu APC

Všechny formy difuzní střevní adenomatózní polypózy (familiární adenomatózní polypóza, Gardnerův syndrom).

Při podezření na FAP by měli všichni příbuzní prvního stupně podstoupit koloskopii již při klinické diagnostice (rodiče, sourozenci, děti od 10 do 15 let sigmoideoskopie).

Rodinám by mělo být nabídnuto genetické poradenství a informace o genetickém testování.

Prediktivní vyšetření je vzhledem k možnosti manifestace závažných projevů onemocnění v dětském věku možno nabídnout v jakémkoli věku.

Prenatální diagnostika je možná.

Preimplantační diagnostika je možná v závažných případech ve vybraných pracovištích po konzultaci s klinickým genetikem.

Doporučení ke sledování

Sledování by mělo být týmovou spoluprací onkologa, gastroenterologa, chirurga a dalších specialistů.

a) Klasická FAP

*1. Pacienti s prokázanou mutací v genu APC***

sigmoideoskopie každé 1–2 roky od 10–12 let, po záchytu polypů dále pokračovat kolonoskopií
půlroční kolonoskopie v případě, že je nález polypů a kolektomie není ze závažných důvodů indikována – např. věk provedení kolektomie u mladších 18 let není dořešen
při zjištění těžkého stupně polypózy nebo těžké dysplazie zvážit totální kolektomii nebo proktokolektomii (věk provedení kolektomie je nutné individualizovat, typ operace musí zvolit zkušený chirurg – odborník na tuto problematiku, výhodou je laparoskopická kolektomie s ohledem na menší riziko tvorby desmoidů)
gastroduodenoskopie od 25 let (nebo od doby nálezu polypů kolorekta, pokud dříve), s opakováním dle nálezu; je doporučováno vyšetření pomocí endoskopu s boční optikou k vizualizaci duodenální papily:
stadium 0 (žádné polypy) → gastroskopie každé 4 roky
stadium I (minimální polypóza; 1–4 tubulární adenomy, velikost 1–4mm) a stadium II (mírná polypóza; 5–19 tubulárních adenomů, velikost 5–9mm) → gastroskopie každé 2 roky, polypy důsledně odstraňovat
stadium III (střední polypóza, ≥ 20 lézí nebo velikost ≥ 1cm) → gastroskopie každých 6–12 měsíců, polypy důsledně odstraňovat
stadium IV (těžká polypóza nebo dysplázie vysokého stupně) → zvážení chirurgického výkonu, sledování každých 6–12 měsíců, kompletní mukosektomie nebo resekce
v případě detekce duodenálních adenomů (nebo před plánovanou kolektomií) vhodné vyšetření tenkého střeva kontrastní látkou (RTG, CT), event. enteroskopie, další opakování v případě adenomů po 1–3 letech, ošetření polypů v duodenu je možné polypektomií nebo argonovým laserem

Sledování by mělo být individualizováno s ohledem na genotyp, fenotyp a individuální situaci.

Intenzivnější sledování a léčbu je nutno nabídnout pacientům s velkými nebo vilózními adenomy a s věkem nad 50 let.

Operační léčba je doporučována pro invazivní karcinom, těžký stupeň polypózy nebo dysplázii vysokého stupně, kterou není možno zvládnout endoskopicky.

Další doporučená sledování

ultrazvukové vyšetření břicha 1krát ročně v prvních 10 letech života jako screening hepatoblastomu, sérový alfa‑fetoprotein do 5 let ročně, dále ultrazvuk břicha od 20 let nebo od nálezu polypů ročně
celkové fyzikální vyšetření včetně klinického vyšetření štítné žlázy 1krát ročně
v případě přetrvávání GIT obtíží, které nejsou vysvětleny postižením žaludku a tlustého střeva, je indikováno vyšetření střeva tenkého
oční vyšetření iniciálně – v případě nepřítomnosti hypertrofie pigmentového epitelu sítnice bez dalších opatření
v případě přítomnosti hypertrofie pigmentového epitelu sítnice oční vyšetření 1krát ročně
neurologické vyšetření 1krát ročně
stomatologické vyšetření 2krát ročně
řešení extraintestinálních manifestací
urologické kontroly včetně PSA od 40 let ročně

Chemoprevence tvorby polypů

Při výskytu polypů žaludku a duodena je vhodné zvážení podávání inhibitorů COX‑2 (FDA schválený celecoxib).

Doporučovaná dávka je 400mg/den (po 6měsíčním užívání až 30% redukce tvorby duodenálních polypů), uváděna je dávka i 800mg/den. Údaje o dlouhodobém užívání tohoto léku v takto vysokých dávkách jsou minimální. Některé práce zpochybňují příznivý efekt celecoxibu na tvorbu polypů. Riziko malignity zůstává pravděpodobně stejné. Při delší léčbě se mohou vyskytnout kardiovaskulární komplikace, krvácení i perforace zažívacího traktu.

*Prevence růstu desmoidů***

Hormonální terapie: Tamoxifen v dávce 20mg/den může pomoci ve stabilizaci nebo regresi desmoidů, Raloxifen je další možností.

NSAID: Je možné použít Sulindac (v ČR není registrovaný) nebo Celecoxib.

Cytotoxická chemoterapie a imunomodulační léčba: U progresivního růstu bez možnosti chirurgické léčby, progredující při použití hormonální léčby a NSAID.

Profylaktické operace

proktokolektomie s ileálním pouchem (ileo pouch anální anastomóze –IPAA)
proktokolektomie s ileostomií – nadále je však nutné pacienta sledovat pro riziko mimostřevních malignit
kolektomie s ileorektální anastomózou (IRA) – zachování rekta vyžaduje pečlivé sledování rekta rektoskopií po půl roce, riziko karcinomu rekta zůstává vysoké, po čase většinou nutné vytvoření ileálního pouche nebo ileostomie
kolektomie s ileoanální anastomózou

Další sledování dolního gastrointestinálního traktu je doporučováno se začátkem rok po provedené operaci vzhledem k vysokému riziku malignit postoperačně (nálezy ve stomii, pouchi, přilehlém ileu, sutuře, rektu).

2. Sledování příbuzných z rodin s FAP, kteří nebyli na nosičství mutace v genu APC testováni, nebo nebyla v rodině mutace v genu APC nalezena

Flexibilní sigmoideoskopie nebo koloskopie počínaje věkem 10–15 let:

každých 12 měsíců do 24 let
dále pokud negativní nález
každé 2 roky do 34 let
každé 3 roky do 44 let
poté každých 3–5 let
zvážit koloskopii každých 5 let od 20 let věku pro případ, že by pacient měl atenuovanou formu FAP

Další doporučená sledování

ultrazvukové vyšetření břicha 1krát ročně v prvních 10 letech života jako screening hepatoblastomu, sérový alfa‑fetoprotein do 5 let ročně, dále ultrazvuk břicha od 20 let ročně nebo od nálezu polypů
celkové fyzikální vyšetření včetně klinického vyšetření štítné žlázy 1krát ročně
v případě přetrvávání GIT obtíží, které nejsou vysvětleny postižením žaludku a tlustého střeva, je indikováno vyšetření střeva tenkého
oční vyšetření iniciálně – v případě nepřítomnosti hypertrofie pigmentového epitelu sítnice bez dalších opatření
v případě přítomnosti hypertrofie pigmentového epitelu sítnice oční vyšetření 1krát ročně
neurologické vyšetření 1krát ročně
stomatologické vyšetření 2krát ročně
řešení extraintestinálních manifestací

b) Atenuovaná FAP

1. pacienti s prokázanou mutací v genu APC

vyšetření a léčba polypů v tlustém střevě
pod 21 let s malou polypózní zátěží* → koloskopie a polypektomie každé 1–2 roky
nad 21 let s malou zátěží* adenomy → koloskopie a polypektomie každé 1–2 roky, event. kolektomie a ileorektální anastomóza
nad 40 let s malou zátěží* adenomy → zvážit kolektomii a ileorektální anastomózu (časnější chirurgická intervence by měla být zvážena u pacientů s rodinnou anamnézou karcinomu ve věku pod 40 let nebo u pacientů, kteří nejsou ochotni se podrobit screeningovým vyšetřením)
závažná polypóza neřešitelná polypektomií → kolektomie nebo proktokolektomie a ileorektální anastomóza

*Malá zátěž polypy je definována jako méně než 20 polypů, všechny v průměru pod 1cm, žádný s pokročilým histologickým nálezem, koloskopie s polypektomií může být použita k účinné eliminaci polypů, Chirurgická léčba je doporučována v případě obtížnosti provedení koloskopie, je‑li množství polypů nad 20, některé polypy jsou větší než 1cm v průměru nebo je pokročilý histologický nález v některém z polypů.

Je‑li provedena kolektomie s ileo-rektální anastomózou, je indikováno endoskopické vyšetření konečníku 1krát ročně, fyzikální vyšetření 1krát ročně, gastroduodenoskopie počínaje věkem 25 let, intervaly sledování – viz stadia nálezů – FAP.

*2. Sledování pacientů z rodin s AFAP, kteří nebyli na nosičství mutace v genu APC testováni, nebo nebyla v rodině mutace v genu APC nalezena***

koloskopie počínaje 18 lety každé 2–3 roky, při nálezu polypů postup viz výše jako u nosičů mutací s AFAP, při negativním nálezu pokračování ve screeningu
u žen vždy vhodné gynekologické kontroly ročně, mamologické sledování klinikem, mamografické kontroly prsů od 45 let (nebo dle rodinné anamnézy)
poučení pacienta o příznacích vyskytujících se malignit a o nutnosti odborného vyšetření mimo plánovanou dispenzární kontrolu v případě potíží

**c) MAP (MYH‑Associated Polyposis), recesivně dědičná polypóza podmíněná bialelickou zárodečnou mutací v genu MYH**

MYH gen – (chromozom 1p32.1) funkce – odstranování oxidativně způsobených DNA chyb

Klinický obraz u složených heterozygotů nebo mutovaných homozygotů

Klinický obraz MAP zahrnuje mnohočetnou střevní polypózu, počet polypů bývá menší než u FAP (od 5 do několika set polypů), medián věku diagnózy je asi 55 let, může však být i velmi časný výskyt, se zvýšeným rizikem kolorektálního karcinomu (většinou levostranně uložené, často metachronní a synchronní) a také rizikem polypózy horního GIT. Adenomy jsou většinou tubulární nebo tubulo-vilózní, objevují se i oligokryptální adenomy.

Rodinný výskyt

Velmi často se objevuje jako sporadická polypóza, v některých rodinách s výskytem u sourozenců, vertikální přenos není častý, ale nelze vyloučit v rodinách fenokopie nebo klinický projev u heterozygota.

Doporučení k testování

Rodiny s především horizontálním výskytem nádorů kolorekta nebo polypózy v rodině (především u sourozenců, recesivní dědičnost ), nebo sporadický výskyt vícečetných adenomů (a nádoru kolorekta) u mladších jedinců, s negativní RA a negativním výsledkem testování APC genu.

Sledování

koloskopie od 25–30 let každých 3–5 let, je‑li negativní; od 40–45 let 1krát za 2 roky
gastroskopie a duodenoskopie od 30–35 let každých 3–5 let
pacienti s duodenálními adenomy jsou léčeni jako pacienti s FAP

MUDr. Pavlína Plevová, Ph.D.
Fakultní nemocnice Ostrava
Oddělení lékařské genetiky
17. listopadu 1790
708 52 Ostrava-Poruba
e-mail: pavlina.plevova@fnspo.cz

Zdroje

1. Alm T, Licznerski G. The intestinal polyposes. Clin Gastroenterol 1973; 2: 577–602.

2. Bertario L, Russo A, Sala P et al. Genotype and phenotype factors as determinants of desmoid tumours in patients with familial adenomatous polyposis. Int J Cancer 2001; 95(2): 102–107.

3. Büllow S, Berk T, Neale K. The history of familial adenomatous polyposis. Familial Cancer 2006; 5: 213–220.

4. Chapman PD, Burn J. Genetic predictive testing for bowel cancer predisposition: the impact on the individual. Cytogenet Cell Genet 1999; 86: 118–124.

5. Foretová L, Šachlová M, Křepelová A. Genetické poradenství a testování u rodin s dědičným rizikem kolorektálního karcinomu. Česká a slovenská gastroenterologie 1999; 53(Suppl): 84–85.

6. Franková V, Židovská J, Krutílková V et al. Psychosociální faktory spojené s genetickým testováním některých dědičně podmíněných nádorových onemocnění. Časopis lékařů českých 2003; 10: 599–602.

7. Gallagher MC, Phillips RKS, Bullow S. Surveillance and management of upper gastrointestinal disease in Familial Adenomatous Polyposis. Familial Cancer 2006; 5: 263–273.

8. Gardner EJ. A genetic and clinical study of intestinal polyposis, a predisposing factor for carcinoma of the colon and rectum. Am J Hum Genet 1951; 3: 167–176.

9. Gismondi V, Meta M, Bonelli L et al. Prevalence of Y165C, G382D and 1395delGGA germline mutations on Italian patients with adenomatous polyposis coli and colorectal adenomas. Int J Cancer 2004; 109(5): 680–684.

10. http://www.nccn.org

11. Jaeger EE, Woodford-Richens KL, Lockett M et al. An ancestral Ashkenazi haplotype at HMPS/CRAC1 locus on 15q13-q14 is associated with hereditary mixed polyposis syndrome. Am J Hum Genet 2003; 72(5): 1261–1267.

12. Kambara T, Whitehall VL, Spring KJ et al. Role of inherited defects of MYH in the development of sporadic colorectal cancer. Genes Chromosomes Cancer 2004; 40(1): 1–9.

13. Kohoutová M, Štekrová J, Jirásek V et al. APC germline mutations identified in Czech patients with familial adenomatous polyposis. Hum Mutat 2002; 19(4): 460–1.

14. Kohoutová M, Štekrová J, Šulová M et al. Hereditary forms of colorectal adenomatous polyposis. Čas Lék Česk 2006; 145(6): 475–9.

15. Lipton L, Halford SE, Johnson V. Carcinogenesis in MYH‑associated polyposis follows a distinct genetic pathway. Cancer Res 2003; 63(22): 7595–7599.

16. Lipton L, Tomlinson I. The genetics of FAP and FAP‑like syndromes. Familial Cancer 2006; 5: 221–226.

17. Lofti AM, Dozois RR, Gordon H et al. Mesenteric fibromatosis complicating familial adenomatous polyposis: predisposing factors and results of treatment. Int J Colorectal Dis 1989; 4: 30–36.

18. Lynch HT, Watson P, Shaw TG et al. Clinical impact of molecular genetic diagnosis, genetic counselling, and management of hereditary cancer. Part I: Studies of cancer in families. Cancer 1999; 86: 2449–2456.

19. Lynch PM. Clinical challenges in management of familial adenomatous polyposis and hereditary non‑polyposis colorectal cancer. Cancer 1999; 86(Suppl): 2533–2539.

20. Olsen KO, Juul S, Bulow S et al. Female fecundity before and after operation for familial adenomatous polyposis. Br J Surg 2003; 90: 227–231.

21. Phillips RKS, Spigelman AD. Can we safely delay or avoid prophylactic colectomy in familial adenomatous polyposis? Br J Surg 1996; 83: 769–770.

22. Phillips RKS, Wallace MH, Lynch PM et al. A randomized double blind, placebo controlled study of celecoxib, a selective cyclo-oxygenase 2 inhibitor on duodenal adenomatosis in familial adenomatous polyposis. Gut 2002; 50(6): 857–860.

23. Plevová P, Drobčinská L, Štekrová J et al. Jednonukleotidová substituce c.645+32C>T v genu APC je nepatogenním polymorfizmem s výskytem u přibližně 16% české populace. Čas Lék Česk 2008; 147(5): 266–268.

24. Plevová P, Šilhánová E, Foretová L. Vzácné hereditární syndromy s vyšším rizikem vzniku nádorů. Klinická onkologie 2006; 19(Suppl): 68–75.

25. Rozen P, Macrae F. Familial adenomatous polyposis: the practical application of clinical and molecular screening. Familial Cancer 2006; 5: 227–235.

26. Šachlová M, Foretová L. Střevní polypózní syndromy a dědičnost kolorektálního karcinomu. Klinická onkologie 1998; 11(4): 107–111.

27. Sampson JR, Dolwani S, Jones S et al. Autosomal recessive colorectal adenomatous polyposis due to inherited mutations in MYH. Lancet 2003; 362: 39–41.

28. Štekrová J, Šulová M, Kebrdlová V et al. Novel APC mutations in Czech and Slovak FAP families: clinical and genetic aspects. Med Genet 2007; 8: 16.

29. Sturt NJH, Clark SK. Current ideas in desmoid tumours. Familial Cancer 2006; 5: 275–285.

30. Šulová M, Zídková K, Kleibl Z et al. Mutation analysis of the MYH gene in unrelated Czech APC mutation-negative polyposis patients. Eur J Cancer 2007; 43(10): 1617–1621.

31. Van Dujvendijk P, Slors FM, Taat CW et al. Functional outcome after colectomy and ileorectal anastomosis compared with proctocolectomy and ileal pouch-anal anastomosis in familial adenomatous polyposis. Annals of Surgery 1999; 230(5): 648–654.

32. Vandrovcová J, Štekrová J, Kebrdlová V et al. Molecular analysis of the APC and MYH genes in Czech families affected by FAP or multiple adenomas: 13 novel mutations. Hum Mutat 2004; 23(4): 397.

33. Vávra P, Dostalík J, Martínek L et al. Familial adenomatous polyposis as a precancerosis of colon cancer. Bratisl Lek Listy 2002; 103: 418–421.

34. Wallace MH, Lynch PM. The current status of chemoprevention in FAP. Familial Cancer 2006; 5: 289–294.

35. www.emedicine.com