Závažný průběh autoimunitní encefalitidy u sedmnáctiletého chlapce

Souhrn

Autoimunitní encefalitidy představují heterogenní skupinu nemocí, jejímž podkladem je postižení mozku imunitně zprostředkovanými mechanismy. Encefalitida s pozitivitou protilátek proti glutamátovým N-metyl-D-aspartát receptorům (tzv. anti-NMDAR encefalitida) je charakterizována difuzním postižením kortikálních i subkortikálních struktur. Představuje nejčastěji udávanou autoimunitní encefalitidu dospělých, která se může manifestovat i u dětí a mladistvých.

Prezentované sdělení formou kazuistiky se věnuje závažnému průběhu anti-NMDAR encefalitidy u sedm-náctiletého chlapce s typickou iniciální psychiatrickou symptomatologií.

Klíčová slova:

autoimunitní encefalitida – anti-NMDAR encefalitida – deti – pediatrie

ÚVOD

Autoimunitní encefalitidy představují heterogenní skupinu nemocí, jejímž podkladem je postižení mozku imunitně zprostředkovanými mechanismy (tab. 1) [1]. Jedná se o akutní či subakutní zánětlivá onemocnění mozku se širokým spektrem klinických projevů, od typických limbických encefalitid po syndromy s komplexní neuropsychiatrickou symptomatologií, jako je deficit paměti, kognitivní regres, psychóza, epileptické záchvaty, mimovolní pohyby a porucha vědomí charakteru stuporu až kómatu. Klinický obraz a prognóza se může u jednotlivých zástupců výrazně lišit [2].

Encefalitida s pozitivitou protilátek proti glutamátovým N-metyl-D-aspartát receptorům (tzv. anti-NMDAR encefalitida) je charakterizována difuzním postižením kortikálních i subkortikálních struktur (hipokampus, bazální ganglia) a představuje nejčastěji udávanou autoimunitní encefalitidu. Poprvé byla popsána v roce 2007 autory Dalmau et al. na souboru dvanácti žen s ovariálním teratomem [3]. Onemocnění postihuje častěji mladé dospělé a dětské pacienty, přibližně 80 % tvoří ženy [4]. V dětském věku dominuje neparaneoplastická etiologie. Asociace s ovariálním teratomem je závislá na věku, přibližně 50 % žen starších osmnácti let má potvrzený ovariální teratom. Naopak u dívek mladších čtrnácti let je výskyt teratomu méně než 9%. Přítomnost nádorového onemocnění u mužů je vzácnější. Kromě ovariálního teratomu byly popsány případy anti-NMDAR encefalitidy asociované s testikulárním germinálním nádorem, teratomem mediastina, malobuněčným karcinomem plic, Hodgkinovým lymfomem a neuroblastomem [5].

Prezentované sdělení formou kazuistiky se věnuje závažnému průběhu anti-NMDAR encefalitidy u sedmnáctiletého chlapce s typickou iniciální psychiatrickou symptomatologií.

KAZUISTIKA

Sedmnáctiletý chlapec byl přijat na pediatrickou kliniku překladem z psychiatrické nemocnice pro proběhlou epizodu tonicko-klonických křečí a poruchu vědomí. Jednalo se o pacienta s anamnézou abúzu/experimentování s návykovými látkami (kanabinoidy, stimulancia), který byl recentně hospitalizován na dětském oddělení v místě bydliště pro poruchu vědomí s deviací bulbů vzhůru, progredující zmatenost, neklid a agresivitu s nutností opakovaného podání haloperidol-dekanoátu. Stav byl uzavřen jako akutní intoxikace diethylamidem kyseliny lysergové (LSD) a marihuany. Následně byl přeložen na pracoviště dětské psychiatrie, kde se v den překladu v ranních hodinách pětkrát objevil stav propnutí do opistotonu a symetrický třes končetin trvající do 30 s. Během této ataky byl pacient tachypnoický, tachykardický a febrilní s maximem 39 °C. Následně byl zajištěn rektálním diazepamem (10 mg), antipyretikem (paracetamol 500 mg), kapací infuzí s glukózou a ionty, jednou dávkou širokospektrého antibiotika (amoxicilin-klavulanát 1,2 g) a odeslán na naše pracoviště.

Nejprve uvádíme podrobné informace z pacientovy anamnézy. Jednalo se o původně eutrofické a donošené dítě z první fyziologické gravidity. Chlapec se narodil ve 41. gestačním týdnu plánovaně císařským řezem (pro kefalopelvický nepoměr) s porodní hmotností 3940 g a délkou 52 cm. Poporodní adaptace byla bez komplikací. Chlapec prospíval dobře a psychomotoricky se vyvíjel normálně. Očkován byl řádně podle očkovacího kalendáře. Žije v neúplné rodině s matkou, rodiče jsou rozvedeni. Studuje střední odbornou školu a přiznává příležitostné užívání LSD a marihuany. Je řádně dispenzarizován praktickým lékařem a alergologem pro atopickou dermatitidu a polinózu. Otec i matka pacienta jsou zdrávi, v širší rodině se neurologické onemocnění nevyskytuje. Chlapec má tři sourozence, desetiletou paternální sestru a dále pak maternální desetiletou a čtyřletou sestru, všechny jsou zdrávy.

Při vstupním fyzikálním vyšetření byl chlapec tachypnoický, afebrilní, somnolentní až soporózní s necílenou reakcí na algický podnět, výrazně slinil, poslechově bylo znatelné zhrubělé dýchání vpravo s ojedinělými chrůpky, s dechovou frekvencí 30/min, tepovou frekvencí 160/min, krevním tlakem 156/74 mmHg a saturací 98 % při oxygenoterapii. Dominoval též astenický habitus, ostatní somatický nález byl v mezích normy s následujícími antropometrickými parametry – výška 174 cm (18. percentil), hmotnost 56,7 kg (5. percentil), body mass index (BMI) 18,7 kg/m² (7. percentil). Počátečním neurologickým vyšetřením byla konstatována porucha vědomí (Glasgow Coma Scale 9), pozitivní meningeální příznaky a omezená hybnost končetin pravděpodobně při nespolupráci a při celkovém stavu.

Vstupní laboratorní vyšetření prokázalo následující patologické nálezy: leukocytózu (20,8x10⁹/l) a neutrofilii (86 %) v krevním obraze, elevaci alaninaminotransferázy (ALT, 1,32 μkat/l), kreatinkinázy (CK, 372 μkat/l) a myoglobinu (1 768 μg/l), kombinovanou poruchu acidobazické rovnováhy – metabolickou acidózu (aktivní HCO₃ 
19,4 mmol/l, laktát 4,4 mmol/l) kompenzovanou mírnou respirační alkalózou (pH 7,45, pCO₂ 3,77 kPa), v moči proteinurie (2 jednotky) a pozitivní kanabinoidy (v rámci abúzu) a benzodiazepiny (iatrogenně). Mineralogram a koagulační parametry byly ve fyziologickém rozmezí, C-reaktivní protein (CRP) 0,5 mg/l. Vývoj vybraných laboratorních parametrů shrnuje tabulka 2.

Vzhledem ke klinickému stavu bylo akutně provedeno vyšetření mozku výpočetní tomografií (CT), které však nepotvrdilo abnormality. V diferenciální diagnóze byla zvažována na prvním místě neuroinfekce, dále pak autoimunitní encefalitida. V likvorovém nálezu byla prokázána mírná lymfocytární pleiocytóza (leukocyty 17/3, lymfocyty 90 %), s normální proteinorachií a bez intratékální syntézy imunoglobulinů či průkazu infekčního agens. Diagnóza byla stanovena potvrzením výrazné pozitivity anti-NMDAR protilátek v likvoru i v séru (+++, metodou nepřímé imunofluorescence). Elektroencefalografické vyšetření (EEG) potvrdilo zpomalení bilaterálně frontotemporálně s iktálním vzorcem a s korelátem záchvatu, další záznam též prokázal specifické vlny, tzv. extreme delta brushes. Následující den bylo provedeno zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) s nálezem změn lokalizovaných do kortexu frontomediálně a do oblasti pravé inzuly s možným podílem cytotoxického edému (obr. 1).

Po stanovení diagnózy byla zahájena imunosupresivní terapie cyklem plazmaferéz. Vzhledem ke klinickému (febrilie, rigidita, porucha vědomí) a laboratornímu obrazu (elevace CK, myoglobinu, leukocytóza) byla předpokládána kombinace diagnóz anti-NMDAR encefalitidy a neuroleptického maligního syndromu (NMS) po podání haloperidol-dekanoátu. Pro progresi kvalitativní poruchy vědomí s významným psychomotorickým neklidem a limitovaných možností tlumení následoval překlad pacienta na resuscitační oddělení. Byla dokončena série sedmi plazmaferéz, současně byl podán pulz natria-methylprednisolonu-sukcinátu v dávce 1 g denně pět následujících dní. K sedaci byla použita kombinace kontinuálně podávaného dexmedetomidinu a propofolu, zpočátku s dobrým efektem.

Z důvodu možného paraneoplastického původu anti-NMDAR protilátek bylo doplněno CT vyšetření hrudníku s nálezem patologické infiltrace thymu, zejména jeho pravého laloku. Provedené tumor markery (alfa-fetoprotein – AFP, lidský choriový gonadotropin – hCG, laktátdehydrogenáza – LDH, karcinoembryonální antigen – CEA) byly negativní. Pacient byl indikován k operačnímu výkonu. Z pravostranné torakotomie byla provedena exstirpace ohraničeného kulovitého tumoru horního mediastina. Dle histologického vyšetření se jednalo o diferencovaný zralý cystický teratom. Krátce po výkonu došlo k výraznému zhoršení psychomotorického neklidu, dávky analgosedace byly postupně významně navýšeny, což vedlo k nutnosti zajištění dýchacích cest tracheální intubací a k zahájení umělé plicní ventilace. I přes kombinovanou analgosedaci (sufentanil-citrát, dexmedetomidin-hydrochlorid, propofol) byl pacient neklidný, analgosedace byla v dalším průběhu postupně eskalována a doplněna o midazolam-hydrochlorid, fenobarbital, promethazin-hydrochlorid a myorelaxaci.

Po ukončení plazmaferéz byly dle indikace neurologa podány intravenózní imunoglobuliny (114 g, tj. 2 g/kg) se snížením dávky natrium-methylprednisolon-sukcinátu (na 0,8 mg/kg/den). V dalším průběhu byla pacientovi založena tracheostomie, což umožnilo deeskalaci analgosedace. Mladík se budil do částečného kontaktu a vyhověl jednoduché výzvě. Dále byla snižována ventilační podpora, což vedlo k odpojení od umělé plicní ventilace. Kontrolní CT hrudníku neprokázalo reziduum nádoru, další onkologická léčba nebyla indikována. Dle MRI mozku došlo k významné regresi signálových změn.

Hospitalizace byla komplikována přechodnou polékovou hepatopatií s elevací jaterních enzymů (maximální hodnoty gamaglutamyltransferázy 19,2 μkat/l, ALT 8,90 μkat/l, aspartátaminotransferázy 3,02 μkat/l) a bilirubinu (maximální hodnoty celkového bilirubinu 53,7 μmol/l a přímého bilirubinu 36,7 μmol/l) s úpravou hodnot po vysazení analgosedace. Rovněž došlo k rozvoji arteriální hypertenze nejspíše jako kombinace vegetativní dysfunkce v rámci základní diagnózy s možným podílem kortikoterapie. V léčbě byl podáván bolusově urapidil-hydrochlorid, poté kontinuálně s dobrým efektem esmolol-hydrochlorid. Následně byla terapie převedena na perorálně podávaný metoprolol-tartarát. Po stabilizaci stavu byl pacient k další péči přeložen na dětskou neurologickou kliniku.

Při překladu přetrvávala kvalitativní porucha vědomí s intermitentními krátkými lucidními intervaly a delšími epizodami halucinací, paranoidních verbálních projevů s agitovaností a brachiální agresí, stavy propnutí s třesem neepileptické etiologie. Proto byl v rámci druhé linie imunosupresivní terapie kromě prednisonu podán jednorázově monohydrát cyklofosfamidu v dávce 1200 mg (tj. 780 mg/m²), po němž došlo k významnému zlepšení stavu vědomí a spolupráce. Odezněly též halucinace a pozvolna i epizody psychomotorického neklidu, při kterých byl přechodně podáván midazolam intravenózně. Pro narušený cirkadiánní rytmus byl do terapie přidán melatonin, dále pro úzkostné a subdepresivní projevy navíc klonazepam a sertralin-hydrochlorid. Vzhledem k rozvoji kombinované spasticity a dystonie na dolních končetinách s levostrannou kontrakturou byla též zahájena terapie baklofenem a intenzivní fyzioterapie.

Během pokračující hospitalizace došlo k dalšímu významnému zlepšení klinického stavu, včetně normalizace stavu vědomí a korekce arteriální hypertenze. Kontrolní EEG nález odpovídal věku. Vyšetření anti-NMDAR protilátek v séru bylo po dvou měsících od vzniku onemocnění negativní. Pacient byl ponechán na perorální kortikoterapii s postupnou deeskalací dávky a na opakovaném podání intravenózních imunoglobulinů v měsíčních intervalech. Akutálně u pacienta přetrvává v behaviorálním projevu emoční labilita, pohotovost k afektivním výkyvům s negativismem, iritabilita, sociální dezinhibice, v kognitivním profilu pak převažně mnestický a exekutivní deficit, avšak pozvolně se upravující.

DISKUSE

Anti-NMDAR encefalitida je charakteristická psychiatrickou symptomatologií, která mívá subakutní rozvoj (v rámci 4–10 týdnů) od úzkosti, agitovanosti, dezorientace a poruch chování a spánku po nástup příznaků připomínajících psychotické onemocnění (sluchové i zrakové halucinace a bludy). Často bývají popisovány i nespecifické „chřipkovité“ příznaky, posléze se přidávají poruchy paměti, poruchy řeči (redukovaný řečový projev, mutismus, echolálie), epileptické záchvaty (ve formě generalizovaných tonicko-klonických či fokálních záchvatů s poruchou vědomí) a extrapyramidová symptomatika (facio-brachiální dystonie). Onemocnění v těžších případech progreduje do kvantitativní poruchy vědomí (stupor s katatonními rysy), časté jsou též projevy autonomní dysfunkce [4].

Patofyziologickým podkladem je vznik autoprotilátek proti NMDA receptorům mozku, které umožňují excitační neurotransmisi a podílejí se na plasticitě mozku a procesech paměti a učení. Nejvyšší denzita těchto receptorů je v amygdale, prefrontálním kortexu, hipokampu a hypotalamu. Snížení počtu povrchových receptorů je reverzibilní a závislé na titru NMDA protilátek. Protilátky mohou být vytvářeny v rámci zkřížené reaktivity proti nádorovým buňkám teratomu či jiného nádoru, který obsahuje různorodou tkáň včetně nervových buněk [2, 4]. Spouštěcí moment tvorby autoprotilátek u neparaneoplastických případů není zatím objasněn.

Diagnóza anti-NMDAR encefalitidy spočívá v průkazu specifických autoprotilátek imunofluorescenční metodou, a to jak ze séra, tak i likvoru. Senzitivita testování je však v likvoru vyšší. Dynamika titrů protilátek může sledovat klinický průběh onemocnění včetně relapsů, avšak pozitivita protilátek v séru i likvoru může přetrvávat roky po prodělaném onemocnění již u asymptomatických pacientů. Zánětlivý obraz mozkomíšního moku je přítomen u cca 95 %, obvykle v podobě lymfo-monocytární pleiocytózy [3].

V rámci diferenciální diagnostiky je indikováno zobrazení mozku. CT je však často negativní, MRI prokáže abnormní nálezy až u poloviny pacientů – kortikální hyperintenzity v oblasti mediálních temporálních laloků nebo subkortikálních struktur (hipokampus, bazální ganglia). Abnormální EEG záznam je přítomen u většiny pacientů. Nálezy bývají často nespecifické, s generalizovaným nebo lokalizovaným zpomalením a abnormální organizací základní aktivity. Normalizace EEG záznamu pak koreluje i se zlepšením klinického stavu. U každého pacienta s podezřením na anti-NMDAR encefalitidu je nutné provést kompletní onkologický screening. Nádor se u dospělých pacientů nalezne asi v polovině případů, v opačném případě by i přesto měli tito pacienti zůstat ve sledování [6].

V terapii je potřebné brát v úvahu věk pacienta, přítomnost či absenci nádoru a závažnost projevů. Základem terapie anti-NMDAR encefalitidy je případné odstranění nádoru a imunoterapie ve formě pulzů intravenózních kortikoidů (20–30 mg/kg/den, maximálně 1 g/den) podaných pět za sebou následujících dní, souběžně se zahájením plazmaferézy (pět až sedm cyklů) a/nebo podání imunoglobulinů (0,4 g/kg/den na pět dní). Při nedostatečném efektu léčby je pak v druhé linii indikováno podání rituximabu (schéma 375 mg/m² týdně po dobu čtyř týdnů nebo 1 g dvakrát s odstupem dvou týdnů) nebo cyklofosfamidu (750 mg/m² s možností měsíčního opakování při celkové délce léčby čtyři až šest měsíců dle stavu) [7, 8]. U těžších případů je nutná komplexní intenzivní péče zahrnující v případě nutnosti i umělou plicní ventilaci [6].

U výše prezentovaného pacienta lze vzhledem ke klinickým projevům charakteru horeček, poruchy vědomí, autonomní nestability, leukocytózy a elevace svalových parametrů (CK a myoglobinu) stav hodnotit jako kombinaci anti-NMDAR encefalitidy s velmi suspektním NMS. Spouštěčem byl pravděpodobně haloperidol-dekanoát opakovaně podávaný v úvodu onemocnění. NMS představuje antipsychotiky navozený život ohrožující stav, pro který je typická horečka, svalová rigidita, delirium a dysregulace autonomního nervového systému. Právě haloperidol je popisován jako nejčastější spouštěcí psychofarmakum [8]. Pro diagnostiku je nejdůležitější farmakologická anamnéza a laboratorní průkaz rabdomyolýzy s dominující elevací CK. Na druhou stranu, tzv. NMS-like syndrom bývá někdy považován za možný fenotypický projev anti-NMDAR encefalitidy.

ZÁVĚR

V této kazuistice předkládáme případ pacienta s autoimunitní encefalitidou s pozitivitou protilátek proti N-metyl-D-aspartát receptorům, který poukazuje na několik aspektů: (1) Autoimunitní encefalitidy by měly být zahrnuty do diferenciální diagnostiky u pacienta s nově zjištěnou psychózou. (2) Je potřeba myslet na paraneoplastickou etiologii a pátrat po možné nádorové příčině. (3) Prognóza autoimunitní encefalitidy je zásadně ovlivněna včasným stanovením diagnózy a zahájením adekvátní terapie. (4) Multioborová spolupráce mezi pediatrem, neurologem, intenzivistou, radiologem a psychiatrem je u takového pacienta v rámci diagnostického a léčebného procesu nezbytná.

Došlo: 28. 2. 2020

Přijato: 1. 7. 2020

Korespondující autor:

MUDr. Jan David, Ph.D.

Pediatrická klinika 2. LF UK

a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha

e-mail: jan.david@fnmotol.cz