Kineticky řízená léčba gentamicinem u kriticky nemocných septických nedonošených novorozenců v prvním týdnu života – otevřená prospektivní studie (část I)

Souhrn

Účel studie:
Cílem je predikce dávkování gentamicinu (Ge) s účinkem závislým na plazmatické koncentraci (Cpl), k navození cílového rozsahu ustálené údolní Cpl C_trough,3 (0,5–2,0 mg/l) a vrcholové C_peak4 (5,0–10,0 mg/l), tj. 0,5 hod před čtvrtou a 1 hodinu po startu čtvrté 30minutové i.v. infuze. C_peak určuje baktericidii, C_trough snižuje neurotoxicitu a nefrotoxicitu.

Metody:
Analýza Ge fluorescenční polarizační imunoesejí (TDx Analyzer; Abbott Laboratories, Abbott Park Illinois). Fitováním parametrů 2kompartm. modelu se čtyřmi Cpl Ge byly odhadnuty: distribuční objem (Vd₁) a systémová clearance (Cl₁) pomocí MW-Pharm 3.15 (Mediware, Groningen, NL). Pokud simulace Cpl při standardním dávkování (4 mg/kg/24–48 hod podle GV a porodní hmotnosti) neprokázala cílové Cpl, dávkování počínaje intervalem po 2. infuzi bylo změněno podle kinetických parametrů. C_trough,3 a C_peak4 byly ověřeny analýzou.

Výsledky:
U 54 novorozenců (32 velmi nedonošených, GV <34. týden a 22 mírně nedonošených, GV <38. týden) C_peak,1 (po první infuzi) dosáhla cílového rozmezí v 80 %, C_trough,1 <2 mg/l u všech. Standardní dávkování bylo upraveno v 85 %, zejména snížením rychlosti (65 %). Cílová C_peak,4 byla dosažena u 69 % velmi nedonošených a 68 % mírně nedonošených, C_peak,4 <5 mg/l u 31 % velmi nedonošených a 32 % mírně nedonošených, cílová C_trough,3 byla dosažena u všech s 1 výjimkou. Za příčinu rozdílu C_peak,4 predikované a ověřené byla označena retence tekutin v čase od první do čtvrté infuze Ge. Při perzistujícím ductus arteriosus nabyla až +374,0 (45,1) ml/kg.

Závěr:
Kineticky řízená léčba Ge u septických novorozenců v prvním týdnu života na základě Cpl po první infuzi je žádoucí zejména u velmi nedonošených novorozenců. K dosažení baktericidní C_peak,4 je třeba vycházet z retence tekutin, doprovázející kritický stav.

Klíčová slova:
novorozenec, sepse, gentamicin, kineticky řízené dávkování, perzistující ductus arteriosus

Úvod

Gentamicin (Ge) je aminoglykosidové baktericidní antibiotikum používané u novorozenců v léčbě sepse v kombinaci s betalaktámovými antibiotiky [1, 2, 3]. Výhodou je rychlá baktericidie, zejména proti gramnegativním bakteriím, a nízké pořizovací náklady na antibiotickou léčbu [4]. Účinnost a toxicita léčby závisejí více na plazmatické koncentraci (Cpl) nežli na dávce [5]. Baktericidie je určena vrcholovou Cpl ( C_peak) [6] a MIC (minimální inhibiční koncentrace, pro daný mikroorganismus stanovená in vitro). Baktericidní C_peak gentamicinu se pohybuje v rozmezí 5–10 mg/l a poměr C_peak/MIC mezi hodnotami 8–12 [6]. Pro aminoglykosidy je typický úzký rozsah terapeutické Cpl, tj. rozdíl mezi koncentrací, která determinuje minimální účinek a toxicitu (zejména neurotoxicitu a nefrotoxicitu). Toxicita gentamicinu je spojována s opakovanou expozicí a prodloužením doby terapie a redukována, jestliže Cpl stanovována 30 minut před následující infuzí (C_trough) je <2 mg/l, zatímco přechodně zvýšená hodnota C_peak>12 mg/l riziko toxicity pravděpodobně nezvyšuje [1]. Nevýhodou aminoglykosidů je značná interindividuální a intraindividuální variabilita v kinetice i antibakteriální účinnosti hlavně u kriticky nemocných pacientů [7]. Variabilita je připisována faktorům (kovariátám), které významně ovlivňují kinetiku aminoglykosidů. Široký distribuční objem (Vd) a nízká clearance byly opakovaně popisovány u dospělých pacientů po chirurgickém zákroku i u septických nemocných včetně novorozenců [8, 9]. Rychle se měnící Vd aminoglykosidů je připisován velkému objemu tekutin, který je součástí protokolu léčby sepse [10] nebo retenci tekutin – homeostatické odpovědi na multiorgánové selhání. Naopak snížení Vd aminoglykosidů a zrychlení clearance jsou spojovány s úspěšnou léčbou [11]. U novorozence je také nutné zohlednit vliv maturačních kovariát (viz dále).

Výše zmíněné komplikace léčby jsou indikací pro terapeutické monitorování (TDM), tj. pro postup, který k individuální predikci dávkování využívá znalosti individuálních Cpl léčiv [12]. Protože dosud chybějí spolehlivé znalosti o maturačních a obtížně identifikovatelných patologických kovariátách, které by u TDM zvýšily žádoucí přesnost odhadu dávkování, objevily se názory zpochybňující terapeutický benefit aminoglykosidů jako nejistý až nepředvídatelný [13].

Zmíněnou problematikou u donošených a nedonošených septických novorozenců, léčených gentamicinem v prvním týdnu života jsme se začali zabývat před několika lety a pokračovali v této klinicko-farmakologické analýze [14]. Současná prospektivní otevřená studie rozšiřuje studii předchozí. Věnuje se nedonošeným septickým novorozencům v prvním týdnu věku. Hlavním cílem je ověření spolehlivosti individuální predikce dávkování gentamicinu na základě TDM, vycházejícího z Cpl po první dávce antibiotika, tj. koncentrací zároveň ovlivněných kovariátami – faktory generovanými gestačním věkem (maturační kovariáty), sepsí, perzistujícím ductus arteriosus (PDA) a jinými komorbiditami (patologické kovariáty). Sekundárním cílem je hodnocení tolerability léčby (toxikodynamiky – tj. akutní a pozdní reakce na toxicitu), viz část II.

Metody

Demografická a klinická charakteristika souboru (tab. 1)

Do prospektivní studie (leden 2006 – prosinec 2009) byli zařazeni nedonošení novorozenci, hospitalizovaní na Jednotce intenzivní a resuscitační péče (JIRP) ve Všeobecné fakultní nemocnici, léčení gentamicinem v prvním týdnu života pro suspektní nebo prokázanou sepsi nebo bakteriální pneumonii. Protokol studie byl schválen Etickou komisí Fakultní nemocnice v Hradci Králové a Etickou komisí Všeobecné fakultní nemocnice a UK 1. LF v Praze. Novorozenci byli zařazeni do studie vždy po získání písemného informovaného souhlasu od jednoho rodiče a svědka (zdravotní sestra). Vstupní kritéria pro přijetí do studie byla: prokázaná sepse, suspektní sepse a bakteriální pneumonie. Vylučující kritéria: enterokoková endokarditida, vrozená vada neslučitelná se životem a akutní renální selhání definované jako vstupní hodnota sérové kreatininemie ≥133 μmol/l (≥1,5 mg/dl) s oligurií (výdej moči <1 ml/kg/hod) [15, 16]. Prokázaná sepse byla definována jako soubor klinických příznaků systémové odpovědi na infekci a přítomnost bakteriemie, potvrzené MIC, před začátkem antibiotické terapie nebo později, jestliže nebylo dosaženo očekávaného účinku terapie. Suspektní sepse byla definována jako soubor klinických příznaků, charakteristických pro systémovou odpověď na infekci a neprokázané bakteriemie nebo prokázané ≥5 dnů antibiotické terapie [2]. Klinické příznaky sepse: závažná apnoe, vyžadující nazální kontinuální distenční terapii (NCPAP), umělou plicní bifázickou ventilaci pozitivním přetlakem (BIPAP), vysokofrekvenční oscilační ventilaci (HFOV) nebo inhalaci NO; kapilární návrat ≥4–5 s; změny teploty (>38 °C nebo <36,2 °C); letargie, hypotonie; intolerance potravy; žloutenka. Laboratorní parametry sepse: poměr I/T >0,2, vyhodnocený s přihlédnutím ke GV, absolutní počet leukocytů >25 000 nebo <5000/mm³ a C-reaktivní protein (CRP) >10 mg/l. Pneumonie jako forma zánětlivé systémové odpovědi [17, 18]. Časná sepse se manifestovala během 5–7 dnů po porodu, nejčastěji během prvních 72 hodin, pozdní sepse obvykle po 7 dnech po porodu. Doba antibiotické léčby se řídila klinickými projevy, laboratorními parametry infekce a vymizením bakteriemie. Obvykle trvala 6–10 dnů.

Terapeutický antibiotický režim: gentamicin s ampicilinem 50 mg/kg i.v. nebo kombinace ampicilin/sulbactam 75 mg/kg/den i.v. každých 12 hodin. Dvě iniciální standardní dávky gentamicinu a první dávkovací interval byly odvozeny z porodní tělesné hmotnosti a GV [19], dávkování pokračovalo podle kinetického principu. Cesta podávání: 30minutovou infuzí periferní žílou (Alaris GS/GH/CC programovatelnou pumpou; Cardinal Health, Rolle, Švýcarsko). Vankomycin byl iniciálně kombinován s gentamicinem 10 mg/kg každých 12 hodin i.v. 60minutovou infuzí, pro pozdní sepsi 10 mg/kg každých 8 hod i.v.

Kineticky řízená terapie (obr. 2)

Stanovení gentamicinu. K detekci Cpl gentamicinu po první dávce byly odebrány 4 vzorky krve z centrálního venózního katétru nebo periferního arteriálního katétru (nesloužily k podávání antibiotik). První vzorek pro stanovení vrcholové C_peak,1 byl odebrán 1 hodinu po startu první infuze, další vzorky byly získány v 6. a 12. hodině (mírně nedonošení) a ve 12. a 24. hodině (velmi nedonošení), čtvrtý vzorek ke stanovení údolní koncentrace 30 min před druhou dávkou (C_trough,1). Vzorky byly odebírány do standardních EDTA zkumavek, centrifugovány (10 min při 4 °C) během první hodiny po odběru a uchovávány maximálně 2 dny při -20 °C. Gentamicin byl stanovován fluorescenční polarizační imunoesejí (TDx Analyzer; Abbott Laboratories, Abbott Park Illinois). Kvantifikační limit byl 0,3 mg/l, variační koeficient mezi dny dosahoval 4,5 % při 1 mg/l, 2,7 % při 4 mg/l a 2,4 % při 8 mg/l. Kontrola kvality analytické metody byla zajištěna Referenzinstitut fűr Bioanalytik, Bonn, Německo.

Terapeutické monitorování léčby gentamicinu (TDM) bylo prováděno v Ústavu farmakologie Univerzity Karlovy v Praze, Lékařské fakulty v Hradci Králové. Fitováním parametrů 2kompartmentového modelu [5] se čtyřmi Cpl gentamicinu po první dávce byly odhadnuty individuální farmakokinetické parametry gentamicinu: distribuční objem (Vd₁) a clearance (Cl₁), a to k simulaci fluktuace Cpl odpovídajících konstantnímu standardnímu dávkování po dobu léčby pomocí počítačového programu MW-Pharm 3.15 (Mediware, Groningen, Holandsko). Cílovými Cpl byla C_trough,3 (30 min před čtvrtou dávkou, v rozsahu 0,5–2,0 mg/l) a C_peak,4 (1 hodinu po startu čtvrté infuze, 5–10 mg/l). Čtvrtá dávka byla zvolena proto, že ve většině případů byla dávkou poslední a nastavila 90–95 % rovnovážného stavu (Css). Pokud konstantní standardní dávkování nevedlo k cílovému rozsahu C_trough,3 a C_peak,4 (jak ukázala simulace), pak byla predikována individuální změna rychlosti dávkování (úprava dávky, nebo/i dávkovacího intervalu). Cílové C_trough,3 a C_peak,4 byly jak predikovány, tak pro kontrolu kvality predikce následně stanoveny (obr. 2).

Laboratorní metody. Cpl gentamicinu, základní laboratorní biochemické, hematologické a mikrobiologické parametry byly stanovovány v laboratoři Ústavu klinické biochemie, laboratorní diagnostiky a mikrobiologie a Ústavu hematologie VFN a UK 1. LF Praha. Hemokultury byly zajištěny a MIC analyzovány pomocí systému Bactec 9240, Becton, Dickinson, Cockeysville, Maryland.

Komorbidity, jejich hodnocení pomocí biomarkerů a klinických projevů

Perzistující ductus arteriosus (PDA): Diagnóza klinicky a echokardiograficky podle doporučených kritérií, farmakologický uzávěr ibuprofen lysinem v 15minutové i.v. infuzi ve třech dávkách každých 24 hodin následovně: první dávka 10 mg/kg, druhá a třetí dávka 5 mg/kg podle p. hm. a GV. Oběhové selhání: hodnoceno podle klinického stavu (tachykardie, systémová arteriální hypotenze); koncentrace laktátu v krvi (≥2,5 mmol/l); dávky léčiv pozitivně ovlivňujících kardiovaskulární systém po předchozí neúspěšné volumexpanzi (≥10 ml/kg); oligurie (výdej moči <1 ml/kg/hod) [20].

Renální dysfunkce: oligurie (výdej moči <1 ml/kg/hod) během 6 hodin; sérová kreatininemie ≥88 μmol/l (0,99 mg/dl) nebo dvojnásobného vzestupu nad iniciální hodnotu [20]. Uremie ≥7,14 mmol/l (20 mg/dl) podle kritérií RIFLE [21, 22].

Pro klinické hodnocení orgánových dysfunkcí byly použity monitorované klinické parametry: arteriální krevní tlak (systolický, diastolický a střední v mmHg) cestou periferní nebo umbilikální arterie nebo oscilometricky a srdeční frekvence pomocí EKG. Příjem tekutin (parenterálně + perorálně) v ml/kg: podle standardních doporučení pro parenterální výživu. Volumexpanze – podání ≥10 ml/kg parenterálních tekutin (krystaloidy, koloidy a krevní deriváty) [20]. Sběr moči každou hodinu pomocí permanentně zavedeného močového katétru. Retence tekutin (ml/kg): vypočtena jako rozdíl mezi příjmem tekutin a výdejem moči v intervalu od startu první infuze gentamicinu do startu čtvrté infuze [14] a vztažena k tělesné aktuální hmotnosti (a. hm.) denně hodnocené ve speciálně vybavených inkubátorech, pokud to klinický stav novorozence dovolil.

Velmi nedonošení (GV <34 týdnů) byli ošetřováni v termoneutrálním prostředí inkubátorů (Draeger Medical GmbH, Luebeck, Německo), mírně nedonošení (GV 34–38 týdnů) na výhřevném lůžku (Alfamedic, Lišov, ČR). Tělesná teplota kontinuálně měřena rektálně.

Statistická analýza standardními statistickými metodami: aritmetický průměr, výběrová směrodatná odchylka, nejmenší a největší hodnota a medián. Normalita dat byla testována pomocí D’Agostinova testu normality. Pro data splňující podmínku normality byly použity t-testy a korelační koeficient, v opačném případě byl použit Mannův-Whitneyův test a Pearsonův korelační koeficient. Pro testování byla zvolena hladina významnosti 5 %. Výpočty byly prováděny pomocí programů Kinetica 4.0 package (Inna Phase, Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA), MS Excel 2007 (Microsoft Corporation, 1985–2003), a Statistica 9.0 (StatSoft, Inc., 1984–2010).

Výsledky

V souboru novorozenců původně přijatých do studie (n = 67) chyběly požadované odběry krve ke stanovení Cpl gentamicinu u 12/67 (18 %) probandů, u jednoho byla antibiotická léčba ukončena během 48 hodin od zahájení. Finálně bylo do studie zařazeno 54 nedonošených, a to velmi nedonošených 32/54 (59 %) a mírně nedonošených 22/54 (41 %) (tab. 1). Významně častější výskyt komorbidit byl zjištěn ve skupině velmi nedonošených novorozenců, a to respirační selhání léčené HFOV, oběhové selhání a perzistující ductus arteriosus (PDA) léčený ibuprofenem. Prevalence respiračního selhání podpořeného plicní ventilací BIPAP byla v obou skupinách vysoká. Prevalence vstupní renální dysfunkce, časné asfyxie, perinatální asfyxie a IUGR byla relativně nízká.

Empirická a cílená antibiotická léčba

Iniciálně bylo léčeno empiricky 51/54 novorozenců (95 %), a to kombinací ampicilin + gentamicin ve 43/54 (80 %) případech a ampicilin/sulbaktam + gentamicin v 8/54 (15 %) případech. Iniciální cílená terapie ve třech případech (6 %) znamenala kombinaci ampicilin + gentamicin u 2/54 případů a vankomycin + gentamicin podanou jednomu novorozenci. Změna antibiotické léčby pro pozdní sepsi kombinací vankomycin + gentamicin byla indikována u 5/54 (9 %), včetně léčby cílené u 2/54 novorozenců.

Plazmatické koncentrace gentamicinu a kinetické parametry po první standardní dávce

Individuální časové profily Cpl gentamicinu po první standardní dávce 4 mg/kg i.v. svědčí pro značné rozdíly mezi nedonošenými (obr. 1).

První standardní dávka navozuje C_peak,1 v cílovém rozmezí 5–10 mg/l u 43/54 (80 %), C_peak,1 <5 mg/l u 10/54 (19 %) a C_peak,1 >10 mg/l pouze u jednoho novorozence (tab. 2). V porovnání mezi oběma skupinami se C_peak,1 neliší. Cílové hodnoty C_trough,₁ <2 mg/l je dosaženo ve všech případech, u velmi nedonošených vyžaduje dlouhý interval mezi 1. a 2. dávkou.

U velmi nedonošených je širší distribuční objem (Vd₁) (p = 0,032), který odpovídá nižší hodnotě C_peak,1. Clearance gentamicinu je u velmi nedonošených významně pomalejší – Cl₁ = 0,52 (0,25) ml/min/kg ve srovnání s mírně nedonošenými Cl₁ = 0,68 (0,23) ml/min/kg (p = 0,016) (tab. 2) a koreluje s GV velmi nedonošených (r = 0,45; p = 0,07) i mírně nedonošených (r = 0,41; p = 0,04). Zároveň byla prokázána korelace mezi Cl₁ a porodní hmotností u velmi nedonošených (r = 0,53; p = 0,001) i u mírně nedonošených (r = 0,37; p = 0,065).

Vliv perzistujícího ductus arteriosus na plazmatické koncentrace gentamicinu a jeho farmakokinetiku po první standardní dávce

Vliv perzistujícího ductus arteriosus byl analyzován u obou skupin novorozenců (původně koncipovaných podle GV) další stratifikací na podskupiny s perzistujícím ductus arteriosus (PDA) a bez perzistujícího ductus arteriosus (bez PDA). C_peak,1 jeví značnou interindividuální variabilitu jak u velmi nedonošených s PDA (CV % = 31 %), tak u mírně nedonošených bez PDA (CV % = 29 %). C_trough,1 je u velmi nedonošených s PDA významně vyšší ve srovnání s novorozenci bez PDA (p = 0,003) (tab. 2). Distribuční objem gentamicinu (Vd₁ ) u novorozenců s PDA je závislý na GV, vlastní přítomnost PDA vs. bez PDA není pro Vd₁ rozhodující. Clearance gentamicinu (Cl₁) je u jedinců s PDA významně nižší nežli clearance gentamicinu u novorozenců bez PDA (p <0,0001) (tab. 2).

Kineticky řízené dávkování pro udržovací dávky gentamicinu a dávkovací intervaly

Úprava iniciálního standardního dávkování byla navržena u 46/54 (85 %) nedonošených (tab. 3). Snížení rychlosti dávkování bylo provedeno u 35/54 (65 %) jedinců; prodloužením dávkovacího intervalu po druhé a následujících dávkách gentamicinu u 3/54 (6 %) nedonošených, nebo snížením třetí a následujících dávek u 32/54 (59 %). Ke snížení rychlosti dávkování kombinací obou bylo přistoupeno u jednoho novorozence a je demonstrováno na obrázku 2. Zvýšení rychlosti dávkování bylo zvoleno u 11/54 (20 %) nedonošených, a to zkrácením dávkovacího intervalu po druhé a následujících dávkách u 5/54 (9) nebo zvýšením třetí a dalších dávek u 6/54 (11 %) (tab. 3).

Cílové koncentrace C_trough,3 a C_peak,4 kineticky řízenou léčbou predikované a skutečně naměřené

Předpověď C_peak,4 s cílem dosáhnout baktericidní koncentrace v rozsahu 5–10 mg/l je u velmi nedonošených bez PDA úspěšnější. U velmi nedonošených s PDA je C_peak,4 <5 mg/l častější. C_peak,4 >10 mg/l nebyl zjištěn. C_trough,3 <2 mg/l byl dosažen u všech nedonošených s výjimkou jednoho novorozence. C_trough,3 <0,5 mg/l se vykytuje spíše u mírně nedonošených bez PDA (tab. 4).

Klinický výstup léčby a význam komorbidit

Sepse. Infekční mikroorganismy byly identifikovány u 8/54 (15 %) nedonošených. U 3/54 (6 %) případů byla prokázána časná sepse, u 5/54 (9 %) pozdní sepse. U 46/54 (85 %) nedonošených nebyl patogen prokázán. U novorozenců s PDA byla bakteriemie prokázána ve 3/54 (6 %) případech, z toho u 1/54 (2 %) se jednalo o časnou formu sepse, ve 2/54 (4 %) o pozdní formu. U novorozenců bez PDA byla bakteriemie prokázána u 5/54 (9 %), z toho u 2/54 (4 %) během časné sepse, u 3/54 (6 %) během pozdní sepse. V případech časné sepse byl ve výše popsaném pořadí identifikován kmen Escherichia coli (MIC = 0,25 mg/l), v druhém případě kmen Listeria monocytogenes (MIC <0,5 mg/l). Hodnoty MIC svědčily pro velmi dobrou citlivost obou kmenů na gentamicin a C_peak,1 ležela v cílovém rozmezí (5–10 mg/l). Ve třetím případě se jednalo o kmen Staphylococcus saprophyticus (MIC >16 mg/l). Kmen byl primárně rezistentní na gentamicin, proto byl gentamicin v původní empirické léčbě cíleně nahrazen vankomycinem. U pozdní sepse byly prokázány následující patogeny: Staphylococcus epidermidis (MIC <0,125 mg/l), Pseudomonas aeruginosa (MIC <0,125 mg/l), Candida albicans (MIC se netestuje), Acinetobacter ursingii (MIC <0,1 mg/l) a Staphylococcus epidermidis (MIC >16 mg/l). C_peak,4 dosahovaly hodnot: 4,2 mg/l; 4,3 mg/l; 5,6 mg/l; 5,1 mg/l a 5,4 mg/l. Ačkoliv hodnoty C_peak,4 byly v prvních dvou případech <5 mg/l, index C_peak/MIC u těchto dvou citlivých kmenů (MIC <0,125 mg/l) mnohonásobně přesahoval doporučený rozsah 8–12 [7]. Proto i tehdy byly splněny požadavky pro rychlou baktericidii. U jedinců s primárně rezistentním kmenem na gentamicin (MIC >16 mg/l) byla léčba gentamicinem ukončena a nahrazena vankomycinem (viz výše). Časná a pozdní sepse byla vyléčena ve všech případech. Antibiotika byla podávána 6–10 dnů, s výjimkou jediného novorozence, který byl pro pozdní sepsi léčen 14 dnů. Jeden extrémně nezralý novorozenec zemřel pro závažné nitrolební krvácení 5. den po ukončení léčby gentamicinem ve stáří 13 dnů. Cpl gentamicinu v tomto případě byly v terapeutickém rozmezí ( C_peak,1 = 7,0 mg/l, C_trough,1 = 1,2 mg/l, C_troug,3 = 0,7 mg/l a C_peak,4 = 4,5 mg/l).

Perzistující ductus arteriosus (tab. 1) byl farmakologicky uzavřen třemi dávkami ibuprofenu s výjimkou jediného velmi nezralého novorozence, u něhož bylo nutno podávání ibuprofenu opakovat. U jednoho mírně nedonošeného novorozence stačily k uzavření duktu dvě dávky ibuprofenu.

Oběhové selhání (tab. 1) bylo prokázáno u všech nedonošených s PDA. U nedonošených bez PDA byla incidence oběhového selhání v obou skupinách nižší a srovnatelná: u 12/54 (22 %) velmi nedonošených a u 12/54 (22 %) mírně nedonošených.

Retence tekutin a změny aktuální hmotnosti při multiorgánovém selhávání. Objem tekutin retinovaný od dne, kdy byla zahájena antibiotická léčba do dne podání čtvrté dávky gentamicinu, je významně vyšší u velmi nedonošených jedinců s PDA: +374,0 (45,10) ml/kg proti velmi nedonošeným bez PDA: +175,2 (22,14) ml/kg (p >0,001). Změna aktuální hmotnosti (a. hm.) vyjádřená v % porodní hmotnosti u velmi nedonošených se lišila u jedinců s PDA: a. hm. = 121,0 (4,4) % ve srovnání s jedinci bez PDA: a. hm. = 97,9 (1,9) % (p = 0,0003) a korelovala s retencí tekutin (ml/kg) shromažďované od první do čtvrté dávky gentamicinu (r = -0,25), (p = 0,02). Objem parenterální výživy od první do čtvrté dávky gentamicinu (tj. 1.–8. den léčby) představoval u velmi nedonošených s PDA = +1256,7 (69,8) ml/kg proti jedincům bez PDA = +1188,5 (84,9) ml/kg a byl srovnatelný u obou skupin, při standardně doporučeném příjmu tekutin pro velmi nedonošené s porodní hmotností <1,0 kg = +1120 ml/kg, s porodní hmotností 1,0–1,5 kg = +1080 ml/kg a s porodní hmotností >1,5 kg = +980 ml/kg (p = 0,005), což zároveň svědčí proti restrikci tekutin jako možné příčině vyšší dokumentované uremie (viz dále).

Koncentrace sérového albuminu. Průměrná vstupní koncentrace sérového albuminu u velmi nedonošených s PDA byla nižší, tj. = 22,34 (3,2) g/l ve srovnání s albuminemií velmi nedonošených bez PDA = 26,90 (3,38) g/l (p = 0,001). U mírně nedonošených nebyly významné rozdíly potvrzeny: u PDA dosahovala koncentrace sérového albuminu 25,9 (3,12) g/l a bez PDA 26,7 (3,3) g/l (p = 0,603). Hypoalbuminemie byla korigována.

Diskuse

Tato otevřená prospektivní studie se zabývá kriticky nemocnými novorozenci v prvním týdnu života, léčenými pro sepsi kineticky řízenou terapií gentamicinem. Kineticky řízená terapie (TDM) predikuje individuální dávkování léčiva na základě Cpl léčiva získaných od daného jedince. Cílem této studie bylo prověřit účinnost TDM založené na Cpl dosažených po první doporučované standardní dávce [23] ve srovnání se standardním dávkováním vycházejícím z gestačního věku a porodní tělesné hmotnosti. Metodickým požadavkem bylo zjistit, zda vrcholové a údolní koncentrace odpovídají požadavkům účinné a bezpečné antibiotické léčby, a to jak po první dávce (dávka nárazová), tak po opakované dávce navozující ustálený stav (tj. po čtvrté dávce – udržovací). O účinné léčbě (baktericidii) vypovídají koncentrace vrcholové (tj. s cílem navodit C_peak v rozsahu 5–10 mg/l), o riziku toxicity koncentrace údolní (tj. s cílem dosáhnout C_trough <2 mg/l). Originálním přístupem bylo monitorování potenciálního vlivu kovariát, které význam TDM negují tím, že významně a dosud nedostatečně popsaným mechanismem ovlivňují kinetiku a následně účinek gentamicinu činí nejistým, až nepředvídatelným.

K TDM sloužil program MWPHARM, který umožnil následující postup:

1. Čtyři Cpl po první dávce byly využity k predikci individuálních kinetických parametrů nezbytných pro simulaci Cpl Ge po dávkách následujících (profil).
2. Simulace individuálního profilu Cpl odhalila novorozence, kterému nebude vyhovovat standardní postup, tj. využití gestačního věku + porodní hmotnosti jako jediných prediktorů dávkování Ge, protože simulované Cpl neodpovídaly požadavkům na účinnost a bezpečnost léčby.
3. Ošetřujícímu lékaři bylo doporučeno, jak individuálně upravit standardní dávkování po druhé dávce tak, aby byly dosaženy cílové C_trough,3 a C_peak,4 vztahující se ke čtvrté dávce.
4. Cílové koncentrace byly nejen predikovány, ale i skutečně ověřeny.

Úprava dávkování ve většině případů vyžadovala snížení dávkování, a to především redukci třetí a dalších dávek. Ověřením cílových koncentrací se ukázalo, že prakticky úspěšná byla ve všech případech predikce údolních koncentrací spojovaných s toxicitou. O praktickém významu stanovení čtyř CPl po první dávce gentamicinu svědčí obrázek 1.

Naopak, cílové vrcholové koncentrace dosažené po 4. dávce ( C_peak,4) byly u nezanedbatelného počtu nedonošených (17/54 jedinců – 32 %) nižší než predikovaná cílová dolní baktericidní koncentrace ( C_peak,4 <5 mg/l). Podobný neúspěch byl popsán v literatuře [23]. Snažili jsme se najít možné příčiny. Při posuzování profilů Cpl Ge po první dávce byla zjevná interindividuální variabilita Cpl a kinetických parametrů gentamicinu, která je u novorozenců v prvním týdnu života známa [14, 24, 25]. Na variabilitě se podílí širší distribuční objem a nízká clearance Ge u nedonošených novorozenců. Nejnižší úspěšnost v dosažení C_peak se projevila u velmi nedonošených s perzistujícím ductus arteriosus a mírně nedonošených s oběhovým selháním. To znamená, že u kriticky nemocných kromě maturačních kovariát mohou k variabilitě přispět patologické kovariáty – protože se jedná o nemocné s multiorgánovým selháním a interkurentní léčbou – potenciálním zdrojem lékových interakcí. Sepse, perzistující ductus arteriosus, oběhové selhání a další patofyziologické faktory mohou mít aditivní vliv. Skutečně nejvýznamnější změny v kinetických parametrech jsme našli u velmi nedonošených se sepsí a s perzistujícím ductus arteriosus – u těchto nemocných byla clearance gentamicinu nejnižší.

Jako možný mechanismus nás zajímal leak syndrom – charakteristický zvýšenou propustností mikrocirkulace pro krevní plazmu. Kromě vstupní hypoalbuminemie u velmi nedonošených s perzistujícím ductus arteriosus jsme nenalezli žádný důkaz pro mikrocirkulační leakage, pravděpodobně pro rychlou a účinnou kompenzaci hypoalbuminemie a náležitou prevenci hypotenze a hypovolemie.

Další zdroj patologických kovariát – perzistující ductus arteriosus – představuje patofyziologický stav, při kterém dochází pro zkratování krve mezi arteriálním a venózním řečištěm k významnému negativnímu účinku na prerenální cirkulaci [26] s následným zpomalením clearance gentamicinu a prodloužením jeho biologického poločasu eliminace [26, 27, 28]. I tato studie potvrdila závěry z literatury. Aditivní vliv může mít léková interakce při současném podávání ibuprofenu, indikovaného k farmakologickému uzávěru perzistujícího ductus [26, 27, 28]. V této studii první ze tří dávek ibuprofenu většinou předcházela o 1–2 dny začátku terapie gentamicinu a nelze vyloučit její podíl na nízké clearance Ge po první dávce.

Sepse a septický šok u kriticky nemocných nedonošených novorozenců mohou zvyšovat distribuční objem léčiv distribuujících se do extracelulární tekutiny (aminoglykosidy) a snižovat clearance, a to pro převod velkého objemu tekutin během léčby systémové hypotenze v akutní fázi onemocnění, pro potenciální zmiňovanou mikrocirkulační leakage nebo multiorgánové selhání při sepsi [29, 30]. V naší předchozí práci se ukázalo, že ani vrcholová koncentrace po první dávce, ani distribuční objem nejsou ovlivněny objemem tekutin podaným v souvislosti s první dávkou gentamicinu. Je to rozvoj retence tekutin, zejména u nedonošených, který se projevuje významnými hmotnostními přírůstky za období mezi první a čtvrtou dávkou a také nižšími koncentracemi C_peak,4 po podání čtvrté dávky gentamicinu [14], zatímco u fyziologických novorozenců se v daném postnatálním období projeví fyziologický hmotnostní úbytek. Největší objem tělesných tekutin retinovali velmi nedonošení s perzistujícím ductus arteriosus, u kterých bylo současně diagnostikováno oběhové selhání na rozdíl od velmi nedonošených bez perzistujícího ductus arteriosus, kde se oběhové selhání vyskytovalo u 22 % jedinců. Retenci tekutin je možno monitorovat pomocí změn aktuální tělesné hmotnosti [14], a je proto třeba ji brát v úvahu při dávkování aminoglykosidů (mg/kg), neboť aminoglykosidy se do extracelulární tekutiny distribuují.

Je možno shrnout, že výsledky této studie ukázaly, že se na nepřesnosti predikce dávkování gentamicinu k dosažení cílové hodnoty C_peak podílejí kovariáty spojené s velmi nízkou maturací, perzistujícím ductus arteriosus a jeho farmakologickým uzávěrem podáváním ibuprofenem a s oběhovým selháním. Společným jmenovatelem bývá retence tekutin hodnotitelná pomocí aktuální tělesné hmotnosti. Pravděpodobně se uplatní i příznivé změny clearance gentamicinu (původně nízké) v průběhu úspěšné léčby.

Zároveň se ukázalo, že pro posouzení baktericidie je třeba zajistit nejen cílovou plazmatickou koncentraci, ale je třeba znát i mikrobiologické vyšetření MIC in vitro, které hodnotí citlivost infekčního agens na antibiotikum. Baktericidní účinnost gentamicinu je determinována vztahem C_peak/MIC, která má vyhovovat rozsahu 8–12 [7]. I když četnost vyšetření MIC v této studii byla nízká, ve většině případů prokázala vysokou citlivost patogenních kmenů (index C_peak/MIC podstatně převyšoval doporučené rozmezí). V takových případech baktericidní účinnosti vyhovovala i nižší vrcholová koncentrace C_peak, než byla původní cílová koncentrace ( C_peak ≥5 mg/l) [6].

Za předpokladu, že známe MIC a lze průběžně monitorovat změny aktuální tělesné hmotnosti, pak je možno považovat kineticky řízenou léčbu gentamicinem na základě plazmatických koncentrací po první dávce získaných od nemocných novorozenců za daných maturačních i patologických stavů za zajišťující účinnost za přijatelné tolerability (bezpečnosti) léčby (viz část 2).

Závěr

Kineticky řízená léčba gentamicinem u septických nedonošených novorozenců v kritickém stavu, která je založena na plazmatických koncentracích po první dávce, zajistila dosažení bezpečné údolní koncentrace C_trough (<2 mg/l) u všech nedonošených. Pro dosažení cílové baktericidní vrcholové plazmatické koncentrace ( C_peak 5–10 mg/l) je třeba respektovat další prediktory: aktuální hmotnost – biomarker retence tělesných tekutin a MIC – biomarker citlivosti infekčního agens na dané antibiotikum. Tento požadavek platí zejména pro velmi nedonošené novorozence s perzistujícím ductus arteriosus (GV <34 týdny) a pro mírně nedonošené (GV 34–38 týdnů) s oběhovým selháním.

Poděkování:

První autorka děkuje profesorce MUDr. Jiřině Martínkové, Ph.D., doc. Ing. Jaroslavu Chládkovi, Ph.D., za odborné vedení postgraduální práce a všem spolupracovníkům, bez kterých by tato práce nebyla uskutečnitelná.

Práce vznikla za podpory Grantu Ministerstva zdravotnictví (IGA 1A 6771-5/05) a RVO VFN 64165/2012.

Došlo: 27. 6. 2012

Přijato: 1. 4. 2013

MUDr. Pavla Pokorná

Jednotka intenzivní a resuscitační péče

Klinika dětského a dorostového lékařství

UK 1. LF a VFN

Ke Karlovu 2

128 08 Praha 2

e-mail: pokornakarlov@seznam.cz