Kombinovaná intravitreálna aplikácia kortikosteroidov a anti-vegf u pacientov s edémom makuly po uzávere žily sietnice

Souhrn

Cieľ:
Vyhodnotenie anatomických a funkčných výsledkov po intravitreálnej aplikácií dexametazónového implantátu v kombinácií s anti-VEGF látkou bevacizumab u pacientov s edémom makuly po uzávere žily sietnice.

Metodika:
Ide o retrospektívnu analýzu súboru 50 pacientov s priemerným vekom 72 rokov, z toho 15 mužov a 35 žien. Vstupné kritéria pre liečbu boli uzáver žily sietnice, najlepšie korigovaná centrálna ostrosť zraku (NKCOZ) lepšia ako 20/200 a edém makuly väčší ako 250 μm. V algoritme liečby sa použil ako prvý liek dexametazón, následne sa aplikoval anti-VEGF (bevacizumab) a následne dexametazón. Anti-VEGF bevacizumab sa aplikoval v intervale medzi dvomi aplikáciami dexametazónu. Prvá injekcia sa aplikovala všetkým pacientom, opakovane podľa potreby, na základe nálezu nonperfúznych zón pri fluoresceínovej angiografii (FA), alebo náleze ischemických ložísk oftalmoskopicky. Pacienti boli sledovaní minimálne 12 mesiacov. V súbore boli zaradení pacienti s vetvovým a kmeňovým uzáverom žily sietnice. Sledoval sa výskyt nonperfúznych zón na FA, NKCOZ, edém makuly na základe optickej koherentnej tomografie (OCT) a počet reaplikácií intravitreálnych injekcií. Hodnotili sa nežiadúce účinky liečby, konkrétne zvýšenie vnútroočného tlaku a počet pacientov s operovanou kataraktou v priebehu liečby.

Výsledky:
Mesiac po 1. aplikácií dexametazónu sa zaznamenal zisk 8 písmen priemerne, pričom centrálna hrúbka sietnice (central retinal thickness, CRT) poklesla z priemernej hrúbky 512 μm na 318 μm. V intervale medzi 2 podaniami dexametazónu sme aplikovali u 33 pacientov 1x bevacizumab, u 3 pacientov 2x bevacizumab a u 14 pacientov 3x bevacizumab. Druhá aplikácia dexametazónu sa aplikovala priemerne v 7. mesiaci od prvej aplikácie. Hrúbka sietnice v makule pri druhej aplikácií dexametazónu stúpla na 465 μm. Prvý mesiac po 2. aplikácií dexametazónu sa NKCOZ zlepšila priemerne o 10 písmen a CRT sa znížila na 380 μm oproti úvodu liečby. Na začiatku liečby boli všetci pacienti fakický. V priebehu sledovania sa u 18 (36 %) pacientov vykonala fakoemulzifikácia šošovky s implantáciou umelej vnútroočnej šošovky. Prechodné zvýšenie vnútroočného tlaku s potrebou lokálnej liečby bolo zaznamenané u 15 (30 %) pacientov.

Záver:
Kombinácia intravitreálne podaného depotného dexametazónu s anti-VEGF látkou bevacizumab zlepšuje anatomický aj funkčný výsledok liečby.

Kľúčové slová:
uzáver žily sietnice, edém makuly, dexametazón, bevacizumab

Úvod

Uzáver žily sietnice je po diabetickej retinopatii druhým najčastejším cievnym ochorením sietnice [27].

Prevalencia uzáveru žily sietnice (Retinal vein occlusion, RVO) sa udáva v populačných štúdiách v rozmedzí od 0,7 % do 1,6 % [2, 13] a stúpa s vekom [15]. Celosvetovo trpí týmto ochorením 16,4 milióna dospelých, z toho 2,5 milióna s centrálnym uzáverom žily sietnice (central retinal vein occlusion, CRVO) a 13,9 milióna s vetvovým uzáverom žily sietnice (branch retinal vein occlusion, BRVO) [10, 23].

Hlavné celkové rizikové faktory pre vetvový, kmeňový a hemiretinálny uzáver žily sietnice (hemiretinal vein occlusion, HRVO) boli identifikované v štúdií The Eye Disease Case – Control Study Group [21, 22]. Medzi najčastejšie patria systémová hypertenzia, kardiovaskulárne ochorenie a diabetes mellitus [21, 22]. Medzi očné rizikové faktory pre RVO patria glaukóm, očná hypertenzia a sklerotické zmeny na cievach sietnice v mieste kríženia artérie s vénou [7, 8, 33].

Väčšina z teórií o patofyziológii uzáverov žily sietnice vychádza z Virchowovej trias (1856): venózna stáza, dysfunkcia endotelu a trombofilný stav. Mechanizmy uzáveru sú prepojené, jeden faktor väčšinou nestačí, je nutná ich kombinácia. Pri CRVO je rizikovým miestom prechod artérie a vény centralis retinae v spoločnom obale adventície cez lamina cribrosa sclerae (LCS) [24]. Pri BRVO anatomické špecifiká arteriovenózneho kríženia a sekundárne sklerotické zmeny arteriálnej steny objasňujú, prečo je práve táto lokalizácia pre priechodnosť venózneho lúmenu kritická [25]. Primárne zápalový proces v stene venuly a hyperkoagulačný stav je etiologicky menej častý. Napriek tomu je patogenéza vzniku edému makuly pri uzávere žily sietnice nejasná. Väčšina autorov akcentuje v genéze vysoký intrakapilárny tlak [12], ktorý pôsobí ako prekážka kapilárnej perfúzie, čo vedie k vzniku ischémie. Ischémia spôsobuje zvýšenú produkciu vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora (vascular endothelial growth factor, VEGF) [16, 32], novotvorbu ciev a transsudáciu tekutiny z abnormálne permeabilnej paramakulárnej siete. Ischémia indukuje tvorbu a sekréciu viacerých zápalových a angiogénnych faktorov, interleukínov (IL-1B, IL-6), tumor nekrotizujúceho faktora a prostaglandínov [17, 28, 30, 32]. Experimentálne práce dokázali, že zvýšenie VEGF je po vzniku uzáveru veľmi rýchle a prechodné, s návratom koncentrácie VEGF na pôvodné hodnoty v priebehu niekoľkých dní, ale nárast ďalších hore zmienených zápalových faktorov je predĺžený na niekoľko týždňov [20].

Prognóza závisí od dĺžky trvania ochorenia, od formy a rozsahu cirkulačnej poruchy a reperfúzie. Čím je cirkulačná porucha rozsahovo významnejšia, tým je výraznejší edém makuly a ischémia, ktorej zodpovedá pokles centrálnej ostrosti zraku. Pri forme ochorenia je dôležité posúdiť rozsah ischémie na základe FA. Nonischemická forma uzáveru žily sietnice je benígne ochorenie so stredne ťažkou poruchou zrakových funkcií v dôsledku edému makuly a s nízkym rizikom vzniku neovaskularizácií. Ischemická forma uzáveru žily sietnice je vážne, slepotou ohrozujúce ochorenie s vysokým predpokladom tvorby neovaskularizácií. Prechod neischemickej formy do ischemickej sa uvádza v 5 % až 33 % prípadov [4, 9, 19, 31]. Rozsiahle krvácania na sietnici často znemožňujú rozhodnutie o stupni kapilárnej nonperfúzie, niektorí autori označujú túto skupinu ako „nezaraditeľné“ uzávery. Až 83 % týchto uzáverov sa rozvinie do ischemickej formy [4, 31].

Súčasné terapeutické možnosti zahŕňajú intravitreálne aplikované lieky (ranibizumab, aflibercept, dexametazónový implantát, triamcinolón – off label a bevacizumab – off label), chirurgické riešenia a laser. Účinnosť lasera dokázala Branch Vein Occlusion Study Group (BVOS) [1] spôsobom zníženia expresie rastových a angiogénnych faktorov [1, 26]. Vzhľadom na možný prechod neischemickej formy do ischemickej a na riziko vzniku ischemických zón na periférií sietnice, nediagnostikovateľných bežnou FA s rozsahom 30 až 50° (5–15 % povrchu sietnice), preventívna laserkoagulácia periférie sietnice pri CRVO má zmysel [11].

Cieľom našej retrospektívnej analýzy bolo vyhodnotiť funkčný a anatomický výsledok v súbore pacientov liečených kombináciou dvoch rozličných intravitreálnych liekov.

Metodika

Do retrospektívnej analýzy bolo zaradených 50 pacientov liečených kombináciou depotného kortikosteroidu s bevacizumabom od januára 2012 do septembra 2016. Vstupné kritéria pre zahájenie liečby boli diagnóza RVO, NKCOZ 20/200 až 20/32 a edém makuly ≥ 250 μm.

Postup

U všetkých pacientov bola zaznamenaná očná a osobná anamnéza, kompletné oftalmologické vyšetrenie, interné vyšetrenie, vrátane hematologických a hemokoagulačných vyšetrení a USG karotíd. Po schválení liečby poisťovňou, boli pacienti liečení podľa algoritmu dexametazón – bevacizumab 1 až 3 injekcie – dexametazón. Druhá aplikácia dexametazónu bola najskôr 6 mesiacov po aplikácií prvej injekcie dexametazónu.

Charakteristika súboru

Do súboru bolo zaradených 50 pacientov, 35 žien a 15 mužov, vo veku od 54 do 81 rokov, priemerný vek bol 72 rokov. Pacientov s BRVO bolo 29 (58 %) a s CRVO 21 (42 %). Trvanie ochorenia v rozpätí od 1 mesiaca po 12 mesiacov. Vstupná NKCOZ bola v rozpätí od 20/200 po 20/32 a edém makuly väčší ako 250 μm. Fluoresceínová angiografia bola zrealizovaná u všetkých pacientov s BRVO, žiaden pacient nemal ischemické zóny väčšie ako 5 papilárnych diametrov. Fluoresceínová angiografia u pacientov s CRVO bola ťažšie hodnotitelná pre intraretinálne hemorágie, ktoré prekrývali potenciálne nonperfúzne zóny.

Výsledky

Mesiac po 1. aplikácii dexametazónu sme zaznamenali zisk priemerne 8 písmen. Pre skupinu BRVO 9 písmen a pre skupinu CRVO 7 písmen priemerne. CRT poklesla z priemernej hrúbky 512 μm na 318 μm, pre skupinu BRVO z 376 μm na 288 μm, pre skupinu CRVO z 648 μm na 550 μm. Následne sme aplikovali 1 až 3 injekcie bevacizumabu na základe oftalmoskopického nálezu a rozsahu nonperfúznych zón na FA. Tridsaťtri pacientov dostalo 1 injekciu, 3 pacienti 2 injekcie a 14 pacientov 3 injekcie bevacizumabu v 4. až 6. mesiaci v mesačných intervaloch. Počas druhej aplikácie dexametazónu, priemerne v 7. mesiaci, CRT dosiahla priemerne 465 um, skupina s BRVO 380 μm a skupina s CRVO 550 μm. Mesiac po 2. aplikácií dexametazónu sme získali priemerne 10 písmen, 11 písmen skupina s BRVO a 9 písmen skupina s CRVO. CRT klesla na 380 μm priemerne, pre skupinu BRVO na 344 μm a pre skupinu CRVO na 416 μm [Graf 1, 2, 3, 4, 5, 6]. Všetci pacienti na začiatku liečby boli fakický, v priebehu liečby 18 (36 %) pacientov podstúpilo operáciu katarakty. Prechodné zvýšenie vnútroočného tlaku s lokálnou liečbou bolo zaznamenané u 15 (30 %) pacientov.

Diskusia

Ozurdex^® (Allergan, Irvine, CA, USA) bol schválený FDA (Food and Drug Administration) v r. 2009. Je to kortikosteroid, dexametazón, s 3x vyššou účinnosťou ako triamcinolón acetát. Jeho nevýhodou je extrémne rýchly polčas rozpadu – 5,5 hodiny v sklovci, preto sa vyrába vo forme intravitreálneho implantátu, biodegradabilnej tyčinky obsahujúcej 0,7 mg účinnej látky, ktorá má predĺženú dobu účinnosti. Polymerová matrix tyčinky sa časom pórovite otvára až rozpadá, čo umožňuje uvoľňovanie účinnej látky až po dobu 6 mesiacov s najvyššou koncentráciou počas 2. mesiaca [5]. Bezpečnosť a účinnosť dexametazónu bola vyhodnotená v štúdií GENEVA – The Global Evaluation of Implantable Dexamethasone in Retinal Vein Occlusion With Macular Edema [5]. Ozurdex^® zlepšuje zrakové funkcie už 30 dní po začiatku liečby, s pretrvaním viac ako 90 dní, je dobre tolerovaný a má signifikantne menej nežiadúcich účinkov v porovnaní s triamcinolón acetátom [6].

Bevacizumab (Avastin^®, Genentech Inc.) je 149 kDa rekombinantná humanizovaná monoklonálna anti-VEGF protilátka, ktorá viaže všetky izoformy VEGF-A. Používa sa off-label na liečbu edému makuly pri RVO, diabetickom edéme makuly a aj vekom podmienenej degenerácii makuly. Zabraňuje zvýšenému uvoľňovaniu VEGF-A a PEDF a znižuje uvoľňovanie IL-1B [3]. Efekt bevacizumabu na edém makuly pri RVO bol vyhodnotený vo viacerých štúdiách [14, 29].

V štúdií Geneva [6] pri sledovaní a liečení pacientov Ozurdexom^® počas 12 mesiacov vznikla strata 6 písmen priemerne medzi 2 podaniami dexametazónu. V našom súbore sme dokázali túto stratu znížiť pomocou anti-VEGF bevacizumab a tým sme dosiahli stratu len 2 písmen priemerne medzi dvomi aplikáciami Ozurdexu® a zároveň sme dosiahli vyšší zisk písmen po 2. aplikácií oproti úvodu liečby. Podobný efekt pri kombinovanej terapii dosiahli vo svojich súboroch aj ďalší autori [14, 29].

Mayer et al. [14] porovnával súbor pacientov (64 očí) s RVO liečených len Ozurdexom^® so súborom pacientov liečených algoritmom: 3 injekcie bevacizumabu - Ozurdex^®- Ozurdex^® podľa potreby. Cieľom bolo zistiť NKCOZ v 12. mesiaci. Zistil, že pri kombinovanej terapii je vyšší zisk písmen oproti monoterapii Ozurdexom^® (9,8 písmen oproti 6,6 písmen pri CRVO, 9,4 písmen oproti 7,8 písmen pri BRVO). Rekurentný edém po 1. aplikácií Ozurdexu^® sa objavil v skupine s monoterapiou po 3,2 mesiaci a pri kombinovanej liečbe po 3,7 mesiaci. Zvýšený intraokulárny tlak sa zistil v 40 % a progresia katarakty vyžadujúca operáciu u 50 % očí, čo pravdepodobne súviselo s 3 aplikáciami Ozurdexu^®.

Singer et al. [14] vyhodnotili súbor pacientov (34 očí) s RVO (35 % CRVO, 65 % BRVO). Pacienti boli liečení algoritmom bevacizumab – po 2 týždňoch Ozurdex^® – po rekurencii edému Ozurdex^®. U 97 % pacientov bol zisk maximálne 25 písmen, pričom zisk 15 písmen dosiahlo v priebehu liečby až 64 % pacientov. Štúdia dokázala účinnosť kombinovanej terapie oproti monoterapii Ozurdexom^®.

Nežiadúce účinky Ozurdexu^® boli vyhodnotené v štúdii GENEVA. Počas štúdie GENEVA bol vznik katarakty zaznamenaný v 29,8 % po 2. aplikácií Ozurdexu^®, v našom súbore počas liečby 36 % pacientov podstúpilo operáciu katarakty, čo súvisí okrem aplikácie Ozurdexu^® aj s priemerným vekom v súbore, 72 rokov, aj s prítomnosťou opacitov šošovky na začiatku liečby. Zvýšenie vnútroočného tlaku bolo zaznamenané u 25,5 % pacientov počas štúdie GENEVA. V našom súbore sme zaznamenali 30 % pacientov so zvýšeným vnútroočným tlakom. V dosiaľ publikovaných prácach sa vyskytujú rôzne percentá zvýšeného vnútroočného tlaku vyžadujúceho liečbu. Vyhodnotenie tohto nežiadúceho účinku vyžaduje väčšie súbory a dlhodobé sledovanie.

V súčasnosti sa viacero prác zaoberá efektom opakovaných aplikácií Ozurdexu^®. Pommier v Remido 2 Study pri priemerne 2,6 aplikáciách Ozurdexu^® (max. 6 podaní) získal u 58,6 % pacientov ≥ 15 písmen a 51,1 % pacientov dosiahlo resorpciu edému makuly [18]. Indikačné obmedzenie v SR umožňuje aplikovať depotný kortikosteroid – Ozurdex^® 2x v 6-mesačnom intervale.

Záver

Uzáver žily sietnice je závažné, zrak ohrozujúce ochorenie. Kauzálna terapia v dôsledku multifaktoriálnej etiológie a zložitej patogenézy nie je známa. Liečba musí zohľadniť nielen lokálny a celkový klinický nález, ale aj nežiadúce účinky intravitreálnych liekov a naše možnosti z hľadiska úhrady lieku. Liečba intravitreálne podanými liekmi má limity – klinický nález a indikačné obmedzenia jednotlivých liekov. Na tomto súbore pacientov sme ukázali, že existuje skupina pacientov, pre ktorých je kombinovaná terapia výhodná z anatomického a funkčného hľadiska. Zároveň chceme poukázať na to, že pomerne veľká časť pacientov vyžaduje dlhodobejšiu liečbu. Klinická prax ukazuje, že 6-mesačný interval a 2 aplikácie Ozurdexu^® (indikačné obmedzenie a úhrada v SR) sú často nedostatočné, aj v druhom roku zostáva významné percento očí s chronickým edémom makuly, vhodným práve na pokračovanie liečby kortikosteroidmi.

Autoři práce prohlašují, že vznik i téma odborného sdělení a jeho zveřejnění není ve střetu zájmu a není podpořeno žádnou farmaceutickou firmou.

Do redakce doručeno dne 19. 6. 2017

Do tisku přijato dne 26. 1. 2018

MUDr. Jela Valášková

Klinika Oftalmológie LF UK a UNB

Nem. Ružinov, Ružinovská 6,

826 06 Bratislava, SR

e-mail: jelavalasek@hotmail.com