Vztah mezi výskytem benigních fascikulací, psychologickým profilem pacienta, bio­chemickými parametry a mutací v SMN1 genu

Souhrn

Benigní fascikulace, v chronické podobě jako benigní fascikulační syndrom, mohou být vyvolávány řadou příčin od metabolicko-endokrinních poruch až po psychickou instabilitu s projevy anxiety a depresí. Souvislost s event. mutací v genu SMN1 zatím nebyla podrobněji zkoumána. Do studie bylo zahrnuto 34 pacientů s chronickým fascikulačním syndromem, z toho 21 mužů a 13 žen, u kterých byla provedena EMG a vyloučeno nervosvalové onemocnění. Bylo provedeno biochemické vyšetření krve a byla vyšetřena DNA na event. mutaci v genu SMN1, přičemž psychologickým vyšetřením byl stanoven základní psychologický profil pacienta. Hodnota základních biochemických parametrů – iontů (Na, Cl, K, Mg, Ca), ale i svalových enzymů, hormonů štítné žlázy, parathormonu, kalcitoninu a kortizolu, dále protilátek proti Lymské borelióze neprokázala významnou odchylku od běžných populačních hodnot. Psychologickým vyšetřením bylo zjištěno, že u 21 probandů z 22 (tedy 95,5 %) z těch, kteří souhlasili s psychologickým vyšetřením, byla zjištěna zvýšená anxiozita nebo depresivní syndrom. Předpokládaná delece v genu SMN1 nebyla prokázána ani u jednoho z 34 probandů.

Klíčová slova:

mutace – anxieta – hormóny – gen SMN1 – fascikulace – kofein – biomarkry

Úvod

V literatuře se uvádí, že fascikulace mohou vznikat z mnoha různých příčin, od metabolicko-endokrinních důvodů přes nežádoucí účinek farmak až po vážná neurologická onemocnění, jako je amyotrofická laterální skleróza (ALS) –  obecně onemocnění motoneuronu, neuropatie, kořenové syndromy. Jejich výskyt je často důsledkem zvýšené nervosvalové dráždivosti při nadměrném užívání stimulancií (kofein, tein) či chronické úzkosti. Pokud je stav setrvalý a neprokážeme neurologické onemocnění jako příčinu fascikulací, tak lze nález označit jako benigní fascikulační syndrom (BFS), který má dobrou prognózu [1,2]. Existují studie, které popsaly souvislost s výskytem BFS a psychickými obtížemi, zvláště anxietou [3,4].

V literatuře zatím nebyla věnována pozornost souvislosti mezi fascikulacemi a nálezem heterozygotní delece v genu SMN1 (survival of motor neuron). Homozygotní delece exonů 7 a 8 genu SMN1 se projeví onemocněním motoneuronu typu spinální svalové atrofie, kdy jedním z příznaků je typický neurogenní nález v EMG a také nález fascikulací v klinickém i EMG obraze. Četnost heterozygotních přenašečů delece v genu SMN1 je v populaci cca 1 : 50 [5]. Lze předpokládat, že nositelé mutace mohou mít (sub)klinické obtíže (slabost, elevaci svalových enzymů, nález v jehlové EMG a nález fascikulací) jako příznak nevýznamné léze motoneuronu. V dosavadní dohledatelné literatuře není k dispozici komplexní práce podložená rozsáhlejšími daty a zabývající se četností metabolických a endokrinních příčin BFS (a zvláště event. podílem delecí) nebo bodových mutací v genu SMN1. Cílem projektu bylo určit souvislost mezi výskytem benigních fascikulací, bio­chemickými parametry, psychosociálními faktory a event. delecí v genu SMN1.

Materiál a metodika

Do studie byli zařazeni pacienti, kteří byli vyšetřeni na EMG pro výskyt fascikulací, většinou s dotazem na vyloučení ALS nebo jiného nervosvalového onemocnění. Všichni měli pocity záškubů svalů dolních končetin, v naprosté většině na lýtkách, případně stehnech, méně často na drobných ručních svalech, pažích či tváři. Všichni měli obtíže trvající týdny až měsíce, někdy v delší době recidivující. Pacienti byli vyšetřeni jak klinicky, tak elektromyograficky. Pomocí EMG bylo vyšetřeno několik nervů a nejméně 2 svaly s provedením záznamu jak klidové svalové aktivity, tak náboru volní křivky (turns-amplitude analysis). Taktéž byla realizována kompletní analýza potenciálů motorických jednotek svalů subjektivně nejvíce postižených a svalů distálních (m. tibialis anterior, m. abductor digiti minimi, m. abductor pollicis brevis apod.). Byly zaznamenány podrobná anamnéza, vč. farmakologické, a event. užívání stimulancií (kofein, tein, případně drog) a odpovědi na dotaz ohledně rozsahu stresu, poruch spánku.

Po vyloučení přestavby motorických jednotek v EMG nálezu a vyloučení nervosvalového onemocnění byli pacienti informováni o prováděné studii. Pacienti podepsali souhlas se zařazením do studie a provedením dalších vyšetření. Následně bylo doplněno vyšetření hladin svalových enzymů (aspartátaminotransferáza [AST], myoglobin, kreatinkináza [CK], laktátdehydrogenáza), alaninaminotransferázy (ALT), iontů, hormonů štítné žlázy (T4, TSH), parathormonu, kortizolu, prokalcitoninu, hladiny vitaminu D, protilátek IgM a IgG proti boreliím. V případě souhlasu byl pacientům psychologickým vyšetřením stanoven základní psychologický profil a stresové faktory probanda. Na oddělení lékařské genetiky byl metodou MLPA kitem SALSA Probemix P021/  P060 (MRC Holland, Amsterdam, Nizozemsko) a následnou analýzou na ABI 3130 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) genetickém analyzátoru vyšetřen počet kopií exonů 7 a 8 genů SMN1 a SMN2 [6]. Pacienti byli po 6– 18 měsících klinicky a EMG zkontrolováni a byla jim opětně vyloučena neuromuskulární nemoc a potvrzen BFS.

Statistickou analýzou byly zhodnoceny základní demografické údaje (pohlaví, věk) a naměřené bio­chemické parametry a jsou uváděné v hodnotách průměru a směrodatné odchylky (SD), případně (u stimulancií, psychologických abnormalit) četnost nálezu v procentech.

Výsledky

Do studie bylo v letech 2020– 2023 zařazeno celkem 34 pacientů, z toho 21 mužů a 13 žen. U všech byly na EMG prokázané fascikulace a vyloučena svalová přestavba, a tedy i nervosvalové onemocnění. Nálezy byly hodnoceny jako BFS. Průměrný věk pacientů byl 39,4 ± 9,7 let (rozptyl věku 18– 57 let), u mužů 39,6 ± 10,2 a u žen 39,2 ± 8,7 let.

Celkem 29 pacientů mělo normální hodnoty svalových enzymů (CK, AST, myoglobin), 5 pacientů mělo mírně vyšší hodnotu CK. Průměrná hodnota CK byla u celého souboru 2,0 ± 0,9 µkat/ l s rozptylem hodnot 0,9– 4,2. Naměřené hodnoty AST byly 0,41 ± 0,08 µkat/ l, myoglobinu 31,22 ± 11,25 µg/ l, ve všech případech v normě.

Další bio­chemické hodnoty (iontů –  Na, Cl, K, Mg, Ca, ALT, volného T4, TSH) byly vesměs v normě.

U žádného pacienta nebyla nalezena zvýšená hodnota protilátek proti boreliím.

U 29 probandů byla vyšetřena hodnota 25-OH vitaminu D, z toho u 17 byla pod normálním rozmezím hodnot a u 12 v mezích normy. Průměrná hodnota u všech byla 69,24 ± 23,08 (v hodnotách 25– 115) nmol/ l.

Naměřené hodnoty parathormonu byly 3,35 ± 1,69 pmol/ l, 3× hodnota mimo normu; kalcitoninu 2,68 ± 2,90 ng/ l (norma 0– 11,8), 1× hodnota mimo normu. Myoglobin pak 31,22 ± 11,25 µg/ l, hladina kortizolu 296,83 ± 157,37 nmol/ l, zde naměřená hodnota 3× těsně překročila horní limit normy.

Z 34 probandů přiznalo 23 (tedy 67,6 %) pravidelné užívání stimulancií –  šlo výhradně o kofein a tein. Drogy neudával žádný pacient. Průměrná denní dávka byla 2,7 kávy nebo čaje denně.

Psychologickým vyšetřením bylo zjištěno, že u 21 probandů z 22 (tedy 95,5 %) z těch, kteří souhlasili s psychologickým vyšetřením, byly zjištěny zvýšená anxiozita nebo depresivní syndrom, případně zvýšené prožívání somatických obtíží (tab. 1). Poruchy spánku udávalo 10 probandů, u všech s poruchou spánku byla zjištěna ně­kte­rá uvedená psychologická abnormita.

Genetickým vyšetřením (průkaz metodou Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification [MLPA]) bylo prokázáno, že žádný z vyšetřených pacientů (23 pacientů) neměl deleci exonů 7 a 8 genu SMN1.

Diskuze

Studie ukázala, že v kohortě našich pacientů se BFS vyskytl u osob mladšího a středního věku o průměru 39,4 ± 9,7 let, častěji u mužů než žen, v poměru 21 : 13 (cca 1,5 : 1). Hodnota základních bio­chemických parametrů –  iontů (Na, Cl, K, Mg, Ca), ale i enzymů, elevace kterých nespecificky signalizuje onemocnění svalu (AST, ALT, myoglobin a CK), byla zcela nepřekvapivě normální. U CK sice v 5 případech došlo k nevýznamné elevaci hladin, ale v průměru byla hladina CK celého souboru 2,0 ± 0,9 µkat/ l –  dosti spolehlivě v normativních hodnotách. Mírnou elevaci v jednotlivých případech lze přisoudit i tomu, že vzorky k bio­chemickému vyšetření byly nabírané v následující hodině po provedení jehlové EMG. Rovněž pak při použití doporučení European Federation of Neurological Societies (EFNS) pro cut-off hodnoty jako 1,5násobek horního limitu normy [7,8] nelze hodnotit příslušné hodnoty jako hyperCKemii. Originální práce, v kterých se zkoumá vztah mezi hladinou CK a BFS, event. výskytem fascikulací, nejsou k dispozici. V tomto je naše práce přínosem, protože prokazuje, že benigní fascikulace nejsou spojeny s elevací CK, případně jen ve velmi nízkých hodnotách, což je v kontrastu s běžně nalézanou hyperCKemií při nervosvalových onemocněních [9– 11].

Zajímavý byl rovněž nález nízkých hladin vitaminu D (v průměru 69,24 ± 23,08 nmol/ l), které dosahovaly hodnot významně pod minimální normou, přestože někteří pacienti užívali vitamin D per os. Vzhledem k absenci kontrolní skupiny charakterizované jak pohlavím, tak věkem, ročním obdobím či způsobem života z tohoto faktu nelze vyvodit jednoznačný závěr, zvláště když byly nízké hladiny vitaminu D v (evropské) populaci popsané i v mnoha dalších pracích [12– 14]. Zde by byl jistě prostor pro rozšíření studie, která by se však tímto stala značně organizačně náročnější.

Snaha o průkaz vlivů dalších hormonů ovlivňujících metabolizmus vápníku (parathormon, kalcitonin) neprokázala významné nálezy. Rovněž kortizol jako hormon stresu ani protilátky proti borelióze neprokázaly souvislost s BFS.

Velmi významným nálezem se ukázal nález psychické nestability (u 21 z 22 vyšetřených), často provázený poruchami spánku a požíváním kofeinu a teinu. Zde bohužel rovněž nelze statisticky zhodnotit významnost a diferenci proti zdravé populaci pro chybějící data běžné populace (spárované věkem, pohlavím). K tomuto nálezu však existuje celá řada literárních publikací, která jej potvrzují a poukazují na výraznou anxietu pacientů s BFS, somatizaci psychických obtíží a nutnost komplexní terapie antidepresivy a psychoterapií (kognitivně behaviorální terapie) [4,15].

Závěr

Studie ukázala, že výskyt fascikulací, hodnocený jako BFS, není spojen s delecemi v genu SMN1, dále abnormitami v bio­chemických parametrech (Na, Cl, K, Mg, Ca) ani tzv. „svalových“ enzymů (CK, myoglobin, AST). Studie neprokázala souvislost s event. boreliózou (negativní protilátky proti boreliím). Rovněž jsme neprokázali souvislost mezi BFS a event. patologií v hodnotách hormonů štítné žlázy (T4, TSH), parathormonu, kortizolu, prokalcitoninu. Studie ukázala nápadně častý (u 21 z 22 vyšetřených) výskyt psychických potíží u pacientů s BFS (zvýšená anxiozita, depresivní syndrom, případně zvýšené prožívání somatických obtíží).

Na závěr lze na základě výsledků studie do budoucna doporučit potřebu rozšíření studie do prospektivní longitudinální podoby zaměřené zvl. na sledování souvislostí mezi psychickým stavem a intenzitou somatických obtíží, výskytem fascikulací a reakcemi na případnou farmako- nebo psychoterapii anxiozity a deprese.

Etické principy

Studie byla schválena lokální etickou komisí při IKEM a TN s multicentrickou působností dne 8. 4. 2020, č. 8622/ 1.4.2020 (G-20-10). Pacienti podepsali Informovaný souhlas se zařazením do studie.

Finanční podpora

Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR RVO –  TN, 00064190.

Konflikt zájmů

Autoři prohlašují, že nemají žádné komerční zájmy ani jiný konflikt zájmů související s předmětem studie.