Hidradenitis suppurativa, črevný mikrobióm a SIBO – komplexný prehľad problematiky

Souhrn

Súhrn: Hidradenitis suppurativa (HS) je chronický imunitne mediovaný zápal pilosebaceóznej jednotky a apokrinných potných žliaz s tvorbou bolestivých uzlov, abscesov, hnisajúcich fistúl a jaziev predilekčne v intertiginóznych priestoroch. U pacientov s HS je zvýšená incidencia zápalových ochorení čreva (IBD – inflammatory bowel disease), čo poukazuje na ich vzájomné priesečníky v patogenéze dysregulácie vrodenej a adaptívnej imunity. Nedávno sa výrazne zvýšil záujem o črevný mikrobióm kožných ochorení, predmetom záujmu je aj jeho úloha v patogenéze HS. Podľa literárnych údajov črevná dysbióza podporuje produkciu prozápalových cytokínov a následne tvorbu HS lézií. Syndróm prerastania baktérií v tenkom čreve (SIBO – small intestinal bacterial overgrowth) je stav, ktorý sa vyznačuje zvýšenou koncentráciou baktérií hrubého čreva v tenkom čreve. Eredikácia SIBO bola napr. schopná zlepšiť kožné prejavy pri psoriáze, v zmysle zníženia indexu jej závažnosti. V tomto kontexte existuje hypotéza, že eredikácia SIBO môže mať priaznivý vplyv na závažnosť prejavov zápalových imunitne mediovaných kožných ochorení, vrátane HS. 

Klíčová slova:

hidradenitis suppurativa – imunitne mediovaný zápal – črevný mikrobióm – small intestinal bacterial overgrowth – SIBO – medziodborová spolupráca

Úvod

Hidradenitis suppurativa (HS), inak označovaná aj ako akné inversa, je chronické, bolestivé, progresívne zápalové ochorenie predilekčne sa objavujúce v intertriginóznych oblastiach tela so zvýšenou koncentráciou apokrinných potných žliaz. Predovšetkým sú to axily, inguiny, gluteálne a submamárne oblasti (obr. 1–4). Etiopatogenetickým podkladom ochorenia je imunologicky mediovaný zápal pôsobiaci na keratinocyty vo výstelke ústia folikulu. Autoinflamácia vedie k oklúzii folikulu (klinicky sa tvorí nodozita či absces) a následne k jeho ruptúre a postupnej tvorbe fistulácií a sínusových traktov [1].

Dôležitým faktorom v spustení zápalového procesu je genetická záťaž. Pozitívnu rodinnú anamnézu má 30–40 % pacientov. V posledných rokoch sa mnoho diskutuje o defekte signálnych ciest Notch a gama-sekretázy. Viaceré štúdie dokazujú zvýšenú hladinu cytokínov IL-1beta, IL-10, TNFa, IL-12, IL-23, IL-17 v léziách HS v porovnaní so zdravou kožou. Medzi vyvolávajúce faktory patrí fajčenie a významnú úlohu zohráva aj obezita, vďaka  mechanickej iritácii, oklúzii a macerácii [2,3].

Incidencia ochorenia varíruje od 1 do 4 %, postihuje predovšetkým ženské pohlavie. Hlavným dia­gnostickým kritériom ochorenia je recidíva jednej či viacerých typických lézií, t. j. nodozita či absces, v jednej z predilekčných oblastí viac ako 2-krát za 6 mesiacov [4].

Na objektivizáciu závažnosti ochorenia a jej dynamiky využívame skórovacie systémy, ktoré majú vplyv aj pri rozhodovaní sa o ďalších terapeutických postupoch. V praxi sa najčastejšie využíva hodnotenie stupňa závažnosti podľa Hurley klasifikácie (tab. 1) a na hodnotenie aktivity ochorenia sa uplatňuje HS-PGA škála závažnosti (HS Physician’s Global Assessment, tab. 2). Kvalitu života pacienta s HS hodnotíme na základe dotazníkov kvality života DLQI (Dermatological Life Quality Index).

Na posúdenie úspešnosti liečby a sledovanie aktivity ochorenia bol vytvorený index – HISCR (HS Clinical Response). Podľa HISCR je liečba úspešná, ak je po 4 mesiacoch prítomná aspoň 50% redukcia počtu abscesov a nodozít, nepribudne žiaden nový absces či fistulácia, novo vytvorené nodozity sú akceptované [5].

Pacienti s HS trpia rôznym spektrom symptómov, od lokálnych cez systémové. Medzi lokálne patrí bolestivosť a pálenie ložísk, pruritus a nadmerné potenie. Výnimkou nie je ani anémia, hypoproteinémia, sekundárny lymfedém a muskuloskeletálne abnormality. Chronický invalidizujúci charakter hlavne stredne ťažkej a ťažkej formy ochorenia predstavuje pre pacienta nielen záťaž psychickú, ale má aj výrazný celospoločenský ekonomický dopad [6].

Črevný mikrobióm pri HS

Nedávno sa výrazne zvýšil záujem o mikrobióm kožných ochorení. Zvlášť zaujímavá je os črevo–mozog–koža, ktorú navrhli Stokes a Pillsbury v roku 1930, pričom sa predpokladá, že emocionálne stavy by mohli zmeniť črevný mikrobión, zvýšiť priepustnosť čriev a viesť k systémovému zápalu, a tým zhoršiť stav kože. Mikrobióm je predmetom záujmu aj v patogenéze HS [7].

Ľudský črevný mikrobióm je definovaný ako komplexný ekosystém pozostávajúci z baktérií, húb a vírusov, pričom všetky sa podieľajú na zdraví svojho hostiteľa [8]. Je známe, že sa podieľa na rôznych procesoch, vrátane trávenia, syntézy živín a stimulácie imunitného systému. Z prevažnej časti možno v ľudskom črevnom mikrobióme nájsť 6 kmeňov baktérií: Fusobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia, Actinobacteria, Bacteroides a Firmicutes. Črevný mikrobióm môže ovplyvniť niekoľko faktorov, medzi ktoré patrí aj spôsob pôrodu a kàmenia novorodencov, strava dojčiat a dospelých, body mass index (BMI), pohlavie, užívanie antibio­tík, proces starnutia a stres. U zdravých jedincov je zloženie stolice v priebehu času stabilné, je dôležité udržiavať črevnú eubiózu, nakoľko znížená mikrobiálna diverzita môže viesť k zvýšeniu zápalových parametrov, ako je C-reaktívny proteín, IL-6, IL-8 a TNFa [8,9].

Keďže dysbióza v črevnom mikrobióme bola spojená s viacerými patofyziologickými procesmi zahrňujúcimi imunitnú dysreguláciu, bola vyslovená hypotéza, že by mohla zohrať úlohu aj v patogenéze hidradenitis suppurativa. Podľa literárnych údajov črevná dysbióza podporuje produkciu prozápalových cytokínov, ako sú IL-6, IL-17 a TNFa črevným epitelom, po čom nasleduje zvýšenie cirkulujúcich cytokínov IFNg a TNFa. To následne vedie k zvýšenej hladine matrixových metaloproteináz (MMP-2, MMP-8 a MMP-9) a k tvorbe HS lézií [10].

V štúdii, ktorú prezentovali McCarthy et al., sa zistilo, že je rozdiel medzi črevným mikrobiómom jedincov s HS a zdravej kontroly. Do štúdie bolo zaradených 59 pacientov s HS, ktorí poskytli vzorky stolice, ako aj výtery z nosa a kože. Na celkovej DNA získanej zo vzoriek vykonali  sekvenovanie amplikónov génu bakteriálnej 16S ribozomálnej RNA. Marker variácie mikrobiálnych druhov, označovaný aj ako a-diverzita, bol významne nižší u subjektov s HS. Preukázala sa aj zvýšená hladina Ruminococcus gnavus a Clostridium ramosum v porovnaní s mikrobiómami kontrolnej skupiny [11].

Zistilo sa, že u účastníkov štúdie s HS je nadmerne zastúpený Ruminococcus gnavus, ale aj u pacientov s Crohnovou chorobou a zároveň je spojený so spondyloartritídou a syndrómom dráždivého čreva. Jeho úloha pri Crohnovej chorobe bola podporená produkciou prozápalového polysacharidu, ktorý zvyšuje produkciu TNFa interakciou s toll-like receptorom 4 (TLR4) imunitných buniek, predovšetkým dendritických. Autori predpokladajú, že produkcia tohto polysacharidu môže prispieť k patogenéze HS [9,11].

V limitovanej vzorke sledovaných pacientov s HS, ktorú prezentovali Kam et al. sa uvádza, že toto ochorenie môže súvisieť so zníženou druhovou diverzitou črevnej mikroflóry, zvýšeným výskytom Bilophila a Holdemania a zníženým množstvom ochranných Lachnobactrium a Firmicutes [12].

SIBO – small intestinal bacterial overgrowth – znamená syndróm bakteriálneho prerastania čreva, teda poruchu nadmerného rastu baktérií v tenkom čreve. Je to klinický syndróm charakterizovaný zvýšeným počtom a/ alebo abnormálnym typom baktérií v tenkom čreve. Nadmerné nefyziologické osídlenie tenkého čreva baktériami môže spôsobovať poškodenie steny čreva a jeho funkcie. Najčastejšími klinickými prejavmi SIBO sú vodnatá hnačka, nadúvanie, bolesti brucha a distenzia. Môže sa prejaviť aj nedostatkom vitamínov a minerálov [13].

Bežne tenké črevo obsahuje koncentráciu baktérií nižšiu ako 103 jednotiek tvoriacich kolónie [colony forming unit] (CFU)/ ml a väčšina z nich sú grampozitívne organizmy. Hranica 105 CFU/ ml sa považuje za optimálny prah pre dia­gnostiku SIBO. V praxi sa využívajú vodíkové dychové testy, najmä laktulózový a glukózový dychový test. SIBO sa však nevyznačuje len kvantitatívnym posunom, ale aj kvalitatívnou zmenou. V skutočnosti sa pri SIBO často pozoruje prevaha gramnegatívnych a anaeróbnych druhov. Najvýraznejšie sa zdá prepojenie SIBO a syndrómu dráždivého čreva (IBS – irritable bowel syndrome), nakoľko frekvencia SIBO u jedincov s IBS sa pohybovala medzi 4 a 78 %, zatiaľ čo u zdravých asymptomatických jedincov u 1–40 %. Metaanalýza na túto tému založená na 25 štúdiách s 3 192 pacientmi s IBS a 3 320 kontrolami ukázala, že prevalencia SIBO u pacientov s IBS je  o 3,7-krát vyššia, ako u kontrol [14].

Metaanalýza jedenástich štúdií ukázala riziko SIBO 9,51-krát vyššie u zápalových ochorení čriev (IBD), ako u kontrol [15].

Ekosystém ľudskej mikroflóry môže ovplyvniť kožnú fyziológiu a patológiu nepriamo, reguláciou imunitného systému a priamo prostredníctvom prenosu črevného mikrobiómu a ich metabolitov do kože. Po nedávnych štúdiách, ktoré analyzovali vzťah medzi SIBO a zápalovými kožnými ochoreniami, ako je rosacea a psoriáza, sa predpokladá možný patogénny mechanizmus. Weinstock et al. zaznamenali výrazné zlepšenie kožného nálezu u všetkých pacientov s rosaceou a SIBO po liečbe rifaximínom [16,17].

Eredikácia SIBO bola schopná zlepšiť kožné prejavy pri psoriáze v zmysle indexu závažnosti psoriázy a erytému. V tomto kontexte existuje hypotéza, že eredikácia SIBO môže mať priaznivý vplyv na závažnosť prejavov zápalových imunitne mediovaných kožných ochorení [18]. 

Prevalencia SIBO a jeho úloha pri HS nebola doteraz preskúmaná a je predmetom ďalšieho výskumu.

HS – asociované ochorenia a komorbidity v medziodborovej spolupráci

Pri ochorení HS je potrebné sa zamerať aj na sledovanie komorbidít, ktoré môžu byť asociované s ochorením a môžu ho ovplyvniť. S chronickým zápalom a HS je asociovaný metabolický syndróm, ktorý zahàňa diabetes mellitus, arteriálnu hypertenziu, dyslipidémiu a obezitu [19].

HS je aj súčasťou akné triády – HS, acne conglobata (obr. 5) a perifoliculitis capitis abscendens et sufoidens (obr. 6) a so sinus pinoidalis aj akné tetrády. HS môže byť asociovaná aj s autoinflamačnými nozologickými jednotkami a byť súčasťou syndrómov, ako PAPASH (pyoderma gangrenosum, akné, pyogénna artritída a HS) alebo PsAPASH (psoriatická artritída, pyoderma gangrenosum, akné, HS) [20].

Ukazuje sa, že existuje výrazná súvislosť medzi HS a Crohnovou chorobou (CD) na základe klinických a histologických podobností (vývoj sínusových trakov, granulomatózny zápal a jazvenie), priesečníkov v patogenéze (genetické lokusy, mechanizmy imunitnej disregulácie a zmeny mikrobiómu), ako aj zhody v liečbe (anti-TNF7a). Početné štúdie ukázali, že pacienti s CD majú výrazne 9-krát vyššie riziko HS ako bežná populácia [21].

Len málo štúdií sa zameralo na koreláciu medzi HS a CD na úrovni mikrobiómu a génu. Mikrobióm ovplyvňuje imunologickú a fyziologickú homeostázu kožného epitelu a črevnej sliznice aktiváciou Toll-like receptorov, aby rozpoznala patogény a opravila poškodenie. Rôzne enviromentálne faktory však môžu zmeniť mikrobiálnu rovnováhu, čo vedie k zníženiu mikrobiálnej diverzity. Takéto zmeny mikrobiómu môžu spôsobiť imunitnú dysreguláciu a náchylnosť na HS a zápalové ochorenia čreva (IBD) [22].

Niekedy je ťažké odlíšiť perianálne fistulujúce prejavy CD od HS iba klinickými znakmi a patologickými prejavmi (obr. 7). Približne 17–40 % pacientov s CD má aj perianálne postihnutie HS, kde sa symptómy často prekrývajú, preto je mimoriadne dôležité zobrazovacie vyšetrenie magnetickou rezonanciou (MR). Monnier et al. porovnávali charakteristické znaky MR panvy u 23 pacientov s HS a 46 pacientov s CD s anoperineálnym postihnutím. Výsledky ukázali, že medzi špecifické charakteristiky HS patrila najmä prevaha „abscencie znakov“ v perianálnej oblasti, abscencia zhrubnutia steny rekta a bilateralita znakov. Ďalšie ukazovatele zahàňali podkožný edém, menšie postihnutie análneho zvierača a sínusové trakty bez spojenia s anorektálnym  kanálom [23].

U pacientov so simultánnym postihnutím CD a HS sa zvyčajne vyskytuje závažnejšie postihnutie CD hrubého čreva. Kamal et al. retrospektívne skúmali 15 pacientov s CD a HS. 47 % pacientov malo CD hrubého čreva, 53 % pacientov ileokolonické CD, neboli žiadne prípady izolovaného postihnutia ilea alebo CD hornej časti gastrointestinálneho traktu a 67 % pacientov bolo s perianálnymi léziami. Priemerný vek pacientov bol 34 rokov. Miesta lézií pri HS boli axilárne (53 %), inguinálne (47 %) a perianálne/ perineálne (73 %). Trinásť pacientov (93 %) malo štádium HS podľa Hurley klasifikácie II alebo III [22,24].

Pri HS je v teréne chronického zápalu v ložiskách zvýšené riziko rozvoja spinocelulárneho karcinómu (SCC) [25]. Bola hlásená aj zvýšená incidencia lymfómov, predovšetkým sa jedná o non-Hodgkinov lymfóm [26]. SCC transformácia pri HS je častejšia u mužov, hlavne perianálne, perineálne a v gluteálnej oblasti (obr. 8). V literatúre boli popísané aj prípady SCC vulvy. Tieto lokality sú viac exponované bakteriálnej, mykotickej alebo vírusovej expozícii, čo môže potencovať chronický zápal a rozvoj SCC. Infekcia ľudským papilomavírusom (HPV – human papillomavirus) býva významný kofaktor. V kontexte s HS je vhodná diskusia aj o HPV vakcinácii, nakoľko sa ukázal profitujúci profil pomeru benefit – riziko, ako prevencia rakoviny krčka maternice a anogenitálnej intraepiteliálnej neoplázie, ako aj invazívneho análneho karcinómu. Imunosupresívna terapia sa popri chronickej infekcii a fajčení ukazuje ako ďalší rizikový faktor neoplázie [27,28]. 

 

Terapia HS

Voľbu liečby ovplyvňuje stupeň závažnosti ochorenia a lokalizácia prejavov. Komplexným prehľadom, ako postupovať, sú európske S1 odporúčania pre liečbu HS (schéma 1). Vo všeobecnosti je liečba medikamentózna, adjuvantná a chirurgická. Liečba spočíva v dvoch základných cieľoch: liečba existujúcich lézií a zabránenie vzniku nových prejavov [29].

V literatúre máme údaje o použití aj iných bio­logických liekov (anakinra – inhibítor IL-1, golimumab – TNF-blokátor, guselkumab – inhibítor IL-23, ustekinumab – inhibítor IL-12/ 23, sekukinumab – inhibítor IL-17, brodalumab – inhibítor IL-17, bimekizumab – inhibítor IL-17A a IL-17F) [29,30].

Záver

Niektoré zdroje uvádzajú ako priemernú dobu od prvých príznakov HS po stanovenie správnej dia­gnózy u pacienta 7,5 roka. Práve včasná dia­gnostika a liečba v počiatočných prejavoch je kľúčová z hľadiska kontroly zápalovej aktivity ochorenia a ďalšej prognózy. Dôsledný monitoring komorbidít a komplikácií HS, ktoré vychádzajú zo samotného ochorenia a jeho liečby, je kľúčová pre kvalitu života pacienta s touto nepríjemnou dia­gnózou. Dostupné dáta naznačujú, že črevný mikrobióm zohráva významnú úlohu v rozvoji imunitných zápalových kožných ochorení, vrátane HS. Je predmetom ďalšieho výskumu a sledovania určiť prevalenciu bakteriálneho prerastania čreva u pacientov s HS a jeho možný dopad  na závažnosť prejavov a asociované ochorenia. U všetkých pacientov s pokročilým ochorením je potrebný multidisciplinárny  prístup.