Nové perspektivy v bariatricko-metabolické léčbě

Souhrn

Souhrn: Obezita je multifaktoriálně způsobené, chronické a v čase progredující onemocnění, které postihuje stovky milionů obyvatel na všech kontinentech. Onemocnění obezitou je přímo spojeno s řadou závažných zdravotních komplikací a přidružených onemocnění, které ve svých důsledcích vedou k mnohem častější nemocnosti, pracovní neschopnosti a v konečném důsledku ke zkrácení průměrné délky dožití v řádu let v porovnání se stejně starou, neobézní populací. Velmi účinným terapeutickým postupem jsou bariatrické a metabolické zákroky, avšak vzhledem k multifaktoriálním příčinám a charakteru onemocnění obezitou jsou jakékoli terapeutické intervence, pokud se použijí jako monoterapie, v dlouhodobém horizontu, a to i po počátečních úspěších, nakonec relativně málo účinné. A to jak v oblasti hmotnostních redukcí, tak i v metabolické efektivitě. Vzhledem k novým poznatkům a k pokroku ve farmaceutickém vývoji antiobezitik a také k výsledkům výzkumu a technickému pokroku v chirurgii obezity se v současné době jeví jako optimální postup kombinace co nejméně invazivních, přesto však stále ještě dostatečně efektivních metabolických zákroků s moderní farmakologickou léčbou antiobezitiky. Taková multimodální, kombinovaná léčba je výhodná především z hlediska co nejmenší operační zátěže nemocného a nabízí možnosti provedení anatomicky šetřících, vratných operací, spolu s využitím terapeutického potenciálu nových farmak. Kromě výše uvedených výhod je kombinovaná léčba výhodná i v tom, že multifaktoriálně podmíněné onemocnění obezitou terapeuticky ovlivňuje na několika metabolických a fyziologických úrovních. V posledních letech sílí tlak i přání ze strany pacientů i kolegů jiných lékařských specializací na další snížení invazivity bariatricko-metabolických zákroků, a to jak z pohledu operační zátěže, tak i na co nejmenší anatomickou ireverzibilitu výkonu. Kromě významných pokroků v oblasti farmakoterapie obezity se rychlým tempem rozvíjí i stále méně invazivní intervenční postupy ve spolupráci s dalšími nechirurgickými specializacemi (gastroenterologové-endoskopisté, intervenční radiologové a další). Vývoj se ubírá zejména dvěma směry – endoskopické provedení operací dosud prováděných pouze laparoskopicky (např. endoskopická plikace žaludku či částečná, magnetickým postupem provedená jejuno-ileální diverze [PJID]) – nebo jako zcela nové terapeutické zákroky (např. embolizace levé gastrické arterie). Jak ukazují např. pilotní střednědobé výsledky PJID uvedené v následujícím článku, i tyto nízce invazivní výkony jsou terapeuticky efektivní. U nemocných sledovaných 5 let po operaci došlo ke změně BMI o –12,4 %. Průměrný pokles HbA_1c za 2 roky od operace byl –2,48 (–32,3 %), po 5 letech od výkonu –3,51 (–45,8 %) a za 7 let od operace tento pokles stále ještě činil –2,39 (–31,2 %). Glykemie se snížila v průměru 2,5 mmol /l. Za 5 let od operace tento pokles činil průměrně –4,1 mmol/l (–37,6 %), za 5 let od výkonu byl –4, 8 (–44,0 %) a po 7 letech dosáhly hodnoty –5,5 mmol /l (–50,4 %) oproti předoperačnímu stavu. Všechny zmíněné zákroky vykazují v krátko- a střednědobém sledování, na základě multicentrických, mezinárodních studií a také po zavedení do klinické praxe dobré výsledky a představují trendy do budoucích let. Důraz se klade zejména na minimální invazivitu a maximální anatomickou šetrnost výkonů. Výsledky léčby jsou zatím povzbudivé a důležitým aspektem je i aktivní přímá účast některých dalších lékařských specializací v léčebném algoritmu obezity. Jako terapeuticky vhodná i výhodná se jeví kombinace těchto intervencí a nových možností farmakoterapie.

Klíčová slova:

obezita – bariatricko-metabolická chirurgie – farmakoterapie – kombinovaná léčba

Úvod

Obezita je multifaktoriálně způsobené, chronické a v čase progredující onemocnění, které postihuje stovky milionů obyvatel na všech kontinentech. Onemocnění obezitou je přímo spojeno s řadou závažných zdravotních komplikací a přidružených onemocnění, které ve svých důsledcích vedou k mnohem častější nemocnosti, pracovní neschopnosti a v konečném důsledku ke zkrácení průměrné délky dožití v řádu let v porovnání se stejně starou, neobézní populací.

Základním cílem léčby onemocnění obezitou je zlepšení zdravotního stavu nemocného a komorbidit, vedoucí k jejich remisi jako např. u diabetu 2. typu, hyperlipoproteinemie a dalších.

Léčba se skládá především ze dvou pilířů – dosažení trvalých a výrazných hmotnostních úbytků (bariatrické operace), nebo vyvolání metabolických změn vedoucích k remisi například zmíněného diabetu 2. typu (metabolické zákroky), či kombinace obojího (bariatricko-metabolická terapie).

K dosažení terapeutického účinku je možné využít řady možností a intervencí. K menším hmotnostním úbytkům vedou např. změny dietologické ve složení a množství potravy a odborně nastavený a upravený pohybový režim. Ke zvýšení účinku lze přidat i některá moderní farmaka – antiobezitika.

Velmi účinným terapeutickým postupem jsou bariatrické a metabolické zákroky, avšak vzhledem k multifaktoriálním příčinám a charakteru onemocnění obezitou jsou jakékoli terapeutické intervence, pokud se použijí jako monoterapie, v dlouhodobém horizontu, a to i po počátečních úspěších, nakonec relativně málo účinné. A to jak v oblasti hmotnostních redukcí, tak i v metabolické efektivitě.

Vzhledem k novým poznatkům a k pokroku ve farmaceutickém vývoji anti- obezitik a také k výsledkům výzkumu a technickému pokroku v chirurgii obezity se v současné době jeví jako optimální postup kombinace co nejméně invazivních, přesto však stále ještě dostatečně efektivních metabolických zákroků s moderní farmakologickou léčbou antiobezitiky. Taková multimodální kombinovaná léčba je výhodná především z hlediska co nejmenší operační zátěže nemocného a nabízí možnosti provedení anatomicky šetřících, vratných operací spolu s využitím terapeutického potenciálu nových farmak. Kromě výše uvedených výhod je kombinovaná léčba výhodná i v tom, že multifaktoriálně podmíněné onemocnění obezitou terapeuticky ovlivňuje na několika metabolických a fyziologických úrovních.

Nezanedbatelnou výhodou pro nemocného je i zmíněná co nejmenší invazivita většiny zákroků využitelných v „módu“ kombinované léčby. Jednou z největších bariér masivního rozšíření bariatricko-metabolické léčby je totiž vnímaná vyšší invazivita, anatomická nevratnost a z pohledu nemocného celkově velký zásah do anatomie trávicí soustavy a fyziologie trávení. Podle průzkumů vnímá velká část nemocných i indikujících praktických lékařů, diabetologů a dalších odborníků vysokou invazivitu většiny operací jako významný negativní faktor při rozhodování o tom, zda takovou léčbu podstoupit.

Nová účinná farmaka, která jsou uváděna nebo v dohledné době budou uvedena na trh, umožní využít potenciálu kombinace farmakologické léčby se stále méně invazivními, avšak pořád ještě dostatečně efektivními typy operačních zákroků. Synergií efektu farmakologické a co nejméně invazivní léčby lze dosáhnout vysoké účinnosti a dlouhodobosti léčby onemocnění obezitou.

Nová moderní farmaka – antiobezitika – ovlivňují na různých úrovních (hormonální, neurotransmitery, receptory, enzymy a další) regulační mechanizmy zodpovědné např. za příjem potravy, energetický výdej či absorpci nutrientů. K tomu se přidává nová, minimálně invazivní bariatricko-metabolická léčba, která neznamená pouze mechanicky dosaženou restrikci objemu žaludku nebo anatomicky způsobenou malabsorpci a ovlivnění vstřebávání nutrientů, ale která výrazně ovlivňuje neurohumorální modulaci, reguluje imunitní systém, přispívá k epigenetickým změnám, a tedy výrazně ovlivňuje výsledky léčby.

Dnes je zcela jasné, že k optimalizaci léčebného efektu je nutná heterogenní synergická léčba, která by měla tvořit páteř kombinovaných terapeutických plánů.

Kombinace co nejméně invazivních bariatricko-metabolických zákroků a farmakoterapie vede k aditivnímu synergickému účinku při léčbě onemocnění obezitou a v konečném důsledku snižuje frekvenci výskytu nežádoucích účinků v porovnání s užitím pouze izolovaných jednotlivých terapií. V zahraničních studiích se ukazuje, že kombinovaná léčba vede k téměř 10% zvýšení hmotnostních úbytků ve srovnání se stejnou, avšak monoterapeutickou léčbou.

Důležitou otázkou je načasování, kdy zahájit kombinovanou terapii. K přesnějšímu indikačnímu algoritmu jsou zapotřebí další klinické studie. Již nyní je však zřejmé, že v úvahu připadají tři časové okruhy reflektující různé indikace. Farmakoterapie antiobezitiky může být zahájena předoperačně tak, aby s ní spojená hmotnostní redukce přispěla ke snížení samotných operačních rizik. Další možností je zahájení farmakoterapie v časném pooperačním období s tím, že taková kombinace dlouhodobě synergicky zvýší účinnost terapeutického postupu v porovnání s monoterapeutickými výsledky jednotlivých léčebných metod, jsou-li použity pouze izolovaně. Je-li kombinovaná terapie použita s časovým odstupem od bariatricko-metabolické operace, přispěje ke snížení pocitů hladu a k časnějšímu vyvolání pocitu nasycení, a tím k prevenci přibývání na hmotnosti ať již ve fázi dosažení hmotnostního plateau, nebo ve fázi, kdy již dojde k opětovnému zvyšování hmotnosti.

Bariatricko-metabolická operace může také iniciovat vyšší vnímavost na farmakoterapii u předoperačních non-respondentů na léčbu antiobezitiky.

Na OB klinice se již řadu let věnujeme problematice snižování invazivity bariatricko-metabolických výkonů. Nemocné obezitou, pokud jsouk tomu vhodní, indikujeme k co nejméně invazivním, anatomii šetřícím typům výkonů, které jsou však pořád ještě dostatečně terapeuticky účinné. Jde zejména o plikace žaludku, parciální jejuno-ileální diverzi (PJID) a v rámci proběhlé studie i o embolizaci levé gastrické arterie[1–4].

Právě např. výše zmíněné typy operačních zákroků splňují ať již v klinických studiích, nebo v běžné praxi bariatricko-metabolické léčby kritéria co nejmenší invazivity a přitom ještě dostatečné efektivity, zejména pokud jsou plánovány k využití v synergii s novými farmaky.

Tyto výkony používáme jak v indikacích bariatrických, tak i metabolických, či v rámci společné bariatricko-metabolické terapie.

Plikaci žaludku provádíme od roku 2010 a její dlouhodobé výsledky byly již publikovány v řadě impaktovaných vědeckých časopisů [5–7].

Parciální jejuno-ileální diverzi jsme poprvé použili v rámci klinické studie (NCT02283632) v letech 2014 a 2015 [8] a pro účinnost a bezpečnost této metody ji standardně využíváme od roku 2017.

Nyní prezentujeme pilotní dvou-, pěti- a sedmileté výsledky PJID.

 

Metody

Hlavní princip PJID spočívá v tom, že umožňuje nově vytvořenou zkratkou v tenkém střevu, a to cca 100 cm od Treitzova ligamenta a cca 150 cm od ileocékálního přechodu, částečný (asi 40 %) a rychlejší průchod méně natrávených nutrientů do distálnějších úseků tenkého střeva. K tomu je potřeba pouze vytvořit jejuno-ileálního spojení anastomózou stranou ke straně pomocí 60 mm dlouhého lineárního stapleru. Výkon je v současné době prováděn laparoskopicky.

Staplerem vytvořenou anastomózu side-to-side přešíváme Vicryl stehy a v další fázi operace uzavíráme vzniklý mezenteriální defekt pokračujícím stehem. Tato část výkonu je důležitou prevencí vzniku vnitřních kýl, které jsou sice jednou z nemnoha možných, nicméně závažných pooperačních komplikací.

V rámci studie jsme prokázali účinnost této léčby 12 měsíců po operaci na glukózovou homeostázu u diabetiků 2. typu, na snížení hladiny cholesterolu i na zlepšení, resp. snížení tělesného tuku v pooperačním období. Indikační kritéria pro zařazení do této studie byla: hemoglobin A1c (HbA_1c) mezi 8,0 a 11,0 %, BMI 27,0–39,9 kg/m², věk 20–60 let, C peptid > 3 ng/ml a přítomnost alespoň jednoho dalšího kardiovaskulárního rizikového faktoru jako například hypertenze, dyslipidemie apod.

Po skončení studie jsme pro výborné terapeutické výsledky pokračovali těmito výkony mimo studijní rámec a parciální jejuno-ileání diverzi jsme zařadili od roku 2017 jako standardní součást možné bariatricko-metabolické léčby u indikovaných nemocných.

Nyní tento typ zákroku využíváme vzhledem k jeho účinnosti na diabetes 2. typu k ovlivnění dekompenzovaného diabetu i u pacientů s vyšší nadváhou a s dalšími metabolickými komplikacemi (např. hypertenze, dyslipidemie), s hodnotou body mass indexu (BMI) mezi 30 a 40 kg/m² a věkem do 65 let.

Celkově bylo již operováno touto metodou více než 90 diabetiků 2. typu.

V prezentované skupině nemocných podáváme přehled výsledků léčby vždy u prvních 10 pacientů, kteří se dostavili ke kontrolám po 2, 5 a 7 letech po operaci.

 

Výsledky studie

Průměrný věk hodnocené skupiny pacientů byl 55,8 let a bylo v ní 53,3 % žen. Průměrný předoperační BMI byl 34,3 kg/m².

Celkem 72 % nemocných diabetiků 2. typu v naší studii bylo léčeno inzulinem, ostatní byli na PAD léčbě. Průměrná délka trvání diabetu od jeho diagnostikování do provedení operace byla 10,5 roku.

Po získání prvních zkušeností s tímto typem operací v rámci studie byla průměrná délka trvání operačního zákroku 83 min a průměrná délka hospitalizace 2,5 dnů.

U posledních 20 pacientů se průměrný operační čas zkrátil na 62 min a průměrná délka pooperační hospitalizace na 1,5 dne.

U nemocných sledovaných 5 let po operaci došlo ke změně BMI o –12,4 %. Průměrný pokles HbA_1c za 2 roky od operace byl –2,48 (–32,3 %), po 5 letech od výkonu –3,51 (–45,8 %) a za 7 let od operace tento pokles stále ještě činil –2,39 (–31,2 %).

Glykemie se snížila v průměru 2,5 mmol/l. Za 5 let od operace tento pokles činil průměrně –4,1 mmol/l (–37,6 %), za 5 let od výkonu byl –4,8 (–44,0 %) a po 7 letech dosáhly hodnoty –5,5 mmol/l (–50,4 %) oproti předoperačnímu stavu.

Časný pooperační průběh byl u všech nemocných bez komplikací.

První pooperační den jsou pacienti převedeni na tekutou stravu. Pokud ji tolerují, jsou následující den propuštěni do domácího léčení. V prvním týdnu po operaci zůstávají na tekuté dietě, druhý týden přecházejí na kašovitou stravu a poté na běžnou racionální stravu s tím, že doporučujeme ještě po další 2–4 týdny vynechat nadýmavá jídla.

U diabetiků dochází k výraznému poklesu glykemií ihned po operaci, a proto je třeba dbát na úpravu antidiabetické medikace a na včasnou pooperační kontrolu u diabetologa, u něhož jsou nemocní léčeni.

V odstupu několika měsíců od výkonu jsme zaznamenali u dvou pacientů (2,1 %) potíže s pasáží střevem ve smyslu ztížení průchodu potravy s pocity nadýmání. Po vyšetřeních a zhodnocení klinického stavu jsme byli nuceni u jednoho pacienta indikovat po 4 letech od primárního zákroku re- operaci pro vnitřní hernii v místě otvoru v mezenteriu, a to i přesto, že u každého nemocného uzavíráme na konci operace nitrobřišní prostory, zejména mezenterium, které mají potenciál vést ke vzniku vnitřní kýly. U druhého nemocného se pasáž plně obnovila bez dalších funkčních poruch po úpravě jídelníčku.

U jiného nemocného (1,07 %) jsme byli nuceni 4 roky po operaci revertovat výkon pro pokračující známky hyponutrice a obnovit pasáž tenkým střevem do předoperační anatomické podoby. Po rozpojení a uzavření entero-enteroanastomózy se stav nemocného upravil. Reverze operace však byla spojena s následným částečným návratem diabetu 2. typu.

Dlouhodobě pooperačně není po PJID nutné suplementovat vitaminy, minerály či jiné nutrienty. Po PIJD není nutné výrazně měnit jídelníček. Je však důležité klást důraz na omezení příjmu tuků, jehož nedodržení se může projevit průjmovitými stolicemi.

Jiné nežádoucí příhody či pooperační komplikace se v námi sledovaném souboru nevyskytly.

Závěr: Laparoskopická PJID se jeví jako slibná, co nejméně invazivní, plně reverzibilní metoda v rámci metabolické chirurgie, vhodná jako jedna z možností vedoucí rychle ke zlepšení či remisi zejména diabetu 2. typu. Operace je částečně spojena i s účinky bariatrickými, tj. hmotnostními úbytky, i když primárně jsou hmotnostní redukce po PIJD nižší než po „klasických“ bariatrických výkonech.

 

Závěr

Největší výhodou PJID se jeví výrazný účinek na zlepšení kontroly diabetu, a to zejména u špatně kompenzovaných diabetiků 2. typu. Antidiabetický efekt přetrvává u nemocných i po 5 a 7 letech od operace. Pacienti po cca 4 týdnech od operace nemusí být na žádné speciální dietě s eventuálními výraznějšími omezeními. Tato operace je velmi nízce invazivním, anatomii šetřícím a vratným zákrokem.

Přestože se uvedené zákroky provádějí laparoskopicky, tzn. již primárně jde o miniinvazivní operace, se i dále zkoumají nové možnosti, jak ještě více snížit byť již tak nízkou invazivitu zákroků. I proto bude v blízké budoucnosti zahájena v ČR další mezinárodní klinická studie z podoboru „magnetické chirurgie“ umožňující provedení střevní anastomózy ještě méně invazivním způsobem, než je dosud prováděná laparoskopická anastomóza. Půjde o technicky nepříliš náročné umístění lineárních magnetů do příslušných úseků tenkého střeva (100 cm distálně od Treitzova ligamenta a 150 cm proximálně od ileocékální chlopně). Po spojení magnetů vznikne jejich tlakem na stěnu střev postupně v řádech dnů či několika málo týdnů tlaková nekróza, a tím dojde ke spojení (k anastomóze) lumen střev stranou ke straně, což nahradí laparoskopickou variantu operace.

Kombinovaná léčba spojující komponenty farmakologické (antiobezitika) a co nejméně invazivní, anatomii šetřící, vratné chirurgické zákroky patří mezi nové, velmi slibné trendy v efektivní a dlouhodobě účinné strategii boje s pandemiíonemocnění obezitou.