Posuzování funkce ledvin u pacientů s jaterním onemocněním

Souhrn

Přesné hodnocení funkce ledvin u pacientů se závažným jaterním poškozením je velmi důležité pro posouzení stupně ledvinného poškození (chronic kidney disease – CKD), bezpečné podávání léků, určení další prognózy, intenzivních léčebných postupů včetně hemodialýzy, hemodiafiltrace či hemoperfuze, ale i indikace k transplataci jater. Všechny metody užívající sérový kreatinin ke stanovení glomerulární filtrace (GF) u nemocných s chorobami jater jsou nepřesné: přeceňují (overestimate) hodnotu GF a stupeň nadhodnocení je tím větší, čím je poškození jater závažnější, a to především v důsledku snížené tvorby endogenního kreatininu (creatinine generation rate – CGR). Použití cystatinu C k odhadu GF u nemocí jater je slibné především ve stavech s akutním poškozením a selháním ledvin (AKI), ale získané výsledky zatím nejsou zcela jednoznačné a vyžadují většinově srovnání více metod stanovení GF.

Klíčová slova:

chronické onemocnění jater – poškození ledvin – glomerulární filtrace –kreatinin – Cystatin C

Renální funkce u pacientů se závažným poškozením jater

Obecně panuje shoda, že k zhodnocení renálních funkcí je v klinické praxi nejvýhodnějším ukazatelem glomerulární filtrace (GF) endogenního kreatininu odhadnutá na základě měření sérové koncentrace kreatininu [1]. K přepočtu se nejčastěji využívá vzorec CKD MDRD6 (s vložením šesti proměnných, přičemž základní výpočtovou veličinou je sérový kreatinin) [2].

Klasická konsenzuální definice selhání ledvin u nemocných s jaterní cirhózou pak arbitrárně stanovuje hraniční koncentraci sérového kreatinu na 133 μmol/ l nebo GF 30 ml/ min (0,5 ml/ s).

Je dobře známým faktorem, že stanovení koncentrace kreatininu kolorimetricky na základě Jaffeho reakce je nepřesné u pacientů s hyperbilirubinemií.

Dále, že u pacientů s pokročilou jaterní cirhózou provázenou sarkopenií je produkce endogenního kreatininu snížena, což dále komplikuje odhad skutečné GF na podkladě měření S-kreatininu (skutečná GF bude nižší).

Nedostatek této metody zčásti koriguje odhad GF na základě měření sérového cystatinu C [3]. Tato hodnota se však v klinicky používaných skórovacích systémech prakticky nevyskytuje, stejně tak jako clearance exogenně podávaných látek, iohexolu nebo inulinu, které jistě dávají přesnější odhad GF, ale pro svou organizační i ekonomickou náročnost se používají většinou experimentálně [4].

Ačkoli je pro urgentní dia­gnostiku akutního poškozeni ledvin (AKI – acute kidney injury) u cirhotiků nezbytně nutná snadná a pohotová dostupnost, pro posuzování reziduální funkce ledvin, zejména u pacientů zvažovaných k transplantaci jater, je přesnější dia­gnostika renálního poškození nezbytná. Především je zapotřebí rozhodnout, zda je aktuální renální selhání reverzibilní z důvodu funkční povahy aktuální léze či zda je přítomno též poškození, které naději na úpravu neskýtá. Navíc je třeba předpokládat další prohloubení renálního poškození operačním traumatem a nefrotoxickou imunosupresivní terapií. V situacích, kdy se GF pohybuje okolo 30 ml/ min (0,5 ml/ s) či dokonce méně, je jen minimální naděje na úpravu renálních funkcí po transplantaci jater do úrovně, která by umožňovala dlouhodobou kompenzaci vnitřního prostředí i bez nutnosti hemodialýzy či hemodiafiltrace.

V situacích, kdy GF nedosahuje 60 ml/ min (1 ml/ s), je často k definitivnímu rozhodnutí o vhodnosti kombinované transplantace jater [5–7] a ledviny nutno provést renální bio­psii, přestože je spojena se značným rizikem krvácení u pacientů s koagulopatií a trombocytopenií [8].

Současné hodnocení stupně AKI dle klasifikace RIFLE a AKIN vychází ze sérové koncentrace kreatininu zjištěné v průběhu definované časové periody [9]. Zvýšení koncentrace kreatininu je závislé na snížení renální funkce, ale současně je velmi významně ovlivněno tvorbou kreatininu (CGR – creatinine generation rate). Variace v tvorbě kreatininu pak mohou vést k významné chybě při stanovení stupně AKI, a mohou tak mít přímý dopad na další léčebné postupy. Změny mohou být ovlivněny i léčebnou metodou. Měření CGR při AKI je obtížné z několika důvodů. Nemocní nemají stabilní sérovou koncentraci kreatininu a sběr moči, a tedy hodnoty vyloučeného kreatininu v moči v měřené časové jednotce mohou být nepřesné. Koncentrace kreatininu je ovlivněna objemovou expanzí a redistribucí vlastních tělních tekutin, ale současně i množstvím tekutin podaných. Diuretika naopak vedou k tekutinové restrikci, a tím ke zvýšení koncentrace kreatininu. Roli mohou hrát i roztoky aminokyselin, krve a plazmy, které mohou významně ovlivnit také metabolizmus kreatininu, ale i příjem bílkovin per os [10].

Základní metodiky posouzení renální funkce v klinické praxi

Vyšetření glomerulární filtrace

Základním a nejjednodušším vyšetřením, které umožňuje v denní praxi posoudit funkci ledvin, je vyšetření sérové koncentrace kreatininu (S_kr). Normální hodnoty S_kr se pohybují v rozmezí 50–100 µmol/ l. Jestliže zjistíme, že S_kr je zvýšená (nad horní hranici normy), lze usuzovat, že funkce ledvin je snížená, a to tím více, čím vyšší je hodnota S_kr. V nejtěžších případech dosahuje S_kr hodnot okolo 1 000 µmol/ l. Zvýšení S_kr k hodnotám okolo 200 µmol/ l je obvykle spojeno s poklesem renální funkce na polovinu normální hodnoty. Zvýšení S_kr k hodnotám okolo 300 µmol/ l je obvykle spojeno se snížením funkce ledvin na 1/ 3 normy a zvýšení k hodnotám okolo 500 µmol/ l je většinou důsledkem snížení renální funkce na 1/ 5 normy nebo více. Hodnota S_kr je však pouze hrubou mírou funkce ledvin. Je dobře známo, že nevelké až střední snížení funkce ledvin nemusí být u ně­kte­rých jedinců (zvláště astenických) spojeno se zvýšením S_kr. Rovněž u starších jedinců nemusí být pokles ledvinné funkce spojen se zvýšením S_kr. Hodnota S_kr je totiž velmi závislá též na tom, jaká je produkce kreatininu ve svalech. Jestliže je svalová produkce kreatininu snížena (jak je tomu u astenických, nebo starších jedinců, nebo i u pacientů se závažným jaterním onemocněním), nemusí dojít ke zvýšení S_kr, přestože je funkce ledvin snížena. Ze stejných důvodů jsou hodnoty S_kr u žen poněkud nižší než u mužů [11].

Sérová koncentrace močoviny (S_urea) je méně přesným ukazatelem funkce ledvin než S_kr, protože významně závisí vedle funkce ledvin též na intenzitě proteinového metabolizmu (a tedy rovněž na velikosti příjmu bílkovin). U jedinců s normálním příjmem bílkovin se S_urea zvyšuje nad horní hranici normy při poklesu renální funkce k poloviční hodnotě. Při nízkém příjmu bílkovin stoupá S_urea až při větším poklesu renální funkce.

Přesnější posouzení renální funkce vyžaduje vyšetření glomerulární filtrace (GF). Tuto hodnotu v běžné praxi posuzujeme na podkladě tzv. clearance endogenního kreatininu (C_kr).

Renální clearance endogenního kreatininu se sběrem moči (včetně korigované hodnoty)

Vzhledem k částečnému vylučování kreatininu tubulární sekrecí v ledvinných tubulech nadhodnocuje hodnotu GF. S klesající glomerulární filtrací podíl tubulární sekrece na vylučování kreatininu stoupá, což vede k progresivnímu nadhodnocení GF při jejím zhoršování.

Renální clearance kreatininu se sběrem moči se hodnotí na podkladě měření močového vylučování kreatininu U_kr (mmol) ve sledovaném období a sérové koncentrace kreatininu S_kr (μmol/ l).

Hodnota C_kr poskytuje lepší představu o GF než odhad na základě S_kr, protože tato veličina není tolik ovlivněna extrarenálními faktory působícími na hodnotu S_kr. Jde o extrarenální vylučování kreatininu především střevem u jedinců v pokročilejším stadiu chronického renálního onemocnění (CKD), změny distribučního prostoru kreatininu (zvláště u jedinců s velkými otoky) a zejména rozdíly v objemu svalové hmoty, event. i příjmu masa. Produkce kreatininu závisí na funkci jater. V játrech je tvořen kreatin, který je uvolňován do cirkulace, vychytáván ve svalech, kde je neenzymaticky přeměněn na kreatinin. Hodnoty C_kr se přepočítávají na ideální tělesný povrch (1,73 m²).

Jak je zřejmé ze vzorce pro výpočet C_kr, je pro stanovení této veličiny nutný přesný sběr moči. Tato okolnost je v denní praxi často velkým problémem a chyby v nepřesném sběru moči znemožňují posoudit přesně C_kr. To je jedním z hlavních důvodů, proč řada kliniků raději volí odhad GF na podkladě hodnocení S_kr nebo užije výpočtové metody.

U zdravého dospělého člověka C_kr pouze lehce přesahuje GF (o 10–20 %) v důsledku nevelké tubulární sekrece kreatininu v proximálním tubulu. U jedinců s CKD 4–5 se tubulární sekrece kreatininu relativně zvyšuje (vzhledem k velmi snížené GF) a v konečných stadiích chronického selhání ledvin může C_kr přesahovat GF o 100 i více procent [12].

Odhad GF pomocí clearance kreatininu je založen na předpokladu, že kreatinin je:

a) produkován v organizmu v konstantním toku (tj. množství za čas);

b) bezprahová látka, která je po profiltrování kompletně eliminována do moči, aniž by byla v tubulech ovlivněna ve smyslu sekrece nebo resorpce;

c) stanoven jako takový, bez interference.

Žádný z těchto předpokladů není splněn. Clearance kreatininu je tedy o 10–20 % běžně nadhodnocena nad skutečnou hodnotou GF, u pacientů s chronickou renální insuficiencí (CKD) dochází v reziduálních nefronech ke zvyšování tubulární sekrece kreatininu a poměr C_kr/ GF může dosáhnout až hodnoty 2,0. Nadhodnocení GF je tedy v případech CKD ještě výraznější. Stanovení clearance kreatininu (odběr krve, sběr moči za 24 hod) byla až do všeobecného rozšíření výpočtových metod (CKD-MDRD, CKD-EPI, rovnice Lund-Malmö a další) odhadujících hodnotu GF s využitím sérové koncentrace kreatininu hlavním praktickým postupem pro určení hodnoty GF.

Výpočet GF (ml/ s) na podkladě clearance kreatininu s nutností sběru moči se provádí podle klasické rovnice:

GF (kreatinin) = (U_kr × V /  (S_kr × 0,001) / /  24 /  3 600),

kde U_Kr je kreatinin v moči v mmol/ l, V je diuréza v ml, S_kr je v µmol/ l. Výsledek je v ml/ s, korekce na standardní tělesný povrch 1,73 m² je vhodná.

Výpočtové metody odhadu glomerulární filtrace (GF) na podkladě stanovení sérového kreatininu

Cílem všech výpočtových vzorců je odhad glomerulární filtrace (eGF) bez sběru moči. Přesný sběr moči představuje největší zdroj chyb při běžném stanovení. Další možnou chybou je nepřesné stanovení kreatininu.

Obecně platí, že malá chyba ve stanovení koncentrace kreatininu se projeví velkou chybou odhadu GF.

V současné době je velmi diskutováno stanovení kreatininu s cílem eliminovat interference stanovení.

Výpočtové metody eGF, které vycházejí ze stanovení S_kr, jsou ovlivněny svalovou hmotou, nutricí a přítomností Jaffé pozitivních chromogenů (např. glukóza, kyselina askorbová, kyselina močová, acetacetát, pyruvát).

Výpočtové metody pro eGF vycházející ze stanovení S_kr je možno užít jen za podmínek stabilizované plazmatické koncentrace kreatininu. Při náhlých změnách renální funkce jsou nepoužitelné.

Odhad glomerulární filtrace podle CKD-MDRD a CKD-EPI

Rovnice eGFR dle CKD-MDRD je určena pro chronické onemocnění ledvin s dlouhodoběji stabilní sníženou renální funkcí a její hodnota u akutního poškození/ selhání ledvin není bezpečně ověřena. Rovnice byla převzata z multicentrické studie (Levey, 1999) zabývající se vlivem nízkoproteinové diety na rychlost progrese chronických renálních onemocnění (modification of diet in renal disease – MDRD). V této studii autoři navrhli vzorec pro eGF vyplývající z multivariantní regresní analýzy na podkladě S_kr, močoviny (S_urea) a albuminu (S_alb) a základních demografických veličin. Podle toho, kolik je použito laboratorních vyšetření z krevního séra (pohlaví a věk se zohledňuje vždy), se hovoří o tří-, dvou- a jednoparametrové rovnici MDRD:

Tříparametrová rovnice (kreatinin, urea, albumin):

GF (MDRD1) = 2,83 × (S_kr × 0,0113)^–0,999 × věk^–0,176 × (S_urea × 2,8) ^–0,17 × (S_alb/ 10)^0,318 × F

(F = 1,0 pro muže; 0,762 pro ženy)

Dvouparametrová rovnice (kreatinin, urea):

GF (MDRD2) = 4,5 × (S_kr × 0,0113)^–1,007 × věk^–0,180 × (S_urea × 2,8)^–0,169 × F

(F = 1,0 pro muže; 0,762 pro ženy)

Jednoparametrová rovnice (kreatinin):

GF (MDRD3) = 3,1 × (S_kr × 0,0113)^–1,154 × věk^–0,203 × F

(F = 1,0 pro muže, 0,742 pro ženy)

Jednoparametrová rovnice (kreatinin podle nové kalibrace s návazností na SRM NIST 967):

GF (MDRD4) = 2,917 × (S_kr(stand) × 0,0113)^–1,154 × věk^–0,203 × F

(F = 1,0 pro muže, 0,742 pro ženy)

Ve všech MDRD rovnicích je hodnota S_kr vyjádřena v μmol/ l, věk v rocích, S_urea v mmo/ l a S_alb v g/ l. U žen je třeba takto vypočítanou hodnotu násobit příslušným faktorem (F). Neuvádíme korekční faktory, které jsou v originálních publikacích pro afroamerickou populaci, faktor pro obě jednoparametrové MDRD je 1,212 pro afroamerickou populaci (má tedy o cca 20 % vyšší filtrace). Výsledek je pro všechny rovnice vždy v ml/ s/ 1,73 m². Sběr moči není nutný. Na straně výhod rovnic MDRD převládá finanční nenáročnost a relativní spolehlivost v celém pásmu filtrace, nevýhodou jsou problémy stanovení kreatininu, choroby spojené s výskytem hypoalbuminemie (nefrotický syndrom, jaterní selhání). Rovnice byla definována na populaci pacientů s chronickým selháním ledvin, není validována pro oblast normálních a mírně snížených filtrací. Rovnice rovněž není validována pro věk pod 18 let. Pro individuální výpočet lze užít i webový kalkulátor.

Rovnice výpočtu CKD-MDRD není validována pro zdravé jedince. Proto s ohledem na časté vyšetřování renální funkce u zdravých jedinců včetně potenciálních dárců orgánů byla upravena rovnice pro výpočet eGF v celé populaci (epidemiology) CKD-EPI.

Koncentrace kreatininu v séru

Hodnota sérového kreatininu je samotná nepřesně prediktivní. Významné je její užití ve výpočtových vzorcích pro stanovení GF či C_kr. Je ovlivněna množstvím svalové hmoty (rozdíl hodnot u mužů, žen a dětí, ale též s ohledem na věk, když ve stáří svalové hmoty ubývá) a příjmem proteinů a aminokyselin. Velmi významnou roli hraje i funkce jater.

Stanovení kreatininu se provádí nejčastěji dvěma základními metodami:

1. Stanovením kreatininu jako chromogenu tzv. Jaffého reakcí (popsána v roce 1886) – reakcí kyseliny pikrové v alkalickém prostředí vzniká oranžový komplex, který však není specifický pouze pro kreatinin; s kyselinou pikrovou reaguje také glukóza, kyselina močová, askorbát, acetacetát, pyruvát, ale i léky zvyšují sérový kreatinin – např. cefalosporiny, trimetoprim, cimetidin.
2. Enzymové stanovení kreatininu, které je specifičtější, avšak nákladnější. Referenční metodou stanovení kreatininu je hmotnostní spektrometrie s izotopovou dilucí.

Posouzení GF na podkladě S_kr vychází ze zjištění, že mezi GF a S_kr je významná hyperbolická závislost. S klesající GF stoupá S_kr. Vzhledem k tomu, že závislost je hyperbolická (nikoli lineární), je vzestup S_kr při poklesu GF z hodnot normálních k hodnotám středně sníženým relativně malý, a proto i významný pokles GF může uniknout rozpoznání na podkladě pouhého sledování S_kr. To je zvláště důležité u pacientů se svalovou atrofií, malnutricí a závažnějším jaterním postižením.

Podrobnější statistická analýza této závislosti prokazuje, že citlivost S_kr rozpoznat pokles GF pod dolní hranici normy se pohybuje okolo 60 %. Naproti tomu zvýšení S_kr nad horní hranici normy u jedinců s normální hodnotou GF je relativně málo časté; specifičnost je tedy vysoká a přesahuje 90 %. Hodnota S_kr není dostatečně validní pro určení GF, avšak slouží k základnímu nefrologickému vyšetření a vysoké hodnoty spolurozhodují o zahájení dialyzační léčby.

Stanovení glomerulární filtrace (GF) z koncentrace cystatinu C (bez sběru moči)

Hodnotu GR lze stanovit i z výpočtu se stanovením cystatinu C [13]. Vzhledem k relativně rychlým změnám cystatinu C v séru ve srovnání se změnami koncentrace sérového kreatininu lze stanovení užít i u nemocných s akutním selháním funkce ledvin. Je možné použít výpočtu v metodice PETIA (Grubbova rovnice) či PENIA (Leveyova rovnice), cystatin C je v mg/ l, výsledek je v ml/ s/ 1,73 m². Na straně výhod rovnice s cystatinem C je nezávislost na věku, dietě a katabolizmu a menší závislost na pohlaví, nevýhodou je cena stanovení, nelineární vztahy s jinými odhady GF včetně rovnice MDRD a omezení použití pro oblast GF < 0,3 ml/ s (hodnoty < 0,3 ml/ s se nevydávají).

Koncentrace cystatinu C v séru

Je užívána i při rychlých změnách GF (nejlepší korelace s GF je do úrovně lehčího poškození tubulární funkce).

Cystatin C je polypeptid, který patří do velké rodiny inhibitorů cysteinových proteáz. Tato látka je vytvářena všemi jadernými buňkami, volně prochází glomerulární membránou a je zachycována tubulárními buňkami. Molekuly cystatinu C, které pronikly do nitra tubulárních buněk, jsou však v jejich nitru metabolizovány, takže do peritubulární extracelulární tekutiny žádný cystatin C nepřechází. Výsledkem toho je, že očišťování extraceluární tekutiny od cystatinu C je přímo úměrné GF.

Sérové koncentrace cystatinu C (Scyst) jsou v průběhu 24 hod téměř konstantní. Výpočet GF pomocí koncentrace cystatinu C v séru nelze použít při podávání glukokortikoidů (zvyšují koncentraci cystatinu C v závislosti na dávce), u pacientů s nekompenzovanou hypertyreózou (zvýšení cystatinu C) či hypotyreózou (snížení cystatinu C), u pacientů s progresí melanomu, lymfoproliferativních procesů a kolorektálního karcinomu (zvýšení cystatinu C).

Řada prací nasvědčuje tomu, že sérové hladiny cystatinu C se zvyšují při malém poklesu GF dříve než S_kr, a proto je tato látka považována za citlivější indikátor mírného poklesu GF. Za normálních okolností se tedy veškerý profiltrovaný cystatin zpětně vstřebává, jeho nález v definitivní moči ukazuje na tubulopatii. V pediatrii lze stanovením cystatinu C v krvi plodu posoudit funkci jeho ledvin, cystatin C totiž oproti kreatininu neprochází fetoplacentární bariérou (krev plodu je možno získat kordocentézou při amnioskopii). Výhodou stanovení cystatinu C u dětí je nezávislost jeho hladiny na věku, resp. tělesné výšce, což je zásadní rozdíl proti hladině S_kr, která je u dětí významně závislá na tělesné výšce.

Výpočet odhadované glomerulární filtrace z hodnot cystatinu C

Pro metodu PETIA – Grubbova rovnice:

eGF = 1,412 × S_cyst – 1,68 × F [ ml/ s × 1,73 m²]

Grubbova rovnice je použitelná pro metody PETIA do koncentrace 2,5 mg/ l.

Pro metodu PENIA – Leveyova rovnice:

eGF = 1,278 × S_cyst – 1,19 × F[ ml/ s × 1,73 m²]

Kde je v obou rovnicích: S_cyst = koncentrace cystatinu v krevním séru v mg/ l

F = koeficient (děti do 14 let: F = 1,384; muži F = 1; ženy F = 0,948)

Tento výpočet je vhodné používat pro pacienty s GF > 0,3 ml/ s.

Doporučení pro posouzení ledvinné funkce u hepatologických pacientů [14–17]

1. Přesný odhad GF u pacientů s chorobami jater je velmi důležitý pro posouzení stupně CKD, bezpečné podávání léků, určení další prognózy a léčebných postupů (dialyzační a hemodiafiltrační metody) i indikace k transplantaci jater.
2. Všechny metody užívající kreatinin ke stanovení GF u nemocných s chorobami jater přeceňují (overestimate) hodnotu GF a stupeň nadhodnocení je tím větší, čím je poškození jater závažnější.
3. Použití cystatinu C k odhadu GF u nemocí jater je slibné především ve stavech s AKI, ale získané výsledky zatím nejsou zcela jednoznačné a vyžadují většinově srovnání více metod stanovení GF.

prof. MU Dr. Vladimír Teplan, DrSc.

Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty

Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze

Českomoravská 2510/ 19

190 00 Praha 9-Libeň

teplan@iscare.cz

Doručeno/ Submitted: 20. 3. 2021
Přijato/ Accepted: 5. 4. 2021

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašuji, že v souvislosti s předmětem článku nemají finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy.

Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů. Autoři souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu.

Dedikace: Článek není podpořen grantem ani nevznikl za podpory žádné společnosti.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bio­medicínských časopisů.