Léčba vedolizumabem u pacientů s idiopatickými střevními záněty v České republice

The use of vedolizumab for the treatment of inflammatory bowel disease patients in the Czech Republic

Background:
Vedolizumab is a novel anti-integrin antibody that selectively blocks lymphocyte migration into the gastrointestinal tract (GIT). Since March 2016, vedolizumab has been used for the treatment of inflammatory bowel disease (IBD) patients in the Czech Republic.

Methods:
The Czech registry of IBD patients on biological therapy CREDIT provided data on patients who started vedolizumab treatment. Data were analyzed using descriptive statistical methods.

Results:
A total of 43 patients were included, 72% with Crohn’s disease (CD), 26% with ulcerative colitis (UC), and 2% with unspecified IBD. Seventy-four per cent of CD patients suffered from inflammatory type of disease, 39% from anal, and 29% from upper GIT involvemen; 82% of UC patients had extensive colitis. In 97% of CD patients, vedolizumab treatment was indicated for luminal disease, in 26% for anal involvement, and in 7% for extraintestinal manifestation. In 73% of UC patients, treatment was started after failure of conventional therapy. In 27% of UC patients, rescue therapy was reported. Except for 16% of CD patients in remission, all patients showed signs of clinical activity. In all cases, vedolizumab was started after therapy with the biologic agent anti-TNF-α failed (61% as the third, 23% as the second, and 16% as the fourth line biologic). The reasons for failure were loss of response, primary non-response, and intolerance. In CD and UC patients, 39% and 73%, respectively, were on corticosteroids when they started vedolizumab therapy.

Conclusion:
In clinical practice in the Czech Republic, vedolizumab has been used for the treatment of IBD patients with luminal disease after failure of or intolerance to anti-TNF-α treatment.

Key words:
vedolizumab – Crohn’s disease – ulcerative colitis

The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Submitted:
6. 1. 2017

Accepted:
17. 1. 2017

Autoři: Přemysl Falt
Působiště autorů: Centrum péče o zažívací trakt, Vítkovická nemocnice a. s., OstravaLékařská fakulta OU v Ostravě
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2017; 71(1): 19-23
Kategorie: IBD: původní práce
doi: https://doi.org/10.14735/amgh201719

Souhrn

Úvod:
Vedolizumab je antiintegrinová protilátka selektivně blokující migraci lymfocytů do gastrointestinálního traktu (GIT). Od března 2016 je k dispozici v léčbě pacientů s idiopatickými střevními záněty (IBD) v ČR.

Metodika:
Z Českého registru IBD pacientů na biologické terapii CREDIT byla získána a deskriptivně zpracována data pacientů se zahájenou léčbou vedolizumabem.

Výsledky:
Soubor obsahuje 43 pacientů, z toho 72 % s Crohnovou chorobou (CD), 26 % s ulcerózní kolitidou (UC) a 2 % s nespecifikovaným IBD. Celkem 74 % pacientů s CD má zánětlivou formu choroby, 39 % perianální postižení a 29 % postižení orálních částí GIT; 82 % pacientů s UC trpí extenzivní formou choroby. Indikací k léčbě vedolizumabem u pacientů s CD byla v 97 % luminální choroba, ale ve 26 % také perianální postižení a v 7 % extraintestinální manifestace. Indikací k léčbě u pacientů s UC bylo v 73 % selhání konvenční léčby a u 27 % byla uvedena záchranná terapie. Kromě 16 % pacientů s CD v remisi měli všichni pacienti známky klinické aktivity. Léčba vedolizumabem byla vždy indikována po selhání anti-TNF-α biologik (61 % ve 3. linii, 23 % ve 2. linii a 16 % ve 4. linii), důvodem selhání byla nejčastěji ztráta terapeutické odpovědi, primární neúčinnost a intolerance. Při zahájení léčby mělo 39 % pacientů s CD a 73 % pacientů s UC současnou léčbu kortikoidy.

Závěr:
V klinické praxi jsou k léčbě vedolizumabem indikováni pacienti s luminální aktivitou IBD po selhání nebo intolerancianti-TNF-α léčby.

Klíčová slova:
vedolizumab – Crohnova choroba – ulcerózní kolitida

Úvod

Vedolizumab je intravenózně podávaná humanizovaná monoklonální IgG1 protilátka proti lymfocytárnímu integrinu α4β7. Jeho blokádou dochází ke specifické inhibici extravazace lymfocytů v gastrointestinálním traktu (GIT) zprostředkované interakcí zmíněného integrinu s endoteliálním adresinem MAdCAM-1. Jeho účinnost byla prokázána v indukční i udržovací léčbě ulcerózní kolitidy (UC) a Crohnovy choroby (CD – Crohn’s disease), a to i v případech selhání předchozí anti-TNF-α léčby [1– 5]. Selektivní účinek na trávicí trubici je spojen s příznivým bezpečnostním profilem prakticky srovnatelným s placebem [6,7]. Vedolizumab je v ČR k dispozici od března 2016. Vzhledem k tomu, že zatím nebyla schválena úhrada plátců zdravotní péče, probíhá léčba v režimu § 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/ 1997 Sb. Cílem naší práce bylo zhodnocení aktuálního použití vedolizumabu v léčbě pacientů s idiopatickými střevními záněty (IBD – inflammatory bowel diseases) v ČR.

Metodika

Data byla získána z databáze Českého registru IBD pacientů na biologické terapii CREDIT. Zařazeni byli pacienti se zahájenou léčbou vedolizumabem a zadaní do registru do prosince 2016. Všichni pacienti byli léčeni standardním režimem s podáním 300 mg vedolizumabu intravenózně 0., 2. a 6. týden v indukci a s podáním 300 mg každých 8 týdnů v udržovací léčbě. Zástupci jednotlivých center biologické léčby byli požádáni o souhlas s použitím zadaných dat. Institutem biostatistiky a analýz v Brně byla deskriptivně zpracována základní demografická data, fenotyp chorob dle Montrealské klasifikace, indikace k léčbě vedolizumabem a její délka, důvody selhání předchozí léčby, klinická aktivita a konkomitantní terapie.

Výsledky

K prosinci 2016 bylo v databázi CREDIT zaregistrováno celkem 43 pacientů se zahájenou léčbou vedolizumabem, 72 % pacientů je mužského a 28 % ženského pohlaví. Průměrný věk pacientů v době zahájení první biologické léčby byl 36,5 ± 13,4 let. Celkem 72 % (31) pacientů trpí CD, 26 % (11) UC a 2 % (1) nespecifikovaným IBD. Průměrná délka léčby vedolizumabem v době zpracování byla 4,9 ± 2,9 měsíců.

Ze 31 pacientů s CD byla většina pacientů (84 %) diagnostikována mezi 17. a 40. rokem života (Montreal A2). Více než polovina pacientů (58 %) má uvedenu ileokolickou (L3), 29 % ileální (L1) a 23 % kolickou (L2) lokalizaci choroby. U 39 % je současně přítomno perianální postižení (p) a u 29 % je uvedeno postižení orálních částí GIT (L4). Většina pacientů (74 %) má uvedenu zánětlivou (B1), 43 % stenozující (B2) a 18 % perforující formu choroby (obr. 1). Z 11 pacientů s UC měla většina pacientů (82 %) extenzivní formu choroby (Montreal E3), 1 pacient měl levostrannou formu (E2) a pouze 1 pacient ulcerózní proktitidu (E1).

Crohnova choroba – Montrealská klasifikace.
Fig. 1. Crohn’s disease – Montreal classification. — **Obr. 1. Crohnova choroba – Montrealská klasifikace. Fig. 1. Crohn’s disease – Montreal classification.**

Téměř u všech nemocných s CD (97 %) bylo indikací k zahájení léčby vedolizumabem luminální onemocnění. U 26 % pacientů byla jako důvod k zahájení léčby uvedena také perianální choroba a u 7 % extraintestinální manifestace. Dle Harvey-Bradshawova indexu byla polovina pacientů (52 %) zařazena do skupiny se střední aktivitou, 32 % do skupiny s mírnou aktivitou a 16 % pacientů bylo v remisi. Žádný pacient nespadal do skupiny s vysokou aktivitou (obr. 2). U pacientů s UC bylo u 73 % důvodem léčby vedolizumabem selhání konvenční léčby a u 27 % byla uvedena záchranná terapie. Dle Mayo skóre byla polovina pacientů (55 %) zařazena do skupiny s vysokou aktivitou a 36 % do skupiny s mírnou aktivitou. Jeden pacient neměl údaje o aktivitě vyplněny, žádný nespadal do skupiny v remisi nebo se střední aktivitou (obr. 3).

Crohnova choroba – indikace k zahájení léčby vedolizumabem a klinická aktivita.
Fig. 2. Crohn’s disease – indications for starting vedolizumab treatment and clinical activity. — **Obr. 2. Crohnova choroba – indikace k zahájení léčby vedolizumabem a klinická aktivita. Fig. 2. Crohn’s disease – indications for starting vedolizumab treatment and clinical activity.**

Ulcerózní kolitida – indikace k zahájení léčby vedolizumabem a klinická aktivita.
Fig.3. Ulcerative colitis – indications for starting vedolizumab treatment and clinical activity. — **Obr. 3. Ulcerózní kolitida – indikace k zahájení léčby vedolizumabem a klinická aktivita. Fig.3. Ulcerative colitis – indications for starting vedolizumab treatment and clinical activity.**

U největší proporce pacientů s CD i UC (61 %) byla léčba vedolizumabem indikována ve 3. linii, u 23 % ve 2. linii a u 16 % dokonce ve 4. linii biologické léčby. Důvodem ukončení předchozí anti-TNF-α léčby byla u pacientů s CD nejčastěji ztráta terapeutické odpovědi (14 z 31), dále primární neúčinnost (6 z 31) a nežádoucí účinky léčby (7 z 31). U pacientů s UC byla nejčastějším důvodem primární neúčinnost (5 z 11), dále ztráta terapeutické odpovědi (4 z 11) a nežádoucí účinky léčby (2 z 11). Při zahájení léčby vedolizumabem mělo 39 % pacientů s CD současnou systémovou kortikoterapii a 39 % pacientů imunosupresivní léčbu. Většina pacientů s UC měla současnou léčbu mesalazinem (91 %) a systémovými kortikoidy (73 %). Pouze 18 % pacientů bylo současně léčeno imunosupresí (obr. 4).

Crohnova choroba a ulcerózní kolitida – konkomitantní léčba v době zahájení léčby vedolizumabem.
Fig.4. Crohn’s disease and ulcerative colitis – concomitant therapy at the start of vedolizumab treatment. — Obr. 4. Crohnova choroba a ulcerózní kolitida – konkomitantní léčba v době zahájení léčby vedolizumabem. Fig.4. Crohn’s disease and ulcerative colitis – concomitant therapy at the start of vedolizumab treatment.

Diskuze

Vedolizumab je monoklonální antiintegrinová protilátka selektivně inhibující extravazaci lymfocytů v GIT. Jeho zavedení do klinické praxe představuje významný pokrok v léčbě pacientů s IBD. Klíčovým aspektem je jeho příslušnost k jiné třídě biologické terapie s odlišným mechanizmem účinku než zavedená blokáda TNF-α. Z dlouhodobého pohledu je totiž hlavní limitací anti-TNF-α biologik častá ztráta terapeutické odpovědi a riziko nežádoucích účinků, které často vedou k přerušení léčby [8].

Účinnost vedolizumabu byla prokázána v indukční i udržovací léčbě UC a CD, a to u pacientů naivních i po selhání anti-TNF-α biologik. Jeho selektivita je navíc spojena s velmi příznivým bezpečnostním profilem. Bohužel v ČR zatím nebyla schválena úhrada plátců zdravotní péče, a léčba tak probíhá pouze v režimu § 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/ 1997 Sb. Proto je v současné době léčba vedolizumabem v klinické praxi zvažována prakticky pouze u pacientů s CD s komplikovaným průběhem nebo s chronicky refrakterní UC po ztrátě terapeutické odpovědi nebo intoleranci anti-TNF-α biologik. V případě primární neúčinnosti 1. linie anti-TNF-α je zatím upřednostňována záměna za jinou anti-TNF-α protilátku („switch“). Dle mého názoru lze použití vedolizumabu i v současné době zvážit u „bionaivních“ pacientů se zvýšeným rizikem infekčních a jiných specifických komplikací anti-TNF-α léčby (např. vyšší věk, malnutrice, kombinovaná imunosuprese, latentní tuberkulóza, infekce virem hepatitidy B, anamnéza nádorového onemocnění, srdeční selhání, demyelinizační a autoimunitní choroby). Vzhledem k pomalejšímu nástupu účinku není vedolizumab vhodný k „záchranné“ léčbě kortikorefrakterní akutní těžké UC a kortikorefrakterní CD s vysokou aktivitou. Otazná je také účinnost u pacientů s perianálním postižením a extraintestinálními manifestacemi, diskutován je ale možný vliv na průběh primární sklerozující cholangitidy a extraintestinálních manifestací asociovaných s luminální aktivitou choroby [9].

Náš soubor obsahuje 43 pacientů se zahájenou léčbou vedolizumabem. Průměrný věk v době zahájení první (tedy anti-TNF-α) biologické léčby (36,5 ± 13,4 let) a poměr pacientů s UC a CD (72 vs. 26 %) odpovídá populaci pacientů indikovaných k anti-TNF-α [10]. Pro převahu mužů nemáme jasné vysvětlení, může souviset s relativně malou velikostí souboru. Data vycházející z Montrealské klasifikace ukazují vysoký podíl (74 %) zánětlivých forem CD, relativně vysoký je výskyt pacientů s perianální chorobou a postižením orálních částí GIT. Většina pacientů s UC má extenzivní formu choroby.

Indikací k léčbě vedolizumabem byla téměř u všech pacientů (97 %) s CD luminální choroba. Většina pacientů (84 %) aktuálně vykazovala střední a nízkou aktivitou, 16 % bylo dokonce v klinické remisi. Stav si lze vysvětlit konkomitantní kortikoterapií u části pacientů (39 %), pacienti s CD jsou navíc čím dál častěji indikováni pro nepříznivý průběh choroby než z důvodu aktuální klinické aktivity. Většina pacientů (73 %) s UC byla indikována pro selhání konvenční léčby, u 27 % pacientů byla uvedena záchranná terapie. Pravděpodobně se ale nejedná o „pravou záchrannou terapii“ akutní těžké kolitidy refrakterní na intravenózní kortikoterapii, u které je doporučovaným postupem léčba infliximabem nebo cyklosporinem A. Asi polovina pacientů s UC měla vysokou aktivitu choroby (55 %), nízká aktivita ostatních pacientů může souviset s vysokou proporcí konkomitantní kortikoterapie (73 %).

Všichni pacienti na léčbě vedolizumabem mají anamnézu anti-TNF-α léčby, vedolizumab je nejčastěji ve 3. (61 %) a 2. linii (23 %). Podle očekávání byly hlavními důvody přerušení anti-TNF-α léčby ztráta terapeutické účinnosti, primární neúčinnost a nežádoucí účinky.

Naše práce uvádí první soubor pacientů s IBD léčených vedolizumabem v klinické praxi v ČR. Vzhledem k souběžné dostupnosti vedolizumabu a spuštění registru CREDIT se jedná o prospektivní sledování. Limitací souboru je jeho malá velikost (zejména u pacientů s UC) a krátkodobé sledování v maximální délce 9 měsíců. Zatím zcela chybí informace o efektivitě a bezpečnosti vedolizumabu a jeho vlivu na konkomitantní kortikoterapii.

Podle registru IBD pacientů CREDIT je v ČR k prosinci 2016 vedolizumabem léčeno 43 pacientů. Indikací k léčbě byla u většiny pacientů luminální aktivita choroby a selhání nebo intolerance anti-TNF-α biologik. Významná část pacientů byla v době zahájení léčby na systémové kortikoterapii. Žádoucí je další prospektivní sledování pacientů a data o dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti vedolizumabu v klinické praxi.

Za zpracování dat děkuji Mgr. Michaele Jelínkové (Institut biostatiky a analýz, Brno) a za poskytnutí dat zástupcům jednotlivých center pro biologickou léčbu IBD – MU Dr. Tomáš Douda, Ph.D. (FN Hradec Králové), doc. MU Dr. Pavel Drastich, Ph.D. (IKEM, Praha), MU Dr. Martin Bortlík, Ph.D. (ISCARE, Praha), MU Dr. Marie Tomanová (Nemocnice Jihlava), MU Dr. Lenka Nedbalová (Krajská nemocnice Liberec), MU Dr. Michal Konečný, Ph.D. (FN Olomouc), MU Dr. František Pešek (FN Plzeň), MU Dr. Přemysl Falt, Ph.D. (Vítkovická nemocnice, Ostrava).

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 6. 1. 2017

Přijato: 17. 1. 2017

MU Dr. Přemysl Falt, Ph.D.

Centrum péče o zažívací trakt

Vítkovická nemocnice a. s.

Zálužanského 1192/ 15

703 84 Ostrava

faltprem@centrum.cz

Zdroje

1. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013; 369(8): 699– 710. doi: 10.1056/ NEJMoa1215734.

2. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2013; 369(8): 711– 721. doi: 10.1056/ NEJMoa1215739.

3. Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn’s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology 2014; 147(3): 618– 627. doi: 10.1053/ j.gastro.2014.05.008.

4. Lukas M. Vedolizumab v léčbě ulcerózní kolitidy. Gastroent Hepatol 2015; 69(1): 29– 32. doi: 10.14735/ amgh201529.

5. Lukas M. Vedolizumab v léčbě Crohnovy choroby. Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 146– 150. doi: 10.14735/ amgh2015146.

6. Colombel JF, Sands BE, Rutgeerts P et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn’s disease. Gut 2016. In press. doi: 10.1136/ gutjnl-2015-311079.

7. Bortlík M. Vedolizumab – nová anti-integrinová protilátka s vysokou gastrointestinální selektivitou. Gastroent Hepatol 2014; 68(6): 481– 484. doi: 10.14735/ amgh2014481.

8. Schnitzler F, Fidder H, Ferrante M et al. Long-term outcome of treatment with infliximab in 614 patients with Crohn’sdisease: results from a single-centre cohort. Gut 2009; 58(4): 492– 500. doi: 10.1136/ gut.2008.155812.

9. Bryant RV, Sandborn WJ, Travis SP. Introducing vedolizumab to clinical practice: who, when, and how? J Crohns Colitis 2015; 9(4): 356– 366. doi: 10.1093/ ecco-jcc/ jjv033.

10. Kolar M, Duricova D, Bortlík M et al. Biosimilar infliximab in anti-TNF-naïve IBD patients – 1-year clinical follow-up. Gastroent Hepatol 2016; 70(6): 514– 522. doi: 10.14735/ amgh2016514.