Význam adherence k farmakoterapii u revmatických chorob

Souhrn

Adherence k terapii je podmínkou léčebného účinku. Špatná adherence snižuje optimum klinického přínosu léčby a komunitně efektivitu systému zdravotní péče. Podle Světové zdravotnické organizace je možné shrnout rizikové faktory s predikcí neadherence do pěti navzájem propojených okruhů: socioekonomie, systém zdravotní péče, nemoc, terapie, pacient. Neadherence k farmakoterapii zahrnuje tyto možnosti: odmítnutí startu lékové preskripce, špatné dodržování léčebného režimu a přerušení nebo ukončení terapie. Databáze o adherenci k farmakoterapii revmatických chorob mají značné množství prospektivních i retrospektivních studií s variabilitou metodických přístupů, od dotazníkových výpovědí a detekce farmak nebo metabolitů v biologických tekutinách až po sofistikovanou elektronickou telemetrii. Některá data svědčí o tom, že neadherence k farmakoterapii může být rizikovým faktorem i s fatální prognózou, a to včetně neadherence k placebo. Uvedená zjištění vedla k vymezení charakteristiky syndromu neadherence. Ve vztahu k revmatickým nemocem jsou k dispozici především data ze studií o chorobu modifikující antirevmatické terapii u revmatoidní artritidy, o glukokortikoidech u polymylagia rheumatica, hydroxychlorochinu a imunosupresivní terapii u systémového lupus erythematodes a blokátorech kyseliny močové u dny. Kvalitní informovanost o špatné adherenci k farmakoterapii revmatických chorob je předpokladem účinné edukace pacientů ve veškeré klinické praxi.

DEFINICE A CHARAKTERISTIKA

Světová zdravotnická organizace (SZO) definuje adherenci k terapii jako nezbytnou podmínku léčebného účinku a zdůrazňuje skutečnost, že špatná adherence snižuje optimum klinického přínosu léčby a po všech stránkách zhoršuje účinnost systémů zdravotní péče. Rizikové faktory nekvalitní adherence lze podle deklarace SZO shrnout do pěti okruhů s označením „socioekonomie, systém zdravotní péče, nemoc, terapie, pacient“ (1). Na individuální úrovni je fenomén adherence vyjádřením pacienta k aktuální terapii. Neadherence zahrnuje možnost vstupního odmítnutí, obousměrnou variabilitu v dodržování léčebného režimu a při jeho ukončení. Speciální okolností je řízená neadherence s dočasným přerušením nebo předčasným ukončením terapie ve vztahu k plánované operační zátěži (2) nebo při koincidenci s akutním infekčním onemocněním. Aktuálním příkladem jsou autorizovaná průběžná doporučení ve vztahu k infekci SARS-CoV-2 (3, 4). V širších souvislostech je adherence k farmakoterapii součástí soustavné komplexní péče, včetně adherence k nefarmakologické terapii a systému kontrol.

Problémová adherence k farmakoterapii představuje vždy prognosticky významné riziko pro očekávanou odpověď. O prediktivní závažnosti neadherence tak svědčí např. metaanalýza 21 studií (osm randomizovaných, 46 847 pacientů, převážně kardiaků), včetně osmi studií s placebo (19 633 pacientů), která vedla ke zjištění nižší mortality podle adherence k farmakoterapii (OR: 0,56, 95% CI: 0,50–0,63), a to i při hodnocení skupin s placebo (OR: 0,50, 95% CI: 0,44–0,74) (5). Zmíněná zjištění podporují předpoklad určité osobnostní predikce ke zdravotně méně účelnému chování. V některých souvislostech, jako např. ve vztahu k terapii dny, byly dokonce vymezeny znaky syndromu
neadherence (6). Databáze o adherenci k terapii obsahují početné odkazy na nerandomizované prospektivní i retrospektivní observační studie. Příznačnou charakteristikou těchto dílčích analýz je různorodost ve výběru diagnóz, léčebných postupů a doby jejich sledování v určitém sociálním prostředí. V metodických přístupech jde nejčastěji o šetření založená na výpovědi nemocných, stanovení farmaka a/nebo jeho metabolitů v biologických tekutinách, popř. telemetrické sledování. Současně s adherencí je někdy sledován také obsahově odlišný ukazatel perzistence, samozřejmě s odděleným hodnocením ve vztahu k účinnosti, toxicitě a jiným ukazatelům.

Revmatická onemocnění mají závažnou prognózu a vyžadují dlouhodobou, často celoživotní farmakoterapii. Adherence k léčebnému protokolu a jeho aktualizacím se proto význačně promítá do hodnocení účinnosti terapie na všech úrovních strukturovaného rozčlenění
komunitních i osobnostních ukazatelů (obr. 1) (7). Usilovat o kvalitní adherenci k farmakoterapii je nezbytnou součástí edukace umožňující „plněním úkolu dosáhnout cíle“ (parafráze na motto deklarace SZO) (1). Cílem příspěvku je přehled aktuálních informací o adherenci k farmakoterapii u revmatických nemocí a snaha zlepšit tím i možnosti vstupní a průběžné edukace nemocných nejen v revmatologických ordinacích. 

ADHERENCE K FARMAKOTERAPII U NEJČASTĚJI SLEDOVANÝCH REVMATICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

Pro hodnocení adherence k farmakoterapii jsou u revmatických chorob k dispozici početné observační studie. Charakteristickým znakem těchto referencí je variabilita metodických přístupů a tím získaných výsledků, což značně zužuje možnosti věrohodného zobecnění. Určitou satisfakci představují systematické přehledy, srovnávající rozbory a sporadicky i celkový obraz dílčího problému.

Názorným příkladem takového přehledu je mapa celosvětové prevalence revmatické choroby srdeční u dětí (obr. 2). Vícečetné příčiny geografických rozdílů zahrnují u této choroby i nestejně kvalitní adherenci k terapii revmatické horečky, a zejména k dlouhodobé profylaxi rekrudescencí u této nemoci (8).

Kvalita fenoménu adherence určuje ve značné míře efektivitu vztahu mezi diagnózou a terapií. Klasickou ilustrací takové relace je DMARD (Disease Modifying Rheumatic Drug) terapie u revmatoidní artritidy (RA), resp. její „zlatý standard“ tj. methotrexát (MTX). Pro posuzování adherence k terapii MTX je u RA k dispozici systematické review (2016), které nabízí názorný obraz o složitosti posuzovaného problému. Ze zvažovaných 365 referencí v databázích MEDLINE a Embase (9) splnilo vstupní podmínky pro zařazení pouze 12 (7 prospektivních a 5 retrospektivních studií) s variabilní adherencí k MTX terapii od poddávkování k předávkování v rozmezí 22–107 %. Důležitou skutečností bylo zjištění, že RA pacienti s kvalitní adherencí k MTX terapii měli významně nižší index DAS
28 (Disease Activity Score) celkově (p = 0,02), menší počet bolestivých a oteklých kloubů (p = 0,02, resp. p = 0,01) a také nižší hodnotu sedimentace (p = 0,02) (10). V několika srovnávacích studiích byla zjištěna u RA lepší adherence k MTX než k jiné konvenční syntetické DMARD terapii, ale ne k biologické DMARD medikaci (9). V éře biologické DMARD terapie RA představuje kvalita adherence významný
ukazatel, jak v rovině lékař – pacient, tak pro efektivitu ekonomické zátěže v systému zdravotní péče. V doporučeních EULAR (2016) pro DMARD terapii RA lze v tomto kontextu zmínit např. otázku: „Jak dobrá je adherence pacienta k biologickému agens a je sekundární ztráta adherence v relaci ke ztrátě účinnosti?” (11).

Obousměrná nekonstantní variabilita v adherenci je prvkem samoléčby u všech forem farmakoterapie RA. Zatímco deficitní adherence znehodnocuje hlavně dlouhodobé léčebné postupy, nadměrná adherence je zpravidla motivována aktuální potřebou potlačit bolest (resp. i jiný diskomfort) nekontrolovanou manipulací s dávkováním glukokortikoidů (GK), nesteroidních antirevmatik (NSA) a rizikově návykových analgetik. Do jisté míry se tomu dá předcházet poučením o terapii na principu “on demand“ a režimem telemetrických konzultací. V systematickém přehledu o telemedicíně v revmatologii byl její přínos hodnocen pozitivně u 18 ze 20 studií se zastoupením diagnózy RA u 42 % respondentů (12).

Problematika adherence k farmakoterapii u RA představuje určitou modelovou situaci, která se promítá do dalších, prognosticky neméně závažných revmatických nemocí. Prioritní studií o predikci adherence k dlouhodobé farmakoterapii je multicentrická průřezová analýza u RA (N:1943), psoriatické artritidy (PsA, N:635) a u ankylozující spondylitidy (AS, N:812). Zdrojem vstupních dat byla čtyřbodová Moriskyho škála MMAS-4 (Morisky Medication Adherence Scale-4) s binárním výstupem (tab. 1): skóre 4 = plná adherence, skóre < 4 = méně kvalitní adherence (13). V celkovém souhrnu byla vyhodnocena jako nejkvalitnější adherence u starších nemocných, u pacientů s nízkou pochybností o medikaci a při terapii TNFi (Tumor Necrosis Factor inhibitory). Dílčím výstupem multifaktoriální regresní analýzy byla rozdílná adherence ke kombinované terapii TNFi a csDMARD (konvenční syntetická DMARD) u RA s hodnotou OR 5,45 (95% CI: 3,35–8,87), u PsA s OR 1,22 (95% CI: 0,54–2,75) a pro AS v kombinaci TNFi a NSA (nesteroidní antirevmatika) s OR 22,69 (95% CI: 6,34–80,21) (14). O kvalitní adherenci nemocných RA k TNFi terapii (např. etanerceptem) svědčí dlouhodobé sledování jeho koncentrace v séru. V kohortě 292 RA byla během 3 let zjištěna neadherence jen u 12 RA (4,1 %) (15). Naopak, elektronickou telemetrií kontrolovaná p.o. csDMARD terapie u 107 RA prokázala v rozmezí dvouletého sledování celkovou adherenci ≥ 80 % pouze u 23 (21 %) nemocných, kteří měli i významně nižší index DAS28 (p = 0,02) (16). Uvedené srovnání je mj. ukázkou lepší adherence při parenterálním než při p.o. způsobu terapie. Je nutné dodat, že u DMARD terapie není zpravidla primárním důvodem pro sledování v biologických tekutinách kvalita adherence k léčbě, ale riziko toxicity. V klinické praxi je to např. požadavek plazmatické koncentrace leflunomidu opakovaně < 0,02 mg/l u žen plánujících graviditu nebo význam predikce sérové koncentrace HCQ (hydroxychlorochin) pro riziko retinopatie při dlouhodobé (celoživotní) terapii (17) aj.

Špatná adherence k dlouhodobé fakmakoterapii předznamenává špatnou prognózu s rizikem i fatálního průběhu u systémových (autoimunitních) revmatických onemocnění s častým postižením orgánů pro život nezbytných, např. u systémového lupus erythematodes (SLE).

Z multicentrické interkontinentální studie o životní prognóze u SLE (N:9547, 23 center) z přelomu milénia vyplynulo SMR (Stadardized Mortality Ratio) 2,4 (95% CI: 2,3–2,5) oproti celkové populaci (18). Z observačních studií lze předpokládat, že nekvalitní adherence k dlouhodobé farmakoterapii se podílí na této skutečnosti. Údaje z databáze US Medicaid Analytic eXtract (2000–2010) umožnily vyhodnotit v rozmezí 12 měsíců adherenci k terapii azathioprinem (AZA) u 2309 SLE a k terapii mykofenolátem mofetilem (MMF) u 2070 SLE pacientů; perzistentní adherence k AZA byla zjištěna pouze u 17 % a k MMF u 21 % SLE (19) (obr. 3 a 4). Problémová adherence k terapii se promítá dokonce do úspěšnosti renální transplantace u lupusové nefritidy. U 40 příjemců renálního transplantátu byla zaznamenána neadherence u 17 nemocných, s rejekcí štěpu u pěti (29,4 %), naopak u 23 nemocných s kvalitní adherencí k terapii byla zjištěna rejekce jenom u dvou (8,7 %) (20). Rámcovou představu o nekvalitní adherenci k farmakoterapii u SLE umožňuje systematické review z databází Medline, Embase a Web of Science 1946–2015: z výchozího počtu 4111 titulů splňovalo inkluzní kritéria 11 se zjištěním neadherence v rozmezí 43–75 %, ale většinově nad 50 %; šlo zvláště o nemocné s depresí, polypragmazií a nízkou úrovní edukace (21). Dlouhodobá komparativní studie SLE (N: 1,480, 6–98 měsíců) naopak ukázala, že adherentní terapie s antimalariky snížila mortalitní riziko o 38 % (HR: 0,62, 95% CI: 0,39–0,99) (22). SLE je modelové systémové autoimunitní onemocnění a dá se předpokládat, že problematika adherence k dlouhodobé farmakoterapii u méně častých onemocnění této skupiny s obdobnou prognózou se výrazně neliší od nálezů u SLE.

U dny byl rozbor adherence k dlouhodobé hypouratické terapii opakovaně předmětem systematických přehledů. Metaanalýza 22 studií splňujících inkluzní kritéria (137 699 pacientů) vedla celkově ke zjištění adherence u 47 % (95% CI: 42–52 %) (23). V systematickém review, čerpajícím vstupní údaje ze šesti databází, bylo vyhodnoceno 16 studií s adherencí 10–46 % s tím, že vyšší adherenci vykazovali pacienti s arteriální hypertenzí, edukací a pravidelnými kontrolami (24). Kvalita adherence k hypouratické terapii byla u dny zkoumána i v širších souvislostech životního stylu. Multivariační analýza testů zaměřených na dílčí ukazatele přístupu nemocných dnou (N:1441) k dlouhodobé hypouratické terapii vyjádřila pozitivní akceptaci s hodnotou OR 2,056 (95% CI: 1,414–2,898, p < 0,001) a stejnou úroveň i pro dílčí ukazatele, tj. dodržování dietních doporučení, nízkou spotřebu alkoholu (včetně piva) a nekuřáctví, ale také ve vztahu k průběžné fyzické aktivitě (p = 0,002) a k pravidelnému sledování kyseliny močové v séru (p = 0,011 ). Uvedená zjištění byla podkladem k vymezení neadherence k terapii jako určitého osobnostního syndromu. V širším kontextu nabízí tento koncept vysvětlení pro obtížnost úsilí o zlepšení adherence k dlouhodobé farmakoterapii (nejen) u dny a v jisté míře je i vysvětlením pro vztah mezi neadherencí k placebo a mortalitou (6).

Kvalitní adherence k dlouhodobé farmakoterapii revmatického onemocnění nemusí znamenat stejně pečlivou adherenci k doprovodné medikaci. Prototypem takové situace je dlouhodobá terapie GK u polymyalgia rheumatica (PMR) a obrovskobuněčné arteritidy (OBA). Určitá část nemocných totiž nepovažuje profylaxi GK indukované osteoporózy za stejně důležitou jako léčbu PMR a OBA. V dotazníkové depistáži zaměřené na tento problém uváděli pacienti hlavně tato vysvětlení: zapomnětlivost, neinformovanost, rozsah p.o. medikace, obava z vedlejších účinků a přesvědčení o zbytečnosti (25). V indikovaných případech je pro depistáž deficitu vitaminu D k dispozici možnost stanovení koncentrace metabolitu 25 (OH) D3 v séru (26).

ZÁVĚR

Požadavek kvalitní adherence k farmakoterapii u revmatických chorob je podmínkou léčebné účinnosti. V každodenní praxi revmatologických ordinací vyžadují speciální pozornost zejména léčebné protokoly u prognosticky závažných onemocnění s dlouhodobě asymptomatickým průběhem, resp. onemocnění převedená do asymptomatické remise. Východiskem k eliminaci tohoto rizika je soustavně prováděná strukturovaná edukace, primárně založená na principu vzájemné důvěry ve vztahu lékař – pacient. Kritériem dobré adherence je aktivní přístup pacienta k terapii. Významným nástrojem této součinnosti je lékařem indukovaná motivace pro kladení otázek, a to jak přímo, tak formou předem stanovené možnosti telemetrické komunikace. Umění edukace (tab. 2) samozřejmě zahrnuje i další zdravotnické profese (zdravotní sestry, fyzioterapeuti, psychologové aj.) a okolí pacienta (rodina, přátelé aj.). Revmatická onemocnění jsou pro mnohé nemocné od mládí celoživotním problémem a empatická edukace pro setrvalou kvalitní adherenci k farmakoterapii má zásadní význam pro kvalitu jejich životního příběhu.

prof. MUDr. Zbyněk Hrnčíř, DrSc.
II. interní GE klinika LF UK a FN
Sokolská 581
500 05 Hradec Králové
e-mail: : zbynek.hrncir@fnhk.cz

Autor prohlašuje, že není v konfliktu zájmů.

Do redakce doručeno: 1. 4. 2021