Nežádoucí účinky PARP inhibitorů

Souhrn

Cíl práce: Posouzení bezpečnosti inhibitorů poly-ADP-ribózy-polymerázy (PARPi) při léčbě ovariálního karcinomu.

Metodika: Analýza studií na PARP inhibitorech, přehled nejčastějších a závažných nežádoucích účinků.

Výsledky: Dle výsledků recentních studií na PARPi jsou obecně nejčastější nežádoucí účinky hematotoxicita, nevolnost a únava. Závažné nežádoucí účinky, které byly důvodem redukce terapeutické dávky, přerušení nebo ukončení léčby, jsou anemie, trombocytopenie, nevolnost, únava a hypertenze.

Závěr: V kontextu výsledků studií je léčba ovariálního karcinomu PARP inhibitory bezpečná.

Klíčová slova:

karcinom ovaria – PARP inhibitory – nežádoucí účinky – BRCA

Úvod

Ovariální karcinom (OC) je onemocnění typické značnou heterogenitou. Vyznačuje se několika podtypy definovanými histotypem, mechanizmem vzniku, molekulární bio­logií a rozdílnou prognózou. Obecně však má mezi gynekologickými malignitami nejvyšší úmrtnost [1]. V roce 2017 bylo v České republice dia­gnostikováno 982 pacientek s OC, tedy 18,25/100 000 žen. Celkem onemocnění podlehlo > 600 pacientek. Záchyt OC v pokročilém stadiu byl 582 žen, tj. přibližně 60 % z celkové incidence.

Etiologie OC je multifaktoriální. Předpokládá se, že podíl dědičnosti na vzniku OC je přibližně 30 %. Hereditární epiteliální OC s detekovanou germinální mutací v genu BRCA1 nebo BRCA2 má ve srovnání se sporadickou formou OC dobrou senzitivitu na platinové a neplatinové deriváty a lepší klinické výsledky. Vyskytuje se spíše v nižším věku ve formě high grade serózního karcinomu, přičemž první záchyt je častější v pokročilých stadiích [2].

Primární léčba OC spočívá v kombinaci radikálního operačního výkonu a chemoterapie na bázi platiny. Významnými prognostickými faktory jsou stadium onemocnění v době záchytu a objem operačního rezidua tumoru [1].

Molekulární bio­logie nádorů

Biologická podstata vzniku a šíření nádoru je komplexní jev, který doposud nebyl zcela objasněn. Významnou roli má pravděpodobně porucha buněčného dělení. Během buněčného cyklu dochází přirozeně vlivem vnějších a vnitřních faktorů k četným defektům syntézy DNA. Buňka vadu buď opraví, nebo ji vyhodnotí jako neslučitelnou se životem a dochází k apoptóze.

Existuje několik drah opravy poškozené DNA. Nejvýznamnějšími drahami jsou výměna bazí (BER – base excision repair) a homologní rekombinace (HR). Jednoduché zlomy DNA jsou opraveny pomocí BER. Tento proces iniciuje protein PARP (poly-ADP-ribóza-polymeráza), který jako první detekuje poškození DNA a určuje druh reparační dráhy. U dvojitých zlomů DNA se uplatňuje HR, která používá sesterskou chromatidu jako matrici pro přesnou opravu DNA. Zprostředkovaná je proteiny BRCA1/2.

Neschopnost opravit poškozenou DNA je jedním z mechanizmů, které spouští nádorovou transformaci [2–5].

PARP inhibitory

Pacientky s mutací genu BRCA1/2 disponují defektem funkce HR. Podstatou cílené terapie ovariálního karcinomu PARP inhibitory (PARPi) je koncept syntetické letality. To je interakce již existující (zděděné nebo de novo) genové mutace BRCA1/2 a arteficiální inhibice PARP proteinů. Potlačená reparace DNA ve dvou genech prohloubí neschopnost nádorových buněk opravit DNA. Vede k senzibilizaci nádorových buněk proti ionizujícímu záření a genotoxickým látkám a má cytotoxický účinek [4,6,7].

PARP inhibitory byly primárně vyvinuty k protinádorové léčbě jako senzibilizující látky (pro radioterapii a chemoterapii). Výsledky studií prokazují, že nádorové buňky s mutací genu BRCA1/2 jsou významně citlivé k léčbě PARPi, a to až 1 000× více než buňky bez této mutace. Kromě toho buňky s dědičnou mutací genu BRCA1/2 jsou více citlivé k PARPi než v případě získaných mutací [8].

Na základě těchto závěrů byly PARPi indikovány k terapii nádorů podmíněných defektem BRCA1/2 (karcinom ovaria a prsu) [4].

V současnosti je na českém trhu k dispozici pouze jeden PARPi indikovaný k léčbě OC (olaparib). Další PARPi zaměřené na léčbu OC (rukaparib, niraparib, veliparib a další) jsou zatím součástí klinických studií [9].

Druhy PARP inhibitorů

Olaparib

Olaparib (léčivo Lynparza) se používá v monoterapii i v kombinaci se zavedenými metodami konvenční chemoterapie, a to jak pro primární, tak pro udržovací léčbu OC.

Je indikován k udržovací terapii dospělých pacientek s relabujícím high grade serózním epiteliálním karcinomem vaječníku, vejcovodu a primárního peritoneálního nádoru ve II. a vyšší linii s mutací BRCA (zárodečná a/nebo somatická) citlivou na léčbu platinou. Schválená je také indikace léčby olaparibem k udržovací léčbě i u nově dia­gnostikovaných pacientek s pokročilým karcinomem vaječníků, tuby a primárním peritoneálním nádorem, které dosáhly odpovědi po chemoterapii na platinové bázi (v ČR ještě není tato indikace hrazena ze zdravotního pojištění).

Olaparib je součástí několika studií – v monoterapii (studie OPINION – Multicentre study of olaparib maintenance monotherapy in platinum sensitive relapsed non gBRCAm ovarian cancer patients) a v kombinaci s jinou protinádorovou léčbou (studie OLAPEM – Olaparib monotherapy and olaparib + pembrolizumab combination therapy for OC).

Rukaparib

Rukaparib (léčivo Rubraca) není v ČR hrazen z veřejného zdravotního pojištění. V současnosti je aplikován pouze v rámci probíhajících studií – v monoterapii (studie ARIEL 4 – A study of rucaparib versus chemotherapy BRCA mutant ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer patients) a v kombinaci s jinou protinádorovou léčbou (studie SEASTAR – A study to evaluate rucaparib in combination with other anticancer agents – lucitanib, sacituzumab – in patients with a solid tumor).

Niraparib

Niraparib (léčivo Zezuja) je nově Evropskou lékovou agenturou schválen v indikaci udržovací léčby pacientek s rekurentním (II. a vyšší linie, nezávisle na stavu BRCA) a na léčbu platinou senzitivním high grade serózním epiteliálním OC, který reaguje na chemoterapii na bázi platiny. Podává se do progrese onemocnění. Přípravek zatím není hrazen z prostředků zdravotního pojištění, proto je v případě indikace potřeba schválení zdravotní pojišťovnou.

Jinak je také středem zájmu několika studií – v monoterapii (studie PRIMA – A study of niraparib maintenance treatment in patients with advanced ovarian cancer following response on front-line platinum-based chemotherapy) a v kombinaci s dalšími přípravky (studie AVANOVA – Niraparib versus niraparib-bevacizumab combination in women with platinum-sensitive epithelial ovarian cancer).

Veliparib

Veliparib je jeden z nejmladších PARPi na trhu, v ČR není hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Veliparib je aplikován v rámci probíhající studie VELIA – Veli­parib with carboplatin and paclitaxel and as continuation maintenance therapy in adults with newly dia­gnosed stage III or IV, high-grade serous, epithelial OC.

Nežádoucí účiny PARP inhibitorů

Incidence a závažnost nežádoucích účinků (NÚ) se liší mezi různými použitými PARPi. Pro kvantifikaci NÚ je použitá klasifikace MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Závažnost NÚ je stupňovaná dle CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Olaparib

Užívaní samotného olaparibu je spojeno s NÚ lehké až středně těžké závažnosti. Většinou nevedou k nutnosti přerušit léčbu. Velmi často jsou hlášeny nevolnost, zvracení, průjem, únava, cefalgie, snížená chuť k jídlu, bolest břicha (jistě mají také souvislost se základním onemocněním). Hematologické NÚ jsou anemie, neutropenie a trombocytopenie. Často se vyskytují eflorescence kůže, stomatitida a zvýšení kreatininu v krvi.

Vzácné, ale závažné NÚ jsou myelodysplastický syndrom (MDS), akutní myeloidní leukemie (AML) a pneumonie [10].

V klinických studiích se MDS a AML vyskytly u < 1,5 % pacientek. Délka léčby olaparibem, během níž se vyvinul MDS/AML, byla 6–24 měsíců, přičemž všechny pacientky měly potenciálně komplikující faktory pro jejich vznik: stav po aplikaci chemoterapie a radioterapie, anamnéza předchozího nádorového onemocnění, dysplazie kostní dřeně. Recentní analýza studie SOLO 2, která provádí dlouhodobý follow-up, uvádí výskyt MDS nebo AML u 16 % pacientek [11].

Pneumonie byla hlášená u < 1,0 % pacientek. Zde se také předpokládá adjuvantní vliv predisponujících faktorů: karcinom plic, metastázy v hrudníku, jiné onemocnění plic, kouření v anamnéze, chemoterapie nebo radioterapie [11].

Na základě závažných NÚ byla redukce dávky provedena u 25 % pacientek, dočasné přerušení léčby u 11 % a ukončení léčby u 45 % pacientek. Přesný důvod pro ukončení léčby nebyl vždy objasněn, ale nejvíc frekventované NÚ, které k ní vedly, byly anemie a zvracení [10].

Studie SOLO 2 a STUDY 19, zaměřené na bezpečnost užívaní olaparibu v udržovací terapii, uvádí srovnatelný výskyt a závažnost NÚ. V naší práci jsou interpretovány výsledky pocházející ze studie SOLO 2 (n = 195). Zastoupení jednotlivých NÚ v procentech je vyjádřeno v tab. 1. Ukazuje se, že olaparib má ze všech PARPi užívaných v monoterapii nejnižší incidenci NÚ 3. a 4. stupně, tj. celkem 37 % (tab. 2, graf 1, 2) [11].

Kombinovaná léčba

Olaparib s konvenční chemoterapií (paklitaxel a karboplatina) způsobuje výraznější toxicitu s nutností redukce dávky karboplatiny (CBDCA) z AUC 6 (area under the curve) na AUC 4. Ve srovnání se samostatnou chemoterapií se frekvence NÚ zvyšuje minimálně o 10 %. Dominuje nauzea, alopecie, neutropenie, cefalgie, průjem a periferní neuropatie [12,13].

Olaparib v kombinaci s antiangiogenní léčbou (bevacizumab) mírně zvyšuje riziko vzniku žilní trombózy oproti samotnému bevacizumabu. Nicméně výskyt závažných NÚ byl v případě kombinace olaparib a bevacizumab i u samotného užívaní bevacizumabu stejný (studie PAOLA – Trial of olaparib vs. placebo in patients with advanced high grade serous or endometrioid OC treated with standard first-line treatment, combining platinum-taxane chemotherapy and bevacizumab concurrent with chemotherapy and in maintenance) [11,12,14,15].

Rukaparib

Užívání rukaparibu je spojeno s mírně až středně závažnými NÚ. Velmi častá je nevolnost, únava, zvracení, bolesti břicha, průjem, snížená chuť k jídlu a elevace transamináz (ALT a AST). Z hematologických NÚ anemie, trombocytopenie, zvýšení kreatininu a neutropenie. Vzácné NÚ jsou MDS/AML a dehydratace [10].

Během léčby rukaparibem se vyskytly MDS a AML u 0,8 % pacientek. Délka léčby se pohybovala od < 1 měsíce do přibližně 28 měsíců. Postižené pacientky měly rizikové faktory pro jejich vývoj: všechny podstoupily chemoterapii obsahující platinu nebo jiné látky poškozující DNA [11].

Elevace aminotransferázy ALT a AST je pro rukaparib charakteristická. Elevace se manifestuje během prvních několika týdnů léčby a je reverzibilní. Nebyla spojena s dalšími příznaky hepatální toxicity a pouze vzácně byla spjata se zvýšením bilirubinu [10].

Během prvních týdnů léčby došlo také ke zvýšení kreatininu v séru. Předpokládá se, že zvýšení kreatininu vzniká v důsledku inhibice renálních transportérů MATE 1 a MATE 2. Tento laboratorní NÚ byl klinicky asymptomatický [10].

Modifikace léčby při užívání rukaparibu byly následující: přerušení léčby u 13 %, snížení dávky u 55 % a ukončení léčby u 64 % pacientek [10].

Zastoupení jednotlivých NÚ v procentech je vyjádřeno v tab. 3. Interpretované údaje pocházejí ze studie ARIEL 3 (n = 375). Celková incidence závažných NÚ (tj. 3.–4. stupeň) byla zaznamenána u 57 % pacientek. Jejich výskyt je shrnut v tab. 4.

Konvenční chemoterapie u starších žen (ve srovnání s mladšími ženami) způsobuje častější a závažnější NÚ. Karcinom ovaria je nemoc starších žen (pacientky s nově dia­gnostikovaným OC mají nezřídka věk > 75 let). Proto studie ARIEL 3 post hoc analyzovala vliv věku na efekt a bezpečnost rukaparibu. Závěry analýzy uvádí, že výskyt NÚ mezi rozdílnými věkovými kategoriemi je podobný [12,16].

Niraparib

Velmi často hlášené NÚ jsou nevolnost a zvracení, snížená chuť k jídlu, cefalgie, bolest břicha, únava, zácpa, bolest zad, artralgie, hypertenze, myelosuprese (anemie, trombocytopenie, neutropenie). Časté NÚ jsou záněty dolních cest dýchacích a zánět spojivek, myalgie, úzkost, epistaxe, elevace kreatininu a přibývání na hmotnosti [17].

U niraparibu dominují především projevy myelosuprese (tab. 5, 6). Incidence hematologických NÚ se vyskytuje zejména na začátku léčby a pak se časem snižuje. Střední doba do nástupu trombocytopenie byla 23 dní. Následný výskyt nových případů trombocytopenie po úpravě dávky převedené během prvních 2 měsíců léčby byl 1,2 %. Krvácení spojené s trombocytopenií se projevilo u 13 % pacientek a bylo pouze mírně závažné. Pancytopenie byla zaznamenána u < 1 % pacientek léčených niraparibem [10,17].

U 1,4 % pacientek byly hlášeny MDS/AML a před jejich vývojem se délka léčby pohybovala mezi 1 měsícem a > 2 lety. Vždy se jednalo o projev sekundárních malignit, tzn. výskyt v souvislosti s protinádorovou léčbou [17].

Dekompenzace krevního tlaku až hypertenzní krize byly vždy zvládnutelné a adekvátně korigovány standardní antihypertenzní léčbou.

Hypertenze a myelosuprese byly nejčastějšími NÚ, které vedly k modifikaci léčby. Léčba byla přerušena u 15 % pacientek, snížení dávky bylo u 66 % a ukončení u 69 % pacientek [11].

Studie na niraparibu u pacientek s rekurencí OC v udržovací terapii (studie NOVA) a u nově dia­gnostikovaného OC (studie PRIMA) uvádí srovnatelný výskyt a závažnost NÚ.

Zastoupení jednotlivých NÚ v procentech je vyjádřeno v tab. 5. Interpretované údaje pocházejí ze studie NOVA (n = 367). Niraparib ve srovnání s jinými PARPi vykazuje nejčastější výskyt závažných NÚ, tj. 74 %.

Veliparib

Práce interpretuje výsledky třetího ramene studie VELIA, tj. konkomitantní aplikace veliparibu a chemoterapie (paklitaxel, karboplatina) následovaná udržovací terapií veliparibem. Zastoupení jednotlivých NÚ v procentech je vyjádřeno v tab. 7 a 8 [18].

Nejčastější NÚ veliparibu jsou nauzea, únava, periferní neuropatie, alopecie, zvracení, průjem, zácpa a myelotoxicita. Závažné NÚ jsou zejména hematotoxické. Vzácný je výskyt MDS a AML – ve studii VELIA byl hlášen jeden případ MDS a jeden případ AML [18].

V průběhu studie VELIA byla léčba redukovaná v 24 % případů, dočasné přerušení si vyžádalo 19 % pacientek (nejčastěji pro nauzeu – 8%) a léčba byla předčasně ukončena ve 41 %  případů.

Vyšší výskyt NÚ veliparibu (především hematotoxicita) ve srovnání z jinými PARPi je relativní. Studie VELIA totiž nezahrnuje rameno se samostatným veliparibem v udržovací terapii, jak tomu je u PARPi uvedených výše.

I když kombinace veliparib a chemoterapie vede k vyšší incidenci anemie a trombocytopenie, nebyla redukce CBDCA z AUC 6 většinou nutná [15,18].

Management nežádoucích účinků PARP inhibitorů

Myelosuprese

Objevuje se zejména na začátku terapie a pak časem odezní. Někdy vyžaduje redukci dávky nebo na krátkou dobu léčbu přerušit. Pacientky s příznaky hematologické toxicity po předchozí protinádorové léčbě mohou zahájit léčbu PARPi až po jejich úpravě (spontánní úprava, hematosubstituce, růstové faktory neutrofilů, ale erytropoetin není doporučován). Obecně platí, že jak při chemoterapii, tak před zahájením bio­logické léčby by měly hladiny hemoglobinu, krevních destiček a neutrofilů odpovídat minimálně prvnímu stupni CTCAE.

U všech PARPi je doporučen odběr kompletního krevního obrazu na začátku léčby, dále 1–2× měsíčně po dobu 10–12 měsíců a následně v průběhu dispenzarizace. V případě niraparibu, kde je vysoké riziko trombocytopenie, navíc v prvním cyklu léčby kontrolujeme krevní obraz každý  týden.

Neutropenie se vyskytuje v 20 % u pacientek na udržovací terapii. Febrilní neutropenie je vzácná.

Při známkách myelosuprese by se měla léčba PARPi přerušit nebo by měla být aplikována snížena dávka. Krevní obraz kontrolujeme každý týden až do úpravy. Pokud do 4 týdnů nedojde k úpravě, je nutné pacientku odeslat na hematologické vyšetření. V případě dia­gnostikovaného MDS nebo AML má být léčba ukončena [10,11].

Nevolnost a zvracení

PARPi jsou řazeny mezi středně emetogenní chemoterapii (MEC). Antiemetická profylaxe během léčby není nutná, ale měla by být zvážena zejména u anxiózních pacientek (např. antagonisté 5HT3, kortikosteroidy, metoklopramid, benzodiazepiny u anticipačního zvracení). Inhibitory receptorů pro neurokinin 1 nejsou pro interakce s PARPi  doporučovány.

Dále je vhodné pacientku edukovat o režimových opatřeních stravování, jako je konzumace menších dávek jídla s vyšší frekvencí, vyhýbat se dráždivému jídlu, 30 min před užitím PARPi se najíst [11].

Únava

Jedná se o nejčastější NÚ při užívaní PARPi, který lze jen omezeně ovlivnit. Únava a slabost vychází nejen z užívání PARPi, ale také mnohokrát souvisí s anemií a trombocytopenií, s onemocněním samotným nebo s depresí a nespavostí. Proto je nutné myslet na psychickou podporu pacientky, podporovat fyzickou aktivitu a edukovat o správné spánkové hygieně [10,11].

Respirační potíže

V případě manifestace nových respiračních příznaků (dušnost, kašel, horečka) nebo při abnormalitách na RTG snímku hrudníku by měla být léčba PARPi přerušena a pacientka došetřená. Ke zvládnutí nazofaryngitidy je možno použít běžná dekongescencia s dobrým efektem [11].

Hepatotoxicita

Elevace ALT a AST 1.–3. stupně lze léčit bez nutnosti změny dávkování PARPi. Reakce 4. stupně již vyžadují úpravu medikace.

Kardiovaskulární potíže

Vyskytuje se hypertenze a palpitace, a to významně z niraparibu. Před zahájením léčby niraparibem je proto nutná adekvátní kompenzace krevního tlaku a korekce preexistující hypertenze. V prvním roce léčby se doporučuje sledovat krevní tlak každý měsíc. Primárně by měla být snaha kompenzovat krevní tlak farmakologicky jedním nebo kombinací antihypertenziv. Až při nedostatečné korekci hypertenze se přikláníme k úpravě dávkování cílené léčby. V případě hypertenzní krize nebo u perzistentní dekompenzované hypertenze refrakterní k farmakologické léčbě je nutné přistoupit k ukončení léčby [11].

Modifikace léčby

Redukci dávky je vhodné zvážit u pacientek s přetrvávající intolerancí toxicity. V případě kumulativní toxicity, která nereaguje adekvátně na suportivní medikaci, by měla být léčba ukončena [10].

Závěr

PARP inhibitory jsou v zájmu pozornosti celé onkogynekologické obce, a to díky jejich slibnému účinku v léčbě OC a nízké toxicitě.

Kvalita života pacientek léčených PARPi je snížena zejména kvůli výskytu závažných NÚ, které lze řešit redukcí dávkování nebo krátkodobým přerušením léčby se současnou aplikací profylaktické a suportivní medikace.

Výskyt NÚ je vyšší v případě léčby rekurence než u nově dia­gnostikovaného pokročilého OC.

Volbu konkrétního PARPi ovlivňuje míra jeho tolerance (olaparib se jeví jako PARPi s nejnižší incidenci závažných NÚ, u niraparibu se uvádí nejčastější výskyt závažných hematotoxických NÚ).

Z léčby PARPi profitují především BRCA pozitivní pacientky a indikace k cílené léčbě PARPi je ve většině případů vázána na BRCA pozitivní status. Proto je nutné geneticky testovat všechny pacientky s OC. Z dostupných dat je však jasné, že profit z léčby PARPi mají nejen BRCA pozitivní pacientky, ale i ostatní non-BRCA pacientky s deficientní homologní rekombinací.

Obdrženo/Submitted: 28. 12. 2020

Přijato/Accepted: 8. 1. 2021

MUDr. Bc. Martina Romanová

Gynekologicko-porodnická klinika

FN Ostrava-Poruba

17. listopadu 1790/5

708 52 Ostrava

romanovamartina@gmail.com